диссертации / 64

211

использовать параметры системы эритрона в качестве прогностических критериев и индивидуализировать терапию СПОН у новорожденных с целью снижения смертности и стоимости лечения данной патологии.

Перспективными направлениями будущих исследований по данной теме являются изучение целесообразности заготовки пуповинной крови для новорожденных с высоким риском трансфузий эритроцитарной массы, разработка критериев для обменно-заменных трансфузий эритроцитарной массы новорожденным с тяжелыми проявлениями СПОН, изучение у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН эффективности препаратов эритропоэтина.

Актуальным направлением в неонатологии является поиск, разработка, изучение эффективности и безопасности лекарственных препаратов, обладающих антиоксидантными свойствами.

На рис. 7 представлена схема, описывающая основные звенья патогенеза СПОН у новорожденных, включающая в себя современные представления о патогенезе СПОН по данным литературы и данные собственного исследования.

Как показано на рис 7, асфиксия, респираторный дистресс синдром, сепсис,

врожденные пороки развития, являющиеся показанием к оперативному

213

вмешательству – основные этиологические факторы СПОН у новорожденных.

Незрелость, как предрасполагающий фактор к развитию респираторного дистресс синдрома, сепсиса, асфиксии при рождении увеличивает вероятность развития СПОН у новорожденных в результате несбалансированности иммунных механизмов и высокой чувствительности клеточных мембран к оксидативному стрессу. Врожденные пороки развития являются факторами, предрасполагающими к асфиксии и низкому сроку гестации при рождении. Асфиксия является фактором, предрасполагающим к развитию респираторного дистресс синдрома и сепсиса. У новорожденных со СПОН, как правило, имеет место сочетание нескольких этиологических факторов, способствующих активации системного воспалительного ответа, оксидативного стресса и приводящих к развитию СПОН.

Активация оксидативного стресса приводит к изменению метаболической активности клеток в результате развития митохондриальной дисфункции.

Транзиторное снижение метаболической активности клеток, в результате активации оксидативного стресса, связанного со снижением кислородного обеспечения тканей, клинически реализуется у новорожденных как умеренные проявления СПОН. Интенсивность оксидативного стресса, превышающая способность антиоксидантных систем новорожденного связывать свободные радикалы, приводит к значительному повреждению клеточных мембран, в том числе мембран эритроцитов, нарушению деформируемости эритроцитов,

изменению их формы, следствием чего является нарушение микроциркуляци,

снижение оксигенации тканей, усиление оксидативного стресса и активация системного воспалительного ответа. Эритроциты с аномалиями формы,

разрушаясь в сосудистом русле и в местах экстравазации в тканях, способствует дальнейшей интенсификации оксидативного стресса, так как свободный гемоглобин является сильным окислителем. Интенсификация системного воспалительного ответа и оксидативного стресса способствуют прогрессированию СПОН. Гемолиз эритроцитов приводит к развитию анемии и снижению кислородной емкости крови. Тканевая гипоксия способствует активации синтеза эритропоэтина и активации стрессового эритропоэза. Результатом выраженного

214

дисбаланса системного воспалительного и системного противовоспалительного ответа является иммунодепрессия и угнетение эритропоэза, что приводит к нарастанию тяжести анемии и увеличению потребности новорожденного в заместительной терапии — трансфузиях эритроцитарной массы. Массивные трансфузии эритроцитарной массы могут способствовать интенсификации оксидативного стресса в результате внутрисосудистого гемолиза донорских эритроцитов. Генетические особенности индивидуума определяют устойчивость клеточных мембран к оксидативному стрессу, особенности регуляции иммунного ответа и эритропоэза. Тяжесть и исход СПОН у новорожденных, таким образом,

зависит от интенсивности воздействия внешних факторов и генетических особенностей новорожденного, в том числе определяющих устойчивость мембран эритроцитов к оксидативному стрессу и особенности регуляции эритропоэза в условиях системного воспалительного ответа. Оценка параметров системы эритрона позволяет уточнить прогноз и индивидуализировать терапию СПОН у новорожденных.

215

ВЫВОДЫ

1.Функциональное состояние системы эритрона является одним из факторов,

который определяет тяжесть и исход СПОН у новорожденных. Для новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН характерно увеличение индекса трансформации и коэффициента сферичности эритроцитов,

увеличение количества фрагментированных эритроцитов указывающее на нарушение газотранспортной функции эритроцитов, и увеличение уровня внутрисосудистого гемолиза. Нарушение оксигенации тканей и внутрисосудистый гемолиз эритроцитов способствуют усилению интенсивности оксидативного стресса, системного воспалительного ответа,

формированию порочного круга и прогрессированию СПОН у новорожденных.

2.У новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН имеет место более высокий уровень оксидативного стресса, чем у новорожденных с умеренными проявлениями СПОН. Кислотная устойчивость основной массы эритроцитов у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН увеличена, что свидетельствует об изменении физико-химических свойств эритроцитарных мембран, показатели физико-химических свойств эритроцитарных мембран у новорожденных с СПОН коррелируют с уровнем оксидативного стресса.

3.У новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН имеет место активация стрессового эритропоэза, о чем свидетельствует увеличение количества фетального гемоглобина в раннем неонатальном периоде, увеличение количества нормобластов в периферической крови и увеличение показателя распределения эритроцитов по объему.

4.В раннем неонатальном периоде у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН интенсивность эритропоэза выше, чем у новорожденных с умеренными проявлением СПОН. У новорожденных с

216

умеренными проявлениями СПОН интенсивность эритропоэза в позднем неонатальном периоде снижается, у выживших новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН повышенная интенсивность эритропоэза сохраняется

в течение всего неонатального периода.

5.У новорожденных с летальным исходом в позднем неонатальном периоде имеет место прогрессирующее в динамике нарушение эритропоэза и имеют место признаки функционирования стрессового эритропоэза.

6.Частота гипорегенераторной анемии у новорожденных вне зависимости от тяжести СПОН к концу неонатального периода увеличивается, что,

вероятно, связано с особенностями регуляции эритропоэза у детей первых месяцев жизни; влияния трансфузий эритроцитарной массы на эритропоэз не выявлено.

7.Этиологическим фактором СПОН у новорожденных, оказывающим влияние на тяжесть и исход, являются асфиксия при рождении. Признаки асфиксии при рождении имеют место у более чем 95% новорожденных с СПОН, у

более чем 25% новорожденных имеет место тяжелая асфиксия. Тяжелая асфиксия при рождении у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН и с летальным исходом встречается значительно чаще, чем у новорожденных с умеренными проявлениями СПОН. Отягощенность соматического и акушерско-гинекологического анамнеза, осложненное течение беременности и родов у матерей значительного влияния на тяжесть и исход СПОН у новорожденных не оказывает.

8.Летальный исход у новорожденных с СПОН и массой тела при рождении менее 2500 г более вероятен, чем у новорожденных с массой тела 2500 г и более (ОР 2), самый высокий риск летального исхода имеет место у новорожденных с СПОН и экстремально низкой массой тела при рождении

(ОР 2,3). У новорожденных с летальным исходом внутрижелудочковые кровоизлияния III-IV степени и перивентрикулярная лейкомаляция встречаются значительно чаще, чем у выживших новорожденных. Поздний неонатальный сепсис и внутриутробная инфекция значительно чаще

217

встречаются у новорожденных с летальным исходом.

9.Дисфункция системы дыхания является наиболее частой органной дисфункцией у новорожденных с СПОН. Риск развития бронхолегочной дисплазии у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН в раннем неонатальном периоде выше (ОР 3,8), чем у новорожденных с умеренными

проявлениями СПОН.

10.Для новорожденных с умеренными проявлениями СПОН характерно нарастание тяжести СПОН в первые 3 суток жизни. Для новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН тяжесть состояния часто нарастает на 4-7

сутки жизни. Длительность органных дисфункций у новорожденных с умеренными проявлениями СПОН значительно меньше, чем у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН. Риск летального исхода для новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН в раннем неонатальном периоде значительно выше (ОР 14), чем для новорожденных с умеренными проявлениями СПОН. Значение шкалы NEOMOD 5 и более баллов (чувствительность 93,8%, специфичность 46,7%, показатель AUC

0,739) позволяет предсказать вероятность летального исхода у новорожденного с высокой чувствительностью, но низкой специфичностью.

11.Определение количества нормобластов, количества фрагментированных эритроцитов, показателя распределения эритроцитов по объему, фракции незрелых ретикулоцитов, индекса продукции ретикулоцитов позволяют прогнозировать вероятность летального исхода у новорожденных с СПОН.

12.Определение показателя распределения эритроцитов по объему, количества нормобластов в периферической крови могут быть использованы для прогнозирования риска бронхолегочной дисплазии.

218

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.В качестве ранних прогностических критериев летального исхода у новорожденных с СПОН могут быть использованы показатель распределения эритроцитов по объему (RDW) на 3-и сутки жизни > 17,3%,

количество нормобластов в периферической крови на 7-е сутки жизни > 2 на

100 лейкоцитов, количество фрагментированных эритроцитов на 7-е сутки жизни > 5%.

2.В позднем неонатальном периоде в качестве прогностических критериев летального исхода у новорожденных с СПОН могут быть использованы показатель распределения эритроцитов по объему (RDW) на 11-е сутки жизни > 14,7%, показатель RDW на 15-е сутки жизни > 15,9%, показатель распределения эритроцитов по объему (RDW) на 20-е сутки жизни > 16,2%,

выявление нормобластов в периферической крови на 11-е, 15-е, 20-е, 28-е

сутки жизни, индекс продукции ретикулоцитов (PRI) на 15-е сутки жизни

0,5 и <, индекс продукции ретикулоцитов (PRI) на 28-е сутки жизни < 0,1,

фракция незрелых ретикулоцитов (IFR) на 28-е сутки 0 и <, количество фрагментированных эритроцитов на 28-е сутки > 6%.

3.Такие мероприятия как экстубация, снятие с инотропной поддержки,

увеличение объема энтерального питания у новорожденных рекомендуется проводить с учетом определения риска летального исхода. У

новорожденных с высокой вероятностью летального исхода мероприятия по отлучению от искусственной вентиляции легких, снятие с инотропной поддержки, быстрое увеличение объема энтерального питания могут привести к прогрессированию СПОН. Снижение риска летального исхода в динамике, которое можно оценить на основании изучения параметров системы эритрона может быть обоснованием для мероприятий по отлучению от искусственной вентиляции легких, снятию с инотропной поддержки, увеличению скорости расширения энтерального питания.

219

4.Одновременное использование в раннем неонатальном периоде шкалы

NEOMOD и параметров системы эритрона позволяет увеличить точность прогноза летального исхода у новорожденных с СПОН.

5.В качестве прогностических критериев бронхолегочной дисплазии у новорожденных с СПОН могут быть использованы количество нормобластов в периферической крови > 1 на 100 лейкоцитов на 7-е сутки жизни, выявление нормобластов в периферической крови на 11-е, 15-е, 20-е

сутки жизни, показатель распределения эритроцитов по объему (RDW) на

11-е сутки жизни > 15,8%, показатель распределения эритроцитов по объему

(RDW) на 15-е, 20-е сутки жизни > 15,6%.

6.Прогностические критерии бронхолегочной дисплазии могут быть использованы для обоснования системного назначения глюкокортикостероидов в позднем неонатальном периоде новорожденным с высоким риском бронхолегочной дисплазии, высокая специфичность данных параметров системы эритрона в отношении риска брохолегочной дисплазии позволяет избегать гипердиагностики.

220

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АР — абсолютный риск АТФ – аденозинтрифосфат

БЛД — бронхолегочная дисплазия БОЕ-Э – бурстообразующая единица эритроцитов

ВЖК — внутрижелудочковое кровоизлияние ВПР — врожденные пороки развития ВПС — врожденные пороки сердца ВСР — время созревания ретикулоцитов ВСЭ – высокостойкие эритроциты

Г-6-ФДГ – глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа ГБН — гемолитическая болезнь новорожденных ГВ — гестационный возраст ГКС — глюкокортикостероиды ГПО – глутатионпероксидаза

ДВСК – диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови ДК — диеновые конъюгаты ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ЗВУР — задержка внутриутробного развития ИВЛ – искусственная вентиляция легких ИТ — индекс трансформации (эритроцитов)

К — коэффициент сферичности (эритроцитов)

КОЕ-Э – колониеобразующая единица эритроцитов ЛИ — летальный исход

МВПР — множественные врожденные пороки развития МИ — мясляная иммерсия МТ — масса тела НБ — нормобласты