диссертации / 64

201

низкой массой тела при рождении, наиболее высокую вероятность выживания имеют новорожденные с СПОН и массой тела при рождении 2500 г и выше.

Асфиксия при рождении имела место у более чем 95% новорожденных с СПОН. Тяжелая асфиксия при рождении у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН и с летальным исходом встречалась значительно чаще, чем у новорожденных с умеренными проявлениями СПОН, о чем свидетельствовала более высокая распространенность низкой оценки по шкале Апгар при рождении и более частое использование в качестве реанимационных мероприятий адреналина у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН и у новорожденных с летальным исходом, а также значительно более частое использование непрямого массажа сердца в группе новорожденных с летальным исходом. Потребность в поддержке функции дыхания в раннем неонатальном периоде имела место у 100% обследованных новорожденных, Более 80%

обследованных новорожденных для поддержания оптимальной оксигенации тканей нуждались в проведении ИВЛ через интубационную трубку.

Необходимость в проведении ИВЛ через интубационную трубку значительно чаще имела место у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН. Различий по частоте использования сурфактанта с целью профилактики респираторного дистресс синдрома у недоношенных новорожденных в группах получено не было.

Наиболее частыми причинами синдрома дыхательных расстройств у обследованных новорожденных были респираторный дистресс синдром новорожденного, ателектазы, пневмония. Тяжелые проявления СПОН в раннем неонатальном периоде у обследованных новорожденных чаще, чем умеренные проявления СПОН ассоциировались с неонатальным сепсисом. Поздний неонатальный сепсис и выявление внутриутробных инфекций значительно чаще встречались у новорожденных с летальным исходом. Врожденные пороки развития у новорожденных со СПОН встречались значительно чаще, чем у новорожденных в целом. Врожденные пороки развития желудочно-кишечного тракта являлись наиболее частым показанием к оперативному вмешательству у новорожденных с СПОН, частота выявленных врожденных пороков развития

202

желудочно-кишечного тракта и частота оперативного вмешательства была выше у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН и летальным исходом. У

новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН чаще имел место большой объем оперативного вмешательства, в то время как у новорожденных с умеренными проявлениями СПОН большой объем оперативного вмешательства встречался реже. Тяжелые проявления органной недостаточности у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН являлись наиболее частым после врожденных пороков развития показанием к оперативному вмешательству как в раннем, так и в позднем неонатальном периоде. Повторные оперативные вмешательства чаще имели место в группе новорожденных с летальным исходом,

наиболее частыми показаниями к повторному оперативному вмешательству у новорожденных с летальным исходом являлись несостоятельность созданного аностомоза и спаечный процесс в брюшной полости при оперативном лечении врожденных пороков развития желудочно-кишечного тракта.

Анализ особенностей течения СПОН у выживших новорожденных показал,

что наиболее частыми органными дисфункциями в группе новорожденных с умеренными проявлениями СПОН были выраженная дисфункция системы органов дыхания, умеренная дисфункция сердечно-сосудистой системы,

желудочно-кишечного тракта и системы кислотно-основного равновесия.

Наиболее частыми органными дисфункциями в группе новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН были выраженная дисфункция системы дыхания и желудочно-кишечного тракта, умеренная дисфункция сердечно-сосудистой системы, мочевыделительной системы, системы кислотно-основного равновесия.

Ежедневная оценка тяжести состояния в раннем неонатальном периоде с использованием шкалы NEOMOD показала, что у новорожденных с умеренными проявлениями СПОН максимальная оценка по шкале NEOMOD чаще имела место в первые 3 суток жизни, в то время как у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН чаще имело место нарастание тяжести состояния на 4-7

сутки жизни. Причиной нарастания тяжести состояния на 4-7 сутки жизни после рождения при условии адекватной терапии СПОН у данной категории

203

новорожденных можно не считать респираторный дистресс синдром, связанный с незрелостью системы синтеза сурфактанта, и асфиксию при рождении.

Нарастание тяжести СПОН на 4-7 сутки после рождения может быть связано с развитием септического процесса, что и имело место у почти 40%

новорожденных, имевших максимальную оценку по шкале NEOMOD на 4-7 сутки жизни, либо активацией системного воспалительного ответа другой этиологии, в

том числе в результате недостаточно эффективного замещения органных дисфункций и связанных с этим эпизодов гипоксии-ишемии. Так, среди новорожденных, имевших максимальную оценку по шкале NEOMOD на 4-7 сутки жизни, чаще имела место неэффективность СДППД в качестве метода респираторной поддержки, потребовавшая перевода на ИВЛ через интубационную трубку. Расчет (дельты) — разницы между максимальной оценкой по шкале NEOMOD и оценкой по шкале NEOMOD в первые сутки жизни показал, что NEOMOD 2 и более баллов в большей степени связана с такими этиологическими факторами как инфекционный процесс, оперативное вмешательство, чем асфиксия и респираторный дистресс синдром новорожденного, связанный с незрелостью системы сурфактанта. У более чем

95% выживших новорожденных максимальная оценка по шкале NEOMOD в

раннем неонатальном периоде была максимальной за весь период наблюдения.

Длительность органных дисфункций у новорожденных с умеренными проявлениями СПОН в раннем неонатальном периоде была значительно меньше,

чем у выживших новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН. Расчет абсолютного, относительного рисков и отношения шансов показал, что риск развития бронхолегочной дисплазии в несколько раз выше у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН.

Анализ летальных исходов и особенностей течения СПОН у умерших новорожденных показал, что медиана возраста наступления летального исхода составила 17 (10-31) суток, то есть у половины умерших новорожденных летальный исход наступил между 10 и 31 сутками жизни, наиболее частыми указанными первоначальными причинами смерти были респираторный дистресс

204

синдром, внутриутробная инфекция, сепсис, врожденные пороки развития. У

новорожденных с летальным исходом, значительно чаще, чем у выживших новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН, имела место тяжелая дисфункция ЦНС, статистически значимых различий по распространенности других органных дисфункций, различий в количественной оценке тяжести СПОН в раннем неонатальном периоде у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН в зависимости от исхода не получено.

В позднем неонатальном периоде у новорожденных с летальным исходом имели место 2 варианта течения СПОН — неуклонное нарастание тяжести СПОН до наступления летального исхода, либо, на некоторый период уменьшение тяжести, а затем вновь нарастание тяжести СПОН и наступление летального исхода. Статистически значимых различий среди новорожденных в зависимости от варианта течения СПОН по массе при рождении, сроку гестации, оценке по шкале Апгар на первой и пятой минутах, наличию внутриутробной инфекции,

сепсиса, частоте оперативного вмешательства не получено. Среди умерших новорожденных, для которых было характерно неуклонное нарастание тяжести СПОН вплоть до наступления летального исхода, чаще встречались внутрижелудочковые кровоизлияния III-IV степени и перивентрикулярная лейкомаляция, летальный исход наступал раньше.

Нарастание тяжести СПОН у умерших новорожденных после некоторой стабилизации состояния имело место после отлучения новорожденных от ИВЛ,

отмены инотропной поддержки, расширения энтерального питания, что может свидетельствовать о неполном восстановлении системы дыхания,

кровообращения, желудочно-кишечного тракта и несвоевременно проведенном отлучении от ИВЛ, отмене инотропной поддержки, расширении энтерального питания. Учитывая факт, что протоколы лечения СПОН у новорожденных находятся в стадии разработки, а такие мероприятия, как искусственная вентиляция легких, инотропная поддержка, полное парентеральное питание сами по себе небезопасны для новорожденного, принятие решения об отлучении новорожденного от ИВЛ, отмене инотропной поддержки, начале энтерального

205

питания и скорости его расширения, принимается интуитивно, что снижает эффективность такого решения.

Методом ROC-анализа выявлено, что оптимальным в отношении прогнозирования риска летального исхода у новорожденных со СПОН является значение шкалы NEOMOD 5 и более баллов, однако при высокой чувствительности в отношении предсказания летального исхода, имеет место низкая специфичность данного значения шкалы. Риск летального исхода для новорожденных с оценкой по шкале NEOMOD 5 и более баллов в раннем неонатальном периоде в 14 раз выше, чем для новорожденных с оценкой по шкале

NEOMOD в раннем неонатальном периоде 4 и менее баллов.

Анализ антибактериальной терапии у обследованных новорожденных показал, что антибактериальные препараты назначлись в каждом случае СПОН у включенных в исследование новорожденных. Цефалоспорины III-IV поколения и аминогликозиды являлись наиболее часто назначаемыми антибактериальными препаратами у новорожденных с СПОН, широко назначалась противогрибковая терапия с использованием флюконазола. При тяжелом течении СПОН антибактериальная терапия была более интенсивной и длительной, наиболее продолжительную антибактериальную терапию получали новорожденные с массой тела при рождении менее 1500 г. Критерием для отмены антибактериальной терапии у новорожденных с СПОН являлось восстановление органных функций. Таким образом, антибактериальная терапия у новорожденных с СПОН нуждается в оптимизации, учитывая неблагоприятные последствия длительной антибактериальной терапии.

Анализ системного использования глюкокортикостероидов показал, что системные глюкокортикостероиды у новорожденных с летальным исходом в нашем использовались реже, чем у выживших новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН. Учитывая, что в ряде работ показано снижение смертности новорожденных, получавших в позднем неонатальном периоде системные глюкокортикостероиды, противовоспалительная терапия у новорожденных со СПОН нуждается в оптимизации.

206

Наиболее частыми компонентами трансфузионной терапии у обследованных новорожденных были свежезамороженная плазма и эритроцитарная масса.

Основным показанием для переливания свежезамороженной плазмы были кровотечения, наиболее часто у обследованных новорожденных имело место желудочно-кишечное кровотечение. Основным показанием для трансфузии эритроцитарной массы было нарастание тяжести анемии. Потребность в трансфузии эритроцитарной массы у большинства новорожденных имела место в позднем неонатальном периоде. Потребность в трансфузиях эритроцитарной массы ассоциировалась с тяжестью состояния, самая низкая потребность в трансфузиях эритроцитарной массы имела место у новорожденных с умеренными проявлениями СПОН, а самая высокая потребность в трансфузиях эритроцитарной массы как по частоте, так и по количеству трансфузий, имела место у новорожденных с летальным исходом. Среди выживших новорожденных,

получивших трансфузии эритроцитарной массы по окончанию неонатального периода, преобладают новорожденные с массой тела при рождении менее 1500 г.

Менее частыми компонентами трансфузионной терапии были препараты внутривенного иммуноглобулина, альбумина, тромбоцитарная масса. Учитывая современные данные о нецелесообразности использования внутривенного иммуноглобулина в качестве адъювантной терапии неонатального сепсиса и альбумина для коррекции гипоальбуминемии, трансфузионная терапия новорожденных с СПОН нуждается в оптимизации, так как данные трансфузионные среды увеличивают стоимость лечения новорожденных со СПОН, не оказывая значимого клинического эффекта.

Анализ уровня гемоглобина, гематокрита, количества эритроцитов показал, что у новорожденных с умеренными проявлениями СПОН данные показатели в неонатальном периоде были выше, чем у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН, то есть самые высокие показатели уровня гемоглобина,

эритроцитов, гематокрита при наименьшей потребности в трансфузиях эритроцитарной массы имели место у новорожденных с умеренными проявлениями СПОН. Трансфузии эритроцитарной массы новорожденным с

207

умеренными проявлениями СПОН проводились в 2,5 раза реже, чем у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН и в 3,4 раза реже, чем у новорожденных с СПОН и летальным исходом. Трансфузии эритроцитарной массы проводились у выживших новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН в 1,3 раза реже, чем новорожденным с СПОН и летальным исходом. Со снижением массы тела при рождении потребность в трансфузиях эритроцитарной массы в неонатальном периоде для поддержания оптимальных показателей гемоглобина, эритроцитов, гематокрита при развитии СПОН увеличивалась с одной трети случаев у новорожденных с массой тела при рождении более 2500 г

до двух третей случаев у новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении, то есть поддержание оптимальных уровней гемоглобина, эритроцитов,

гематокрита у новорожденных с СПОН в неонатальном периоде часто сопряжено с потребностью в трансфузиях эритроцитарной масссы, которая увеличивается с нарастанием тяжести СПОН и снижением срока гестации, что позволяет сделать вывод о возможном возникновении недостаточности системы эритрона у новорожденных при развитии СПОН, вероятность возникновения недостаточности системы эритрона у новорожденных увеличивается со снижением срока гестации и нарастанием тяжести СПОН.

Анализ эритроцитарных индексов у новорожденных с СПОН в неонатальном периоде указывает на ускорение и напряжение эритропоэза в раннем неонатальном периоде, наиболее выраженное у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН, о чем свидетельствует более выраженная склонность эритроцитов периферической крови к макроцитозу и гиперхромии, а также более выраженная гетерогенность популяции эритроцитов у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН. У выживших новорожденных с СПОН напряжение и ускорение эритропоэза к концу неонатального периода снижается,

при этом у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН некоторая напряженность эритропоэза к концу неонатального периода сохраняется, о чем свидетельствуют более высокие показатели гетерогенности эритроцитов к концу неонатального периода. У новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН

208

можно думать о развивающемся к концу неонатального периода дефиците железа,

о чем свидетельствуют более низкие показатели среднего объема эритроцитов и среднего содержания гемоглобина в эритроцитах, чем у новорожденных с умеренными проявлениями СПОН. У новорожденных с СПОН и летальным исходом напряженность эритропоэза, вероятно, сохраняется, а в позднем неонатальном периоде увеличивается, о чем свидетельствуют высокие показатели гетерогенности популяции эритроцитов в течение всего неонатального периода.

Анализ уровня фетального гемоглобина в неонатальном периоде показал,

что у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН имеет место реактивация и персистирование синтеза фетального гемоглобина, более выраженное у новорожденных с СПОН и летальным исходом. Реактивация синтеза фетального гемоглобина у новорожденных с СПОН, вероятно, является компенсаторной реакцией системы эритрона, позволяющей облегчать газообмен, и признаком стрессового эритропоэза.

Изучение морфологии эритроцитов у новорожденных с СПОН показало, что тяжесть состояния СПОН у новорожденных связана с выраженностью морфологических нарушений, выявленных в периферическом звене эритрона,

отражающих, в свою очередь, интенсивность оксидативного стресса. Нарушение функционального состояния эритроцитов в результате активации оксидативного стресса является дополнительным фактором, определяющим тяжесть состояния новорожденных с СПОН. Оценка морфологии эритроцитов у новорожденных с СПОН может быть использована как дополнительный критерий тяжести состояния и как критерий при определении показаний для гемотрансфузии.

Обменно-заменная трансфузия эритроцитарной массы у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН, вероятно, является перспективным методом лечения. При оценке транспорта кислорода у новорожденных с СПОН следует учитывать функциональное состояние эритроцитов.

Изучение кислотной устойчивости эритроцитов у новорожденных с СПОН свидетельствует о различиях в физико-химических свойствах эритроцитарных мембран у новорожденных в зависимости от тяжести СПОН. У новорожденных с

209

тяжелыми проявлениями СПОН увеличена кислотная устойчивость основной массы эритроцитов, связанная, вероятно, с воздействием на мембрану эритроцита оксидативного стресса. У новорожденных с СПОН в периферической крови присутствуют эритроциты со значительно повышенной кислотной устойчивостью, свидетельствующей о наличии в периферической крови незрелых форм эритроцитов и ускорении эритропоэза. У новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН напряжение эритропоэза было более выражено, чем у новорожденных с умеренными проявлениями СПОН.

Анализ количества нормобластов в периферической крови в неонатальном периоде у новорожденных со СПОН выявил их взаимосвязь с тяжестью состояния и исходом. У новорожденных с умеренными проявлениями СПОН количество нормобластов в раннем неонатальном периоде было ниже, чем у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН, частота выявления нормобластов в периферической крови в позднем неонатальном периоде у новорожденных с умеренными проявлениями СПОН была ниже, чем у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН. Самые высокие показатели количества нормобластов в раннем неонатальном периоде и самая высокая частота выявления нормобластов в позднем неонатальном периоде имела место у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН и летальным исходом.

На основании изучения абсолютного и относительного количества ретикулоцитов, распределения ретикулоцитов по степени зрелости, расчета фракции незрелых ретикулоцитов и индекса продукции ретикулоцитов, можно прийти к заключению, что у выживших новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН интенсивность эритропоэза в неонатальном периоде выше,

чем у новорожденных с умеренными проявлениями СПОН. Распространенность гипорегенераторной анемии среди новорожденных со СПОН в нашем исследовании увеличивалась к концу неонатального периода. Влияния на эритропоэз трансфузий эритроцитарной массы не было выявлено. У

новорожденных с летальным исходом в результате выраженного дисбаланса системного воспалительного и компенсаторного противовоспалительного ответов,

210

вероятно, имело место прогрессирующее в динамике нарушение эритропоэза,

характеризующееся угнетением эритропоэза, имеющего место в физиологических условиях, и функционированием стрессового эритропоэза, о чем свидетельствовало выявление в периферической крови нормобластов,

реактивация синтеза фетального гемоглобина и увеличение гетерогенности популяции эритроцитов наряду с высокой потребностью в трансфузиях эритроцитарной массы.

Наше исследование показало, что оценка информативности и клинической значимости в отношении прогнозирования летальных исходов у новорожденных со СПОН таких параметров системы эритрона, как количество нормобластов,

количество фрагментированных эритроцитов, показатель разброса эритроцитов по объему, фракция незрелых ретикулоцитов, индекс продукции ретикулоцитов позволяют прогнозировать вероятность летального исхода у новорожденных со СПОН уже в раннем неонатальном периоде, чувствительность и специфичность данных параметров в отношении летального исхода в позднем неонатальном периоде увеличивается. Новорожденные со СПОН и высокой вероятностью летального исхода нуждаются в особом внимании. Такие мероприятия, как ранняя экстубация, снятие с инотропной поддержки, быстрое увеличение объема энтерального питания у новорожденных с высокой вероятностью летального исхода могут быть небезопасны. Показатель разброса эритроцитов по объему,

количество нормобластов в периферической крови могут быть использованы для прогнозирования риска бронхолегочной дисплазии у новорожденных со СПОН и обоснования системного назначения глюкокортикостероидов в позднем неонатальном периоде новорожденным с высоким риском бронхолегочной дисплазии. Высокая чувствительность данных параметров системы эритрона в отношении риска бронхолегочной дисплазии позволяет избегать гипердиагностики данного состояния.

Таким образом, выполненное исследование позволяет получить целостное представление о состоянии системы эритрона у новорожденных с СПОН,

уточнить особенности этиологии и патогенеза СПОН у новорожденных,