диссертации / 64

181

Количество ретикулоцитов I-IV степени зрелости, общее количество ретикулоцитов, фракция незрелых ретикулоцитов, индекс продукции ретикулоцитов на 7-е, 15-е, 28-е сутки жизни и значения показателей статистической значимости динамических изменений данных показателей в группах новорожденных в неонатальном периоде представлены в табл. 33, нижними индексами у р показаны этапы исследования (сутки жизни).

Таблица 33 Количество ретикулоцитов I-IV степени зрелости, общее количество

ретикулоцитов, IFR, RPI на 7-е, 15-е, 28-е сутки жизни и значения показателей статистической значимости динамических изменений данных показателей в группах новорожденных

182

Как показано в табл. 33, у новорожденных в группе №1 (умеренные проявления СПОН) на 15-е сутки жизни в сравнении с 7-ми сутками жизни имеет место статистически значимое снижение абсолютных и относительных показателей общего количества ретикулоцитов, снижение количества ретикулоцитов в группах по cтепени зрелости, снижение показателя IFR, PRI, то есть интенсивность эритропоэза в динамике снижается. У новорожденных в группе №2 (тяжелые проявления СПОН) имеет место статистически значимое снижение ретикулоцитов I степени зрелости и PRI, то есть интенсивность эритропоэза в динамике снижается незначительно. У новорожденных с летальным исходом имеет место статистически значимое снижение абсолютных и относительных показателей общего количества ретикулоцитов, снижение количества ретикулоцитов в группах по cтепени зрелости, снижение показателей

183

IFR, PRI, то есть интенсивность эритропоэза в динамике снижается значительно. У новорожденных в группе №1 (умеренные проявления СПОН) на 28-е сутки жизни в сравнении со 15-ми сутками жизни имеет место статистически значимое снижение абсолютных и относительных показателей общего количества ретикулоцитов, снижение количества ретикулоцитов в I-III группах по cтепени зрелости, снижение показателей IFR, PRI, то есть продолжается снижение интенсивности эритропоэза в динамике. У новорожденных в группе №2 (тяжелые проявления СПОН) имеет место статистически значимое снижение PRI, то есть продолжается лишь незначительное снижение интенсивности эритропоэза в динамике. У новорожденных в группе №3 (новорожденные с летальным исходом) имеет место статистически значимое снижение абсолютных и относительных показателей общего количества ретикулоцитов, снижение количества ретикулоцитов в группах по cтепени зрелости, снижение показателей IFR, PRI, то есть интенсивность эритропоэза к концу неонатального периода продолжает значительно снижаться.

Следует отметить, что данные о влиянии трансфузий эритроцитоцитарной массы на эритропоэз у новорожденных противоречивы [Mäkelä E et al, 2008]. Для изучения влияния трансфузий эритроцитоцитарной массы на эритропоэз у новорожденных со СПОН мы сравнили абсолютное количество ретикулоцитов на

7-е и 15-е сутки жизни у новорожденных группы №2, получивших первую трансфузию эритроцитов между 7-ми и 15-ми сутками жизни, с абсолютным количеством ретикулоцитов у новорожденных, не получавших трансфузий эритроцитарной массы между 7-ми и 15-ми сутками жизни, учитывая, что по данным [Warwood T.L. et al, 2011], снижение уровня ретикулоцитов у новорожденных сохраняется в течение 7-10 суток после проведения трансфузии эритроцитов. Данные представлены в табл. 34.

184

Таблица 34

Абсолютное количество ретикулоцитов у выживших новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН на 7-е и 15-е стуки жизни зависимости от

проведения трансфузии эритроцитарной массы

Как показано в табл. 34, статистически значимых различий в абсолютном количестве ретикулоцитов на 7-е сутки жизни и на 15-е сутки жизни у новорожденных, получивших первую трансфузию между 7-ми и 15-ми сутками жизни, и не получавших трансфузий эритроцитарной массы между 7-ми и 15-ми сутками жизни, не получено. Не получено статистически значимых различий в абсолютном количестве ретикулоцитов в динамике на 15-е сутки жизни в сравнении с 7-ми сутками у новорожденных, получивших трансфузию эритроцитарной массы, и не получивших трансфузию эритроцитарной массы, то есть угнетающего влияния на эритропоэз трансфузий эритроцитов у новорожденных со СПОН в нашем исследовании не обнаружено.

На основании изучения абсолютного и относительного количества ретикулоцитов, распределения ретикулоцитов по степени зрелости, расчета фракции незрелых ретикулоцитов и индекса продукции ретикулоцитов, можно прийти к заключению, что у выживших новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН интенсивность эритропоэза в неонатальном периоде выше,

чем у новорожденных с умеренными проявлениями СПОН. У новорожденных с летальным исходом интенсивность эритропоэза в позднем неонатальном периоде прогрессивно снижается. В то же время данные, полученные на основании изучения количества нормобластов в периферической крови новорожденных со СПОН свидетельствуют о напряжении эритропоэза в позднем неонатальном периоде у новорожденных с летальным исходом. Учитывая современные

185

представления о патогенезе СПОН как о нарушении баланса системного воспалительного и компенсаторного противовоспалительного ответов [D.E. Fry, 2000; T. Gustot, 2011; G. An et al, 2012], следует предполагать, что в группе новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН и летальным исходом нарушение баланса системного воспалительного и компенсаторонго противовоспалительного ответов было наиболее выраженным. Незрелость иммунной системы и несбалансированность реакций, регулирующих иммунный

ответ, характерны для детей, особенно для новорожденных и родившихся

преждевременно [Е.И. Дорофеева и соавт., 2013; Prolux et al, 2009; J.Y. Liu et al,

2011]. В ряде работ показано, что эритропоэз, имеющий место в физиологических условиях, подвержен ингибирующему влиянию провоспалительных цитокинов

[M. Petakov M, et al, 1998; Y.E. Classens et al, 2006; Y. Robinson et al, 2008; F. Morceau t al, 2009; R.K. O'Donnell et al, 2013], в то же время, стрессовый эритропоэз не ингибируется провоспалительными цитокинами. [S. Millot et al, 2010; R. Kar et al, 2008; S.M. Hattangadi et al, 2011; R.K. O'Donnell et al, 2013]. О

наличии активации стрессового эритропоэза у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН в нашем исследовании свидетельствуют полученные данные о реактивации и персистировании синтеза фетального гемоглобина. Высокая гетерогенность популяции эритроцитов у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН и летальным исходом в течение всего неонатального периода и выявление нормобластов в периферической крови также свидетельствует об активации стрессового эритропоэза в данной группе

новорожденных [А.И. Воробьев, 2002]. Для компенсаторного

противовоспалительного ответа характерна, в частности, активация синтеза интерлейкина 4 [D.E. Fry, 2000; T. Gustot, 2011; G. An et al, 2012], являющегося, в

целом, по данным ряда авторов негативным регулятором гемопоэза [K. Sawada et al, 1995; K.F. Tse et al, 2005], и в то же время способным обеспечивать пролиферацию ранних эритроидных предшественников [I. Dybedal, et al, 1995]. Cледует отметить, что наряду с более высокой потребностью в трансфузиях

эритроцитарной массы у новорожденных с летальным исходом,

186

свидетельствующей о недостаточности системы эритрона, у новорожденных группы №3 чаще встречалась лейкопения. Так, лейкопения (количество лейкоцитов в периферической крови менее 5*109/л) выявлена у 39 (48%) новорожденных из 81 в группе №3, и у 34 (9,1%) из 372 выживших новорожденных (группа № 1 и группа №2), р<0,001. Тяжелая тромбоцитопения имела место у 36 (44%) новорожденных из 81 в группе умерших новорожденных (группа №3), и у 25 (6,7%) из 372 выживших новорожденных (группа № 1 и группа №2), р<0,001. Нарушение гемопоэза со снижением клеточности костного мозга и увеличением количества активно фагоцитирующих макрофагов с нарушением нормальной архитектуры костного мозга описано у взрослых пациентов со СПОН [R.J. Amos, et al, 1990].

Таким образом, вероятно, у новорожденных с летальным исходом в результате выраженного дисбаланса системного воспалительного и компенсаторного противовоспалительного ответов, имеет место прогрессирующее в динамике нарушение эритропоэза — значительно снижаются общее количество ретикулоцитов, фракция незрелых ретикулоцитов, индекс продукции ретикулоцитов, наряду с наличием признаков функционирования стрессового эритропоэза — сохранением высокой гетерогенности популяции эритроцитов, выявлением в периферической крови нормобластов, сохранением высокого уровня фетального гемоглобина.

187

4.5 Информативность и клиническая значимость определения параметров системы эритрона у новорожденных с синдромом полиорганной недостаточности

4.5.1 Информативность и клиническая значимость определения некоторых параметров системы эритрона при прогнозировании летального исхода

Оценка информативности и клинической значимости в отношении раннего прогнозирования летальных исходов у новорожденных с СПОН проведена для показателя разброса эритроцитов по объему (RDW) на 3-и, 7-е сутки жизни,

количества нормобластов (НБ) на 3-и, 7-е сутки жизни, фракции незрелых ретикулоцитов (IFR) на 7-е сутки жизни, индекса продукции ретикулоцитов (RPI)

на 7-е сутки жизни, количества шизоцитов (фрагментированных эритроцитов, ФЭ)

на 7-е сутки жизни. При выборе параметров для анализа учитывали приемлемость их использования в рутинной клинической практике. В частности, современные модификации гематологических анализаторов позволяют получить данные о показателе RDW, количестве НБ в периферической крови, оценить количество ФЭ, количестве ретикулоцитов, выделить субпопуляции ретикулоцитов по степени зрелости [M. Buttarello, M. Plebani, 2008; С. Briggs, 2009]. Для оценки информативности и клинической значимости методов исследования системы эритрона проведен ROC-анализ (receiver operating characteristic analysis) с

расчетом чувствительности, специфичности и показателя AUC (area under curve,

численное значение клинической значимости диагностического теста). По экспертной шкале для значений AUC показатель в пределах 0,5-0,6

свидетельствует о неудовлетворительном качестве диагностического теста, в

пределах 0,6-0,7 — о среднем качестве диагностического теста, в пределах 0,7-0,8

— о хорошем качестве диагностического теста, в пределах 0,8-0,9 — очень хорошем, 0,9-1,0 — отличном [В.В. Власов, 1988]. Данные представлены в табл.

188

35.

Таблица 35

Информативность, клиническая значимость определения некоторых некоторых параметров системы эритрона в отношении раннего прогнозирования летальных исходов у новорожденных с СПОН

Как показано в табл. 35, неудовлетворительное качество диагностического теста в отношении раннего прогнозирования летального исхода имело место при определении RPI. Определение количества НБ на 3-и сутки жизни, показателя

RDW на 7-е сутки жизни, IFR на 7-е стуки жизни показало среднее качество диагностического теста. Хорошее качество диагностического теста в отношении раннего прогнозирования летальных исходов имело место при определении показателя RDW на 3-и сутки жизни, количества НБ на 7-е стуки жизни,

количество ФЭ на 7-е сутки жизни. Таким образом, уже в раннем неонатальном периоде среди новорожденных со СПОН можно выделить группу новорожденных с высокой вероятностью летального исхода.

Данные о чувствительности, специфичности, клинической значимости некоторых параметров системы эритрона в отношении прогнозирования летальных исходов у новорожденных со СПОН в позднем неонатальном периоде

189

представлены в табл. 36.

Таблица 36

Информативность, клиническая значимость методов исследования некоторых параметров системы эритрона в отношении прогнозирования летальных исходов у новорожденных с СПОН в позднем неонатальном периоде

Как показано в табл. 36, среднее качество диагностического теста в отношении прогнозирования летальных исходов в позднем неонатальном периоде у новорожденных со СПОН имело место при определении IFR на 15-е стуки жизни, хорошее качество диагностического теста имело место при определении

RDW, количества нормобластов на 11-е сутки жизни, количества НБ, RPI на 15-е

190

сутки жизни, очень хорошее качество диагностического теста имело место при определении RDW на 15-е сутки жизни, количества НБ на 20-е сутки жизни, IFR

на 28-е сутки жизни, отличное качество диагностического теста имело место при определении количества НБ, ФЭ, PRI на 28-е сутки жизни. В целом чувствительность и специфичность диагностических тестов, в качестве которых использовались некоторые параметры системы эритрона, увеличивались к концу неонатального периода.

Таким образом, определение в динамике показателей таких параметров системы эритрона, как количество нормобластов, количество фрагментированных эритроцитов, показатель разброса эритроцитов по объему, фракция незрелых ретикулоцитов, индекс продукции ретикулоцитов позволяют прогнозировать вероятность летального исхода у новорожденных с СПОН. В раннем неонатальном периоде увеличить точность прогноза летального исхода возможно при одновременном использовании параметров системы эритрона и шкалы

NEOMOD. Как было показано выше, 5 и более баллов по шкале NEOMOD в

раннем неонатальном периоде в отношении прогнозирования риска летального исхода обладают высокой чувствительностью, но низкой специфичностью

(чувствительность 93,8%, специфичность 46,7%, показатель AUC 0,739), в то же время ряд параметров системы эритрона в раннем неонатальном периоде в отношении риска летального исхода у новорожденных с СПОН обладает высокой специфичностью, но низкой чувствительностью (табл. 35). Новорожденные с СПОН и высокой вероятностью летального исхода нуждаются в особом внимании. Такие мероприятия, как ранняя экстубация, снятие с инотропной поддержки, быстрое увеличение объема энтерального питания у новорожденных с высокой вероятностью летального исхода могут быть небезопасны. Снижение риска летального исхода в динамике, которое можно оценить на основании изучения параметров системы эритрона может быть обоснованием для мероприятий по отлучению от искусственной вентиляции легких, снятию с инотропной поддержки, увеличению скорости расширения энтерального питания.