диссертации / 64

191

4.5.2 Информативность и клиническая значимость определения некоторых

параметров системы эритрона при прогнозировании бронхолегочной

дисплазии

Целесообразность прогнозирования высокого риска БЛД до окончания неонатального периода позволяет начать терапию БЛД в неонатальном периоде, и,

тем самым, снизить тяжесть БЛД и стоимость лечения новорожденного за счет сокращения длительности респираторной поддержки и оксигенотерапии.

Назначение ГКС является одним из эффективных лечебных мероприятий при БЛД у новорожденных. Назначение ГКС в позднем неонатальном периоде у новорожденных с высоким риском БЛД считается обоснованным [H.L. Halliday et al., 2009; K. Watterberg 2012].

Данные о чувствительности, специфичности, клинической значимости некоторых параметров системы эритрона в отношении прогнозирования риска БЛД у новорожденных со СПОН представлены в табл. 37.

Таблица 37

Информативность, клиническая значимость определения некоторых параметров системы эритрона в отношении прогнозирования риска БЛД

у новорожденных с СПОН

192

Как показано в табл. 37, неудовлетворительное качество диагностического теста в отношении прогнозирования риска БЛД у новорожденных с СПОН имело место при определении IFR, RPI на 7-е, 15-е сутки жизни, среднее качество диагностического теста имело место при определении RDW на 7-е, 11-е, 15-е, 20-е

сутки жизни, хорошее качество диагностического теста имело место при определении количества НБ на 7-е, 15-е, 20-е сутки жизни, очень хорошее качество диагностического теста имело место при определении количества нормобластов на 11-е сутки жизни.

Таким образом, показатели RDW, количество НБ в периферической крови могут быть использованы для прогнозирования риска БЛД у новорожденных со СПОН и обоснования системного назначения ГКС в позднем неонатальном периоде новорожденным с высоким риском БЛД.

193

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Синдром полиорганной недостаточности (СПОН) является основной причиной смерти пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии.

Самые высокие показатели заболеваемости и смертности от СПОН имеют место у новорожденных детей, по этой причине СПОН является одной из самых актуальных проблем в неонатологии.

Несмотря на большое количество проведенных исследований, патогенез СПОН до настоящего времени остается не до конца изученным. Системный воспалительный ответ, нарушение микроциркуляции и оксидативный стресс по современным представлениям являются основными звеньями патогенеза СПОН.

Нарушение микроциркуляции, активация оксидативного стресса и увеличение интенсивности системного воспалительного ответа могут быть обусловлены в том числе и нарушением функционального состояния эритроцитов. Данный факт позволяет предполагать, что исход патологического процесса у индивидуума может определяться состоянием системы эритрона.

Признаки нарушения морфологии и функции эритроцитов до настоящего времени используются как диагностические маркеры гематологических нарушений при различных патологических состояниях. Современные методы исследования, позволяющие быстро извлекать необходимую информацию о состоянии системы эритрона с использованием небольшого объема крови,

особенно актуальны в неонатологии. Отдельные работы, в которых изучалось функциональное состояние эритроцитов у новорожденных с различной патологией, не позволяют сформировать целостное представление о состоянии системы эритрона у новорожденных в условиях системного воспалительного ответа, являющегося одним из основных патогенетических факторов СПОН.

Использование различных параметров системы эритрона в качестве маркеров,

позволяющих уточнить прогноз и оптимизировать методы лечения СПОН у новорожденных, представляется актуальным направлением научного поиска.

194

В настоящем исследовании изучено состояние системы эритрона у новорожденных с СПОН, произведена оценка информативности и клинической значимости методов исследования системы эритрона при развитии СПОН у новорожденных.

Следует отметить, что концепция СПОН начала свое развитие только в 70-е

годы XX века. Единое определение СПОН как недостаточности двух и более систем органов и неспособности организма поддерживать гомеостаз без дополнительного вмешательства было дано в 1992 году, однако оно не содержало уточнений о степени дисфункции органов, что стало причиной появления множества новых определений CПОН и усложнило возможность сравнивать результаты клинических испытаний. В настоящее время дихотомический принцип определения СПОН по наличию или отсутствию нарушения функции органа предложено заменить на количественную оценку тяжести СПОН, которая проводится с помощью специально разработанных шкал. В отечественной печати изучение проблемы СПОН началось в 80-е годы XX века, отсутствие единого подхода к терминологии СПОН до настоящего времени затрудняет изучение данной проблемы отечественными исследователями. Дополнительные затруднения в изучение СПОН вносит отсутствие шифра данной патологии в Международной классификации болезней 10 пересмотра (МКБ-10), что объясняется тем, что термин СПОН был предложен уже после введения в

действие МКБ-10. Первые описания СПОН у новорожденных появились в 90-е

годы, а более интенсивное изучение СПОН в педиатрии началось в XXI веке, то есть проблема СПОН в неонатологии интенсивно изучается только в течение последнего десятилетия. Более высокий риск развития СПОН у детей, а особенно

уноворожденных, связывают с несбалансированностью механизмов,

регулирующих воспалительный ответ, незрелостью иммунной и эндокринной систем, уязвимостью системы гемостаза и метаболических реакций,

ограниченной возможностью сердечно-сосудистой системы компенсировать нарушения перфузии, высокой чувствительностью клеточных мембран новорожденных, а особенно недоношенных, к оксидативному стрессу. По данным

195

эпидемиологических исследований распространенными причинами СПОН среди новорожденных являются респираторный дистресс синдром, асфиксия, сепсис.

СПОН часто развивается у новорожденных с врожденными пороками развития.

Вклад системы эритрона в нарушение микроциркуляции, активации оксидативного стресса и системного воспалительного ответа, основных факторов патогенеза СПОН, обусловлен наличием у эритроцитов газотранспортной функции, сопряженной с состоянием эритроцитарной мембраны и цитосклета,

которые обеспечивают деформируемость эритроцитов, наличием у эритроцитов мощной системы антиоксидантных ферментов с одной стороны, и сильных окислителей (железо в составе гемоглобина), с другой. Нарушение деформируемости эритроцитов, приводящее к нарушению доставки кислорода на микроциркуляторном уровне, агрегация, разрушение эритроцитов в микроциркуляторном русле приводит к нарушению микроциркуляции, активации оксидативного стресса и системного воспалительного ответа. Факт нарушения доставки кислорода на микроциркуляторном уровне у пациентов со СПОН показан в ряде исследований.

В последние годы в русле изучения патогенеза СПОН обсуждается такое явление, как снижение метаболизма клетки в ответ на снижение энергетического обеспечения как проявление адаптивного, защитного механизма,

рассматривающееся в качестве причины умеренных проявлений СПОН.

Предполагается также, что ключевыми факторами, определяющими тяжесть СПОН являются генетически детерминированные особенности индивидуума.

Проблемы, связанные с оценкой тяжести СПОН с использованием шкальной оценки заключаются в том, что, несмотря на высокую чувствительность и специфичность в отношении летального исхода в больших группах пациентов,

шкалы часто переоценивают вероятность смерти у конкретного пациента.

Переменные, использующиеся в шкалах, не всегда точно описывают дисфункцию отдельного органа. В результате многочисленных исследований эффективности оценки тяжести СПОН с использованием шкал, было показано, что серийная оценка состояния пациента со СПОН в динамике увеличивает информативность

196

шкальной оценки, чувствительность шкалы в отношении неблагоприятного исхода может увеличить использование производных от шкал оценки тяжести СПОН, таких как максимальная оценка и средняя оценка за период наблюдения,

или наиболее значимый период, расчет дельты — максимальная оценка по шкале минус оценка в первый день поступления. Учитывая невозможность предсказать точный прогноз у конкретного пациента со СПОН только с использованием шкальной оценки, многими исследователями предпринимаются попытки использовать различные физиологические и биохимические параметры в качестве маркеров, которые наряду с оценкой по шкале могли бы уточнить прогноз и выбрать оптимальные в каждом конкретном случае методы лечения СПОН.

Сложное взаимодействие нескольких параллельно идущих процессов,

участвующих в иницииации и развитии СПОН в организме человека, не позволяют терапевтическим стратегиям действовать эффективно в каждом конкретном случае. Разработка оптимальных методов оценки и мониторинга метаболических изменений необходимы, чтобы индивидуализировать терапию у пациентов со СПОН.

В последние годы получены данные, что препараты эритропоэтина не только повышают количество гемоглобина и снижают потребность в трансфузиях у пациентов со СПОН, но и оказывают протективное действие на органы и ткани,

обладая способностью блокировать апоптоз. Некоторыми исследователями показано, что количество нормобластов — незрелых клеток эритроидного ряда в периферической крови у взрослых пациентов со СПОН возможно использовать в качестве переменной, имеющей значительное влияние на прогноз, что свидетельствует о вовлечении системы эритрона в патогенез СПОН. Следует отметить, что взгляд на эритрон как на систему способствует более глубокому пониманию фундаментальных механизмов функционирования эритрона в норме и в условиях патологии.

Система эритрона новорожденных детей имеет ряд отличий в сравнении со взрослыми людьми, количественные и качественные характеристики эритрона зависят от гестационного возраста и изменяются в течение неонатального

197

периода. Такие характеристики как концентрация фетального гемоглобина, срок жизни эритроцитов, находятся в зависимости от гестационного возраста, для новорожденных характерно ускорение эритропоэза. Следует отметить, что в отличие от взрослых людей, для гематологических показателей которых получены референсные значения, основанные на исследовании крови достаточного количества здоровых волонтеров, кровь здоровых новорожденных в неонатальном периоде мало доступна для исследования, поэтому у данной возрастной группы используют референсные значения, созданные на основании исследования крови новорожденных различного гестационного возраста с минимальной патологией,

предполагая, что данные референсные значения будут характерны и для здоровых новорожденных в соответствии с их гестационным возрастом.

Учитывая зависимость параметров системы эритрона от гестационного возраста и лабильность этих параметров в неонатальном периоде, изучение изменений в системе эритрона под влиянием патологического процесса является сложной задачей, вследствие чего состояние системы эритрона у новорожденных с различной патологией мало изучено. Следует отметить, что наиболее часто встречающиеся среди новорожденных нозологические формы — асфиксия,

респираторный дистресс синдром, сепсис, врожденные пороки развития являются

в то же время наиболее частыми причинами развития СПОН у новорожденных.

Состояние системы эритрона возможно оценить с помощью рутинных лабораторных тестов, в том числе с помощью автоматизированных устройств,

современные модификации которых позволяют оценивать концентрацию гемоглобина и его фракций, уровень гематокрита, количество эритроцитов,

эритроцитарные индексы, количество ретикулоцитов с распределением их по степени зрелости, количество нормобластов, количество фрагментированных эритроцитов. Незаменимым методом диагностики, позволяющим уточнить данные автоматизированных устройств, особенно в случае получения значений с выраженным отклонением от средних величин, является микроскопия мазков периферической крови с оценкой морфологии эритроцитов. Не потерял своей

актуальности как метод оценки состояния системы эритрона

198

спектрофотометрический анализ популяций эритроцитов.

Для решения поставленных задач с учетом современных данных по проблеме СПОН, методам исследования и особенностям системы эритрона у новорожденных, в исследование было включено 453 новорожденных ребенка, поступившие в раннем неонатальном периоде в отделения реанимации и интенсивной терапии Челябинской областной детской клинической больницы, и имевшие при поступлении недостаточность двух и более систем органов. Среди обследованных новорожденных преобладали недоношенные дети с малой массой тела при рождении (менее 2500 г), мальчиков было больше, чем девочек. В работе представлены результаты наблюдения за новорожденными с момента поступления в отделения реанимации и интенсивной терапии до исчезновения органных дисфункций, либо до наступления летального исхода.

В качестве инструмента оценки тяжести СПОН была выбрана шкала

NEOMOD, позволяющая проводить оценку тяжести СПОН у новорожденных в течение всего неонатального периода, вне зависимости терапевтического вмешательства и гестационного возраста. Новорожденные (n=175) с максимальной оценкой по шкале NEOMOD в раннем неонатальном периоде 4 и менее баллов (умеренные проявления СПОН) составили группу №1. Новорожденные (n=197) с максимальной оценкой в раннем неонатальном периоде 5 и более баллов (тяжелые проявления СПОН) составили группу №2. Новорожденные с летальным исходом за период наблюдения (n=81) составили группу №3. Таким образом, летальность среди обследованных новорожденных составила 17,9%.

Для изучения состояния системы эритрона у новорожденных со СПОН приоритет был отдан методам, являющимся информативными и при этом не требующим больших объемов крови. У включенных в исследование новорожденных в динамике произведено определение количества эритроцитов, гемоглобина, уровень гематокрита, среднего объема эритроцитов (MCV, mean cell volume), среднего содержания гемоглобина в эритроцитах (MCH, mean cell hemoglobin), средней концентрации гемоглобина в эритроцитах (MCHC, mean cell

199

hemoglobin concentration), показателя разброса эритроцитов по объему (RDW, red cell distribution width), количество фетального гемоглобина. Исследование морфологии эритроцитов проведено с использованием световой иммерсионной микроскопии с количественной оценкой эритроцитов с аномалиями формы и расчетом индекса трансформации эритроцитов, и атомно-силовой микроскопии эритроцитов, позволяющей получить трехмерное изображение эритроцитов и рассчитать коэффициент сферичности эритроцитов. Индекс трансформации эритроцитов и коэффициент сферичности эритроцитов являются интегральными показателями, количественно характеризущими способность эритроцитов к выполнению ими газотранспортной функции. Кислотная устойчивость эритроцитов, позволяющая оценить физико-химическое состояние мембран эритроцитов у новорожденных со СПОН определена на 7-е сутки жизни.

Состояние эритропоэза в неонатальном периоде определено с помощью подсчета количества нормобластов в мазках в периферической крови, и определения количества и степени зрелости ретикулоцитов с использованием люминисцентной микроскопии и расчетом фракции незрелых ретикулоцитов и индекса продукции ретикулоцитов. Определена интенсивность оксидативного стресса в зависимости от тяжести СПОН у новорожденных. Статистическая обработка материала проведена с использованием непараметрических методов, для оценки информативности и клинической значимости шкалы NEOMOD и методов исследования системы эритрона проведен ROC-анализ.

При оценке сопоставимости сформированных групп новорожденных в зависимости от тяжести СПОН и исхода было выявлено, что группы новорожденных сопоставимы по полу и возрасту на момент поступления в отделение реанимации, выжившие новорожденные сопоставимы по массе тела при рождении и гестационному возрасту, у новорожденных с летальным исходом масса тела при рождении ниже, а степень недоношенности выше в сравнении с выжившими новорожденными с СПОН. Различий в максимальной оценке по шкале NEOMOD у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН не выявлено, 95% новорожденных с летальным исходом имели тяжелые проявления

200

СПОН в раннем неонатальном периоде. Анализ акушерско-гинекологического анамнеза матерей включенных в исследование новорожденных показал, что соматический и акушерско-гинекологический анамнез матерей новорожденных со СПОН был часто отягощен. Среди матерей новорожденных со СПОН были широко распространены хронические заболевания, курение, медицинские аборты.

Течение беременности часто осложнялось такими состояниями как угроза прерывания беременности, анемия, кольпит, гестоз, острые респираторные заболевания. В большинстве случаев новорожденные со СПОН были рождены от повторных беременностей и повторных родов. Оперативное родоразрешение по экстренным показаниям имело место в более чем 40% случаев, наиболее частой причиной оперативного родоразрешения в экстренном порядке являлась преждевременная отслойка плаценты. Статистически значимых различий по особенностям соматического и акушерско-гинекологического анамнеза,

особенностям течения беременности и родов у матерей обследованных новорожденных в зависимости от тяжести и исхода СПОН выявлено не было, то есть отягощенность соматического и акушерско-гинекологического анамнеза,

осложненное течение беременности и родов у матерей в нашем исследовании не оказывала значительного влияния на тяжесть и исход СПОН у новорожденных.

Данный факт связан, вероятно, с усовершенствованием методов реанимации и интенсивной терапии новорожденных, нивелирующих вклад в тяжесть и исход СПОН у новорожденных отягощенности соматического и акушерско-

гинекологического анамнеза матери, осложненного течения беременности и родов.

Анализ распределения новорожденных по массе тела при рождении в зависимости от исхода среди обследованных новорожденных показал, что среди умерших новорожденных экстремально низкая масса тела при рождении встречалась чаще, чем среди выживших, а новорожденных с массой тела 2500 г и выше в группе умерших новорожденных было меньше, чем среди выживших.

Расчет абсолютного и относительного рисков и отношения шансов выявил самый высокий риск летального исхода у новорожденных с СПОН и экстремально