диссертации / 64

11

новорожденных связаны с выраженностью морфологических нарушений,

выявленных в периферическом звене эритрона. Показано, что у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН имеют место более высокие, чем у новорожденных с умеренными проявлениями СПОН, показатели индекса трансформации и коэффициента сферичности эритроцитов, свидетельствующие об увеличении в периферической крови эритроцитов с аномалиями формы и нарушении газотранспортной функции эритроцитов. Нарушение газотранспортной функции и склонность к гемолизу эритроцитов с аномалиями формы способствует ухудшению оксигенации тканей, усилению интенсивности системного воспалительного ответа, оксидативного стресса, и формированию порочного круга, приводящего к прогрессированию СПОН у новорожденных.

Показано, что у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН имеют место более высокие индексы окисления диеновых конъюгатов, кетодиенов и сопряженных триенов в плазме, свидетельствующие о более высоком уровне оксидативного стресса. Физико-химические свойства мембран эритроцитов имеют значимые различия в зависимости от тяжести СПОН, у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН в периферической крови имеет место более высокая кислотная устойчивость основной массы эритроцитов периферической крови, показатели физико-химических свойств эритроцитарных мембран коррелируют у новорожденных с уровнем оксидативного стресса. У выживших новорожденных с СПОН в динамике количество эритроцитов с аномалиями формы снижается, в то время как у новорожденных с летальным исходом количество эритроцитов с аномалиями формы и интенсивность оксидативного стресса остаются высокими.

Впервые показано, что у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН в раннем неонатальном периоде имеет место увеличение общего количества ретикулоцитов, увеличение фракции незрелых ретикулоцитов и индекса продукции ретикулоцитов, что свидетельствует о более выраженном, чем у новорожденных с умеренными проявлениями СПОН, ускорении и напряжении

12

эритропоэза, сохраняющемся у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН до окончания неонатального периода. У новорожденных с летальным исходом в позднем неонатальном периоде имеет место прогрессирующее в динамике нарушение эритропоэза — значительно снижается общее количество ретикулоцитов, фракция незрелых ретикулоцитов и индекс продукции ретикулоцитов, наряду с наличием признаков функционирования стрессового эритропоэза — сохранением высокой гетерогенности популяции эритроцитов,

выявлением в периферической крови нормобластов, сохранением высокого уровня фетального гемоглобина.

Впервые у новорожденных с СПОН с использованием ROC-анализа проведена оценка информативности и клинической значимости некоторых параметров системы эритрона в отношении прогнозирования летальных исходов и бронхолегочной дисплазии, определена чувствительность и специфичность выявления в окрашенных мазках периферической крови новорожденных с СПОН нормобластов, фрагментированных эритроцитов, показателя разброса эритроцитов по объему, полученного с использованием гематологического анализатора, фракции незрелых эритроцитов и индекса продукции ретикулоцитов,

полученных с помощью люминисцентной микроскопии.

Впервые в Российской Федерации проведена оценка тяжести СПОН у новорожденных по шкале NEOMOD и предложено использовать оценку по шкале

NEOMOD для выделения умеренных и тяжелых проявлений СПОН у новорожденных.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы заключается в расширении современных представлений о патогенезе СПОН у новорожденных. Определение количества

13

нормобластов в периферической крови, количества фрагментированных эритроцитов, показателя распределения эритроцитов по объему, фракции незрелых ретикулоцитов, индекса продукции ретикулоцитов позволяют оптимизировать терапию СПОН у новорожденных и прогнозировать вероятность летального исхода. Показатель распределения эритроцитов по объему, количество нормобластов в периферической крови могут быть использованы для прогнозирования риска бронхолегочной дисплазии у новорожденных с СПОН,

высокая специфичность данных параметров системы эритрона в отношении риска бронхолегочной дисплазии позволяет избегать гипердиагностики.

Основные положения, выносимые на защиту

1.Функциональное состояние системы эритрона является одним из факторов,

который определяет тяжесть и исход СПОН у новорожденных.

2.У новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН имеет место более высокий уровень оксидативного стресса, чем у новорожденных с умеренными проявлениями СПОН. Показатели физико-химических свойств эритроцитарных мембран у новорожденных с СПОН коррелируют с уровнем оксидативного стресса.

3.Для новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН характерна активация стрессового эритропоэза. У новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН в раннем неонатальном периоде имеет место более выраженное ускорение и напряжение эритропоэза, чем у новорожденных с умеренными проявлениями СПОН. У новорожденных с летальным исходом в позднем неонатальном периоде имеет место прогрессирующее в динамике нарушение эритропоэза.

4.Определение количества нормобластов, фрагментированных эритроцитов,

14

показателя распределения эритроцитов по объему, фракции незрелых ретикулоцитов, индекса продукции ретикулоцитов позволяет оптимизировать терапию СПОН у новорожденных и прогнозировать вероятность летального исхода.

5.Определение показателя распределения эритроцитов по объему, количества нормобластов в периферической крови могут быть использованы для прогнозирования риска бронхолегочной дисплазии у новорожденных.

Внедрение результатов исследования в практику

Материалы диссертации используются в работе отделений реанимации и интенсивной терапии Челябинской областной детской клинической больницы,

отделении реанимации и патологии новорожденных клиники ГБОУ ВПО «Южно-

Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, в

учебном курсе для студентов, клинических ординаторов, врачей интернов в разделе «Неонатология» на кафедре госпитальной педиатрии, клинической иммунологии и аллергологии ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации соискателем опубликовано 47 научных работ общим объемом 10 печатных листов, в том числе 13 статей в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных

15

журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций.

Объем диссертации

Диссертация изложена на 270 страницах, содержит 37 таблиц, 7 рисунков,

состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», глав собственных исследований, заключения, выводов,

практических рекомендаций. Список литературы включает 443 источника, из них

115 на русском и 328 на иностранном языке.

16

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1Синдром полиорганной недостаточности

1.1.1Определение понятия, терминология, эпидемиология синдрома

полиорганной недостаточности

Концепция синдрома полиорганной недостаточности (СПОН) начала свое развитие в 70-е годы XX века. Появление новых технологий в интенсивной терапии позволило продлевать жизнь больным с тяжелыми, ранее фатальными заболеваниями. СПОН стал основной причиной смерти пациентов в отделениях реанимации [И.Н. Лейдерман, 1999; А.П. Зильбер, 2006; M.J. Murray, D.B. Coursin, 1993; А.Е. Baue, 1997; P.S. Barie et al, 2009]. Впервые СПОН был описан N.L. Tilney et al в 1973 году у пациентов с разрывом аневризмы аорты. В дальнейшем изучение синдрома полиорганной недостаточности было продолжено, A.E. Baue в

1975 году описал синдром, характеризующийся прогрессирующей недостаточностью органов, B. Eiseman et al. в 1977 и D.E. Fry et al. в 1980 году ввели понятие «Multiple Organ Failure» (аналог термина в русском языке –

«полиорганная недостаточность»), авторами было показано, что полиорганная недостаточность как клинический синдром определяется не этиологией, а общими механизмами, ведущими к смерти [N.L. Tilney et al, 1973; A.E. Baue, 1975; B. Eiseman et al., 1977; D.E. Fry et al., 1980]. Дальнейшее изучение СПОН требовало принятия единого определения [ W.A. Knaus et al, 1989]. В 1992 году R.C. Bone et al. был введен термин «Multiple Organ Dysfunction Syndrome» (аналог термина в русском языке – «синдром полиорганной недостаточности»), и R.C. Bone et al.

было дано определение СПОН как прогрессивного нарушения функции двух и

17

более систем органов и неспособности организма поддерживать гомеостаз без дополнительного вмешательства [R.C. Bone et al., 1992]. Однако данное определение не содержало уточнений о степени дисфункции органов, что стало причиной широкого обсуждения, появления множества новых определений CПОН и усложнило возможность сравнивать результаты клинических испытаний, в

которых изучался СПОН, так как пациентов включали в клинические испытания на основании разных критериев [C.J. Kirkpatrick et al, 1996; М. Zhang et al, 1997; P.O. Nystrom, 1998; J.L. Vincent et al, 2003; A.E. Baue, 2006; N. Mongardon et al, 2009].

Термин «полиорганная недостаточность» как аналог термина «Multiple Organ Failure» впервые был использован в отечественной печати В.А.

Гологорским и соавт. В 1985 году [В.А. Гологорский и соавт., 1985]. В дальнейшем аналогом термина «Multiple Organ Dysfunction Syndrome» в русском языке стал термин «синдром полиорганной недостаточности», некоторыми русскоязычным авторами стал использоваться термин «синдром полиорганной дисфункции», и

предпринята попытка разделить понятия «синдром полиорганной недостаточности» («полиорганная недостаточность») и «синдром полиорганной дисфункции» [А.П. Зильбер, 2006]. Следует отметить, что в словаре медицинских предметных рубрик (Medical Subject Headings, MeSH) национальной медицинской библиотеки США (United States National Library of Medicine, NLM) термины

«Multiple Organ Failure» и «Multiple Organ Dysfunction Syndrome» используются как синонимы, в то же время термин «Multiple Organ Dysfunction Syndrome»

считается более правильным, чем термин «Multiple Organ Failure» [A.E. Baue,

2006].

В настоящее время признано, что СПОН — скорее непрерывно продолжающийся процесс физиологических расстройств, чем феномен типа «все или ничего», и, так как четкую грань между сохраненной функцией органа и его недостаточностью на основании физиологических параметров определить невозможно, дихотомический принцип определения СПОН по наличию или

18

отсутствию нарушения функции органа предложено заменить на количественную оценку тяжести СПОН [M. Singer, 1998; J.L. Vincent et al, 2003; P.S. Barie et al,

2009]. Количественная оценка тяжести СПОН позволяет оценивать как эффективность лечения, так и лучше понять биологические процессы,

протекающие при развитии СПОН на основе известных характеристик [А.П.

Зильбер, 2006; J.S. Marshall, 1999]. Использование количественных характеристик при определении СПОН позволило выделять и охарактеризовать группы пациентов с умеренными проявлениями СПОН [P.S. Barie et al, 1994].

Исследователями было показано, что наличие умеренных проявлений СПОН у пациентов значимо увеличивало их пребывание в отделении реанимации, и в целом, в стационаре по сравнению с пациентами, у которых проявления СПОН отсутствовали [P.S. Barie et al, 1996].

Таким образом, исходя из современных представлений о СПОН, разделение понятий «синдром полиорганной недостаточности» («полиорганная недостаточность») и «синдром полиорганной дисфункции» не является целесообразным. В данной работе использован термин «синдром полиорганной недостаточности» как наиболее распространенный в отечественной литературе аналог термина «Multiple Organ Dysfunction Syndrome».

В Международной классификации болезней 10 пересмотра (МКБ-10) в

рубрике R65 «Синдром системного воспалительного ответа» выделены такие состояния как «Синдром системного воспалительного ответа инфекционного генеза с органной недостаточностью» (R65.1) и «Синдром системного воспалительного ответа неинфекционного генеза с органной недостаточностью»

(R65.3), имеющие, по сути, прямое отношение к термину «синдром полиорганной недостаточности», который был предложен уже после введения в действие МКБ10.

Следует отметить, что СПОН является проблемой не только медицинской и экономической, но и этической. До настоящего времени основой лечения СПОН остается поддержание функции органов до их восстановления, что влечет за собой

19

большие экономические издержки в результате длительного пребывания больного в стационаре. Стоимость лечения пациентов, умерших от СПОН, в два раза дороже, чем стоимость лечения выживших пациентов с СПОН. Этическая проблема состоит в снятии пациента с ухода, когда вероятность, что пациент со СПОН погибнет, высока. Поиск эффективных методов, позволяющих увеличить выживаемость пациентов и снизить стоимость лечения СПОН является актуальной проблемой медицины критических состояний [C.M. Martin et al, 2005; L. Cabre et al, 2005; N. Mongardon et al, 2009].

Несмотря на то, что за последние 10 лет смертность от СПОН у пациентов в развитых странах снизилась как в результате совершенствования методов лечения СПОН, так и использования определения СПОН в отношении пациентов с умеренными органными дисфункциями, СПОН остается основной причиной смерти в отделениях интенсивной терапии [R.M. Durham et al, 2003; D.J. Ciesla et al, 2005; P.S. Barie et al, 2008]. СПОН в настоящее время является основной причиной смерти больных от сепсиса, множественных травм, тяжелых ожогов [D. Nast-Kolb et al, 2001; M. Surbatovic et al, 2005; K.A. Brown et al, 2006;. M.C. Kutko et al, 2003; L.N. Nguyen, T.G. Nguyen, 2009]. Смертность от СПОН в развивающихся странах выше, чем в развитых, что связано с меньшим объемом диагностических и терапевтических вмешательств у пациентов с СПОН в развивающихся странах [M.W. Dunser et al, 2008].

В конце 80-х годов XX века появились первые описания СПОН у детей, и в

90-е годы — у новорожденных, исследователями было выявлено, что смертность детей и новорожденных от СПОН высока [J.D. Wilkinson et al, 1986; S.D. Smith et al, 1991; L.M. Philichi, 1994]. Более интенсивное изучение СПОН в педиатрии началось только в XXI веке. J.A. Johnston et al было показано, что чем меньше возраст, тем выше вероятность развития СПОН у детей, СПОН чаще развивается у мальчиков [J.A. Johnston et al, 2004]. При поступлении в отделение реанимации СПОН у детей первого года жизни встречается значительно чаще [K.V. Typpo et al, 2009]. СПОН у детей с сепсисом развивается рано и значительно увеличивает

20

риск смерти от сепсиса [J.A. Tantalean et al, 2003]. Исследование, проведенное в Колумбии, показало что ранний возраст, наличие сепсиса и низкий социально-

экономический статус семьи является важным фактором риска смерти детей от СПОН [J.C. Jaramillo-Bustamante et al, 2012]. Среди новорожденных СПОН встречается чаще, чем среди детей других возрастных групп и является основной причиной заболеваемости и смертности среди новорожденных. Новорожденных при изучении СПОН необходимо выделять в отдельную группу, учитывая значительную заболеваемость и смертность от СПОН среди детей данной возрастной группы [Е.В. Аронскинд, 2000; Ю.С. Александрович и соавт., 2012;

S.M. Tibby, 2005; N. Bestati et al, 2010; Faa et al, 2012; M. Thyoka et al, 2012].

Недоношенные дети в большей степени предрасположены к СПОН, чем доношенные [Александрович Ю.С. и соавт., 2009; J.L. Wynn, H.R. Wong H.R., 2010; J.Y. Liu et al, 2011]. Эпидемиология СПОН в педиатрии и неонатологии изучена в значительно меньшей степени, чем у взрослых.

1.1.2 Этиология и патогенез синдрома полиорганной недостаточности

Снижение смертности от СПОН, имеющее место в последние 10 лет,

связано с лучшим пониманием патофизиологических процессов, приводящих к развитию СПОН, и усовершенствованием методов лечения СПОН [P.S. Barie et al,

2009]. Трудности в понимании патогенеза СПОН ранее заключались в отсутствии четкого определения и чувствительного инструмента для качественной и количественной оценки СПОН. Некоторые достижения в изучении СПОН — четкое определение, шкала оценки тяжести СПОН позволили проводить исследования этиологии, патогенеза СПОН и клинические испытания новых терапевтических стратегий при СПОН [H.G. Cryer, 2000]. Значимые достижения были сделаны в понимании патогенеза СПОН на клеточном и молекулярном