bkh_dlya_tebya

Гормональная регуляция

Вообще существует три основных механизма регуляции физиологических функций: нервный, гуморальный, миогенный. Гуморальный предполагает выделение одной клеткой биологически активного вещества (гормон), который по жидким среда достигает регулируемой клетки (клетки-мишени), которая имеет рецептор к гормону, после взаимодействия гормона и рецептора запускается клеточный ответ, который выражается в изменении метаболизма клетки или проницаемости мембраны, изменение метаболизма достигается за счёт изменения числа или активности ферментов. То есть основные элементы: клетка, выделяющая гормон, сам гормон, который распространяется по жидким средам, клеткамишень с рецептором. Гуморальная регуляция же подразделяется на эндокринную, паракринную, аутокринную.

•Аутокринная предполагает, что клетка выделяет гормоны для самой себя.

•Паракринная предполагает, что клетка выделяет гормон в межклеточное вещество, тот достигает соседних клеток, вызывая в них ответ. Ауто- и паракринный способы довольно локальные и характерны для большинства клеток нашего организма.

•Эндокринный – наиболее сложный и интересный для нас, он предполагает существование специализированных секреторных клеток, т.е. они созданы именно для осуществления регуляции, эти клетки чаще всего собраны в органы-железы, их гормонам соответствуют клетки и ткани мишени, т.е. они имеют рецептор

61

под этот гормон, но эти мишени могут находиться на существенном удалении от желёз, поэтому гормоны секретируются в кровь, а по ней достигают мишеней – дистантное действие. Таким образом, отличительные черты эндокринной регуляции: гормон выделяется эндокринными клетками в кровь и действует на существенном удалении от клеток-мишеней.

Теперь поговорим о самих гормонах. Их у нас великое множество, для них принята классификация по химическому строению, которую вам стоит хорошо усвоить, ибо она позволит в будущем по ходу темы многое понять.

Классификация гормонов

Существуют 4 группы гормонов.

•Первая – пептидной природы, т.е. соединение аминокислот пептидной связью, выделяют несколько подгрупп: пептиды (пример – тиреолиберин, соматостатин), белки (пример – соматотропин),гликопротеины(пример– фоликулстимулирующий гормон ФСГ, лютеинизирубщий гормон ЛГ).

•Вторая группа – производные аминокислот, т.е. берётся одна аминокислота и модифицируется в гормон, выделяют подгруппы: производные тирозина (катехоламины – дофамин, норадреналин, адреналин; тиреоидные гормоны – тироксин и трийодоксин), производные триптофана (серотонин и меланотонин), производные гистидина (гистамин).

•Третья группа – производные стиерана, подразделяются на подгруппы: кортикостероиды (гормоны коры надпочечников, а именно, глюкокортикоиды, пример – кортизол, и минералкортикоиды, пример – альдостерон) и половые гормоны (пример – тестестерон и прогестерон).

•Четвёртая группа – эйкозаноиды, производные арахидоновой кислоты (полиненасыщенная жирная кислота, входящая в состав витамина F, имеет 20 атомов углерода и 4 двойные связи), подразделяются на лейкотриены, тромбоксаны и простогландины.

Гормоны не действуют порознь – они объединены в сложную систему с чёткой иерархией, схему которой я привёл на рисунке. Нервная система обычно производит быструю и точную регуляцию, это полезно при управлении моторикой, но не подходит для регуляции обмена веществ – тут не нужна высокая точность и быстрое действие, т.е. нет нужды к каждой

62

клеточке организма подводит аксоны нейронов – неудобно и ни к чему, куда проще выбросить в кровь гормон, который подействует на все необходимые клетки (такая система достаточно простая и эффективная, если бы нервная система сама регулировала обмен веществ в каждой клетке, то потребовалось бы неоправданно много нервных волокон и нервная система бы не справлялась с таким потоком информации), поэтому обмен веществ регулируется эндокринной системой, но та в свою очередь подчиняется ЦНС, которая оценивает состояние организма и задаёт направление работы эндокринной системе, чтобы та уже действовала.

Итак, получается, что нервная система собирает всю информацию, отправляет сигналы в гипоталамус, тот принимает решение и выделяет гормоны статины (тормозят синтез и секрецию гормонов гипофиза) и либерины (активируют синтез и секрецию гормонов гипофиза), помимо этого, гипоталамус синтезирует окситоцин и вазопрессин, которые, однако, по аксонам нейронов попадают в заднюю часть гипофиза – нейрогипофиз – и только там уже могут секретироваться в кровь, т.е. синтез этих гормонов в гипоталамусе, а секреция в гипофизе. Гипофиз выделяет «тропные» гормоны, которые активируют синтез и секрецию гормонов периферическими железами, например, гипофиз выделяет тиреотропный гормон ТТГ, тот идёт к щитовидной железе и активирует в той синтез и секрецию трийодоксина и тироксина. Периферические железы выделяют гормоны, которые достигают клеток и тканей мишеней, те изменяют свой метаболизм, а значит, состав и количество метаболитов этих тканей в крови меняется. Кстати гормоны могут как угнетать, так и активировать работу тканей, поэтому над стрелочкой я нарисовал +/-. Теперь поговорим о такой важной вещи, как обратная связь. Эндокринная система, когда осуществляет секрецию чего-либо, должна понимать, когда ей пора остановиться. Эндокринная система регулирует обмен веществ, поэтому логично в первую очередь ориентироваться на метаболиты, о которых я говорил ранее, ведь они являются прямыми показателями обмена веществ, они воспринимаются периферическими железами и гипоталамусом и тормозят их деятельность. Помимо этого, гормоны периферических желёз тормозят секрецию тропных гормонов гипофизом. Пример. Мало тирокина – гипофиз выделяет ТТГ – тироксина вырабатывается щитовидной железой много и даже чуть лишку – эта самая лишка тормозит гипофиз, чтобы ТТГ и, соответственно, тироксин больше не вырабатывались, ибо уже достаточно.

Следующий вопрос – синтез и транспорт гормонов. Вообще подробно этот вопрос обычно не разбирают и не спрашивают – только в общих чертах, так я его и раскрою, чтобы не давать вам лишнюю информацию. Что касается гормонов пептидной природы, то они синтезируются, как и обычные белки, только за частую в форме

63

прогормонов, т.е. гормонами они становятся только после частичного протеолиза, транспортируются по крови самостоятельно, ибо это растворимые белки. Что касается производных аминокислот, то вопрос их синтеза будет подробно разобран в теме белкового и аминокислотного обмена, пока скажу лишь, что обычно убирается карбоксильная группа и проводится гидроксилирование в основном. Транспортируются по крови эти гормоны свободно, исключение – тиреоидные гормоны, они плохо растворимы в воде, поэтому по крови перемещаются, связанные с белкамиальбуминами и со специальными переносчиками. Гормоны, производные стерана делаются из холестерола, который синтезируется из НАДФН2 и ацетил-КоА, как и жирные кислоты, потом отрезаются некоторые излишки и может проводиться гидроксилирование. Эти гормоны также не растворимы в воде, поэтому по крови переносятся белками-переносчиками. С эйкозаноидами история интереснее: арахидоновая кислота обычно расположена в состави фосфолипидов мембраны, поэтому специальные фосфолипазы освобождают эту кислоту, которая подвергается перикисному окислению липидов и некоторым дополнительным модификациям, получаются сложные цикличные структуры эйкозаноиды, обычно они не преодолевают больших дистанций, поэтому в переносчиках не нуждаются.

Теперь поговорим о рецепторах, неотъемлемой части гуморальной регуляции, без которой клетки бы просто не воспринимали сигналы. Выделяют два типа: мембранный и цитоплазматический. Начнём с мембранного.

Он всегда имеет три домена. Часть полипептидной цепи, находящаяся вне клетки, называется доменом узнавания, т.к. именно с ней связывается гормон, этот домен гликозилирован (к полипептиду через радикалы аминокислот с гидроксильной группой присоединены остатки глюкозы и

64

олигосахаридов) для большей специфичности – один рецептор соответствует одному гормону. Второй домен называется трансмембранным и содержит множество гидрофобных аминокислот, чтобы закрепляться в мембране, его смысл в том, чтобы зафиксировать рецептор и прошить мембрану насквозь, ибо рецептор связывает внеклеточную и внутриклеточную среды, а значит, должен сообщаться с обеими. Ну и третий домен внутри цитоплазмы – цитоплазматический домен, он обычно нужен для связи с G-белком либо он обладает гуанилатциклазной активностью, но об этом позже. Кстати буквы N

иC стоят не просто так. У любого пептида есть конец с свободной альфааминогруппой (N-конец) и другой конец с альфа-карбоксильной группой (C- конец), так вот у мембранного рецептора N-конец направлен вне клетки, а C- конец внутрь клетки. Через такие рецепторы действуют пептидные гормоны

ипроизводные аминокислот, кроме тиреоидных гормонов, т.е. эти рецепторы расположены в мембране, потому что эти гормоны сами через мембрану не пройдут, ведь они гидрофильные – вот им и нужен мембранный посредник/передатчик.

Теперь о цитоплазматическом рецепторе.

Также имеет три домена. Также домен узнавания для связи с гормоном, только теперь это C-конец полипептидной цепи, а не N-конец, как

у мембранного. Второй домен для связывания с ДНК, он имеет 1-2 цинковых пальца (надвторичная структура) для непосредственного взаимодействия с геномом. Третий домен вариабельный, к нему присоединяются разные белковые комплексы. Все три домена на поверхности образованы преимущественно полярными аминокислотами, так как рецептор всегда находится в растворе, а именно, в цитоили кариоплазме, а иногда он непосредственно встроен в геном на постоянной основе. Через такие рецепторы действуют тиреоидные гормоны и производные стерана, т.е. те,

65

кто свободно проходит через клеточную мембрану и может достичь этих рецепторов.

Примечание. Я уже говорил, клеточный ответ может выражаться в изменении проницаемости мембраны и обмена веществ, последний обеспечивается изменением числа или активности ферментов. Так вот, изменение проницаемости мембраны и активности ферментов достигается через мембранные рецепторы, а изменение числа ферментов достигается через цитоплазматические рецепторы, об этом подробнее ниже.

Теперь надо поговорить о механизмах передачи гормонального сигнала в клетку, начнём с мембранных рецепторов, к ним относятся три основные системы:

•аденилатциклазныя,

•гуанилатциклазная и

•фосфолипазная.

Начнём с аденилатциклазной.

Рецептор расположен в мембране, он взаимодействует с гормоном и образует гормон-рецепторный комплекс, т.е. у белка существенно изменяется конформация, эти конформационные изменения передаются на расположенный рядом в мембране G-белок, который состоит из трёх субъединиц – альфа, бета, гамма. На альфа-субъединице находится ГДФ в активном центре, но, когда меняется конформация при передаче гормонального сигнала, в эту субъединицу встраивается ГТФ, субъединица отстыковывается от белка, идёт вдоль мембраны, присоединяется на время к аденилатциклазе (она тоже зафиксирована в мембране) и меняет её активность (повышает или понижает, смотря какого типа G-белок), после чего ГТФ гидролизуется на ГДФ и ортофосфат, потом субъединица отсоединяется от аденилатциклазы и идёт на базу. Активированная

66

аденилатциклаза начинает превращать АТФ в цАМФ (фосфорный остаток связан сразу с двумя гидроксильными группами рибозы) и пирофосфат (двойной ортофосфат). цАМФ соединяется с протеинкиназой-А (ПК-А в цитоплазме), которая имеет 2 каталитические и 2 регуляторные субъединицы, именно к кластерам регуляторных субъединиц и присоединяется цАМФ, после чего фермент диссоциирует (активация путём диссоциации) и становится активным, протеинкиназа-А начинает фосфорилировать ферменты, делая некоторые из них, таким образом, активными, а другие, наоборот, неактивными (вспомните регуляцию активности ферментов путём химической модификации). Вот так гормон изменяет метаболизм клетки через изменение активности ферментов, клеточный ответ – изменение активности ферментов. Но это не всё, потому что, допустим, гормон ушёл, а цАМФ осталась и ПК-А продолжает работать, а

в отсутствии гормона они не должны работать, чтоб такого не случалось, постоянно работает дифосфоэстераза (фермент расположен в мембране), которая гидролизует одну связь в цАМФ, превращая её в неактивную АМФ. Т.е. в аденилатциклазной системе есть ограничители распространения гормонального сигнала – тактная работа альфа-субъединицы G-белка (то есть она ходит от этого белка до аденилатциклазы и обратно, передавая сигнал не постоянно, а порциями) и работа дифосфоэстеразы.

Теперь гуанилатциклазная система.

Всё очень похоже на аденилатциклазную систему, в чём отличия? Вопервых, вместо аденилатциклазы, работает гуанилатциклаза – другое азотистое основание, но суть реакции та же, во-вторых, т.к. вместо цАМФ, теперь цГМФ, то и протеинкиназа, соответственно, G, но активируется так же

и делает то же, в-третьих, в редких случаях цитоплазматический домен рецептора сам способен к продукции цГМФ, в-четвёртых, цГМФ способен открывать некоторые ионные каналы, т.е. клеточный ответ может быть

67

выражен не только в форме изменения активности ферментов, но и в изменении проницаемости мембраны.

Последняя система фосфолипазная.

Начало здесь, как и у аденилат- и гуанилатциклазной систем, но, вместо фермента-циклазы, здесь стоит в мембране фосфолипаза-C, что она делает? В мембране около этого фермента расположен необычный глицерофосфолипид – фосфотидилинозитолдифосфат (ФИФ2, это глицерол + 2 жирные кислоты + фосфорная кислота + инозитол (многоатомный спирт) с 2-мя фосфатами), так вот наш фермент гидролизует этот липид с образованием диацилглицерида (ДАГ, это глицерол + 2 жирные кислоты) и трифосфоинозитола (ИФ3). ДАГ движется по мембране, достигая мембранной формы протеинкиназы-C и активируя её, она же фосфорилирует разные ферменты, изменяя их активность. Тем временем ИФ3 (гидрофильный) по цитоплазме идёт и достигает ЭПР (эндоплазматический ретикулум), активирует высвобождение из того ионов кальция, те, в свою очередь, соединяются белком-кальмодулином (4 иона на один белок), затем комплекс кальция-кальмодулина соединяется с цитоплазматическим вариантом протеинкиназы-C, активируя её. Клеточный ответ здесь – изменение активности ферментов. Вы помните, что в аденилатциклазной и гуанилатциклазной системах были два механизма ограничения распространения гормонального сигнала, а тут есть также тактная работа альфа-субъединицы G-белка, ДАГ и ИФ3 тоже долго не живут – уничтожаются или связываются обратно в ФИФ2 ферментами, а кальций из цитоплазмы закачивается обратно в ЭПР с помощью кальциевой АТФазы.

цАМФ, цГМФ, ДАГ, ИФ3, кальций – вторичные месседжеры в системе передачи гуморальной системы, а первичные месседжеры – сами гормоны. Клеточный ответ обычно – изменение активности ферментов, хотя бывает, что изменяется проницаемость мембраны. Ещё важным понятием, характерным только для мембранных механизмов передачи, является

68

«каскадный» механизм. Каскад – это комплекс реакций, при котором на каждой последующей реакции вырабатывается всё больше и больше молекул-посредников. Продемонстрирую наглядно. Одна молекула гормона соединяется с одной молекулой рецептора, которая соединена с 4-мя G- белками, которые активируют 4 аденилатциклазы, каждая из которых делает по 10000 цАМФ (в сумме 40000), каждые 2 цАМФ активируют по одной протеинкиназе-А (20000 ферментов), каждая ПК-А успеет фосфорилировать 10 ферментов (200000 активных ферментов), каждый из них успеет превратить по 100 молекул субстрата, итого одна молекула гормона привела

к превращению 20 млн молекул субстрата. Вот это называется каскадным механизмом. Гормоны – сигнальные молекулы, их выделяется совсем немного, но эффекты они оказывают заметные.

А теперь коротко о работе цитоплазматических рецепторов – с ними всё проще. Гормон проникает в клетку, связывается с соответствующим доменом рецептора, образуя гормон-рецепторный комплекс с изменившейся конформацией, после этого комплекс идёт в ядро и тычет своим цинковым пальцем в геном, ускоряя транскрипцию и увеличивая, таким образом, число ферментов – клеточный ответ. Цитоплазматический механизм откликается в течение часов, а мембранный за секунды-минуты, но длительность клеточного ответа при цитоплазматическом ответе гораздо дольше.

Немного особнячком стоит рецептор инсулина. Он тоже является мембранным, но работает совсем иначе. Он состоит из двух альфасубъединиц, воспринимающих гормон-инсулин, они связаны с двумя бетасубъединицами, которые при образовании гормон-рецепторного комплекса фосфорилируют себя (тирокиназная активность, ибо фосфорилирование по остаткам тирозина), после чего рецептор фосфорилирует различные ферменты, изменяя их активность, однако, помимо этого, он фосфорилирует спец белки, которые затем могут влиять на геном, т.е. влиять на количество ферментов. Т.е. смотрите: хоть инсулиновый рецептор, но у него нет каскадного механизма и он способен вызывать оба клеточных ответа – изменение активности и числа ферментов, хотя последнее он делает редко.

69

Немного надо поговорить о функциях эйкозаноидов. Простагландины являются медиаторами воспаления, снижают артериальное давление, расширяют сосуды (вазоделятация), уменьшают агрегацию тромбоцитов. Тромбоксаны увеличивают артериальное давление, сужают сосуды (вазоконстрикция) и увеличивают агрегацию тромбоцитов. Лейкотриены повышают тонус гладкой мускулатуры, опосредуют хемотаксис.

Теперь коротко поговорим о патологиях эндокринной системы, т.е. о гипер- и гипопродукции гормонов. Гипопродукция – недстаточная выработка, причины: недостаточное поступление исходных материалов для синтеза гормонов (например, без достаточного количества йода у нас будет гипотиреоз – недостаток тироксина и трийодоксина), мутации (в пептидных гормонах неправильная аминокислота снижает активность гормона, ну или мутация в ферментах, ответственных за синтез гормонов), аутоиммунные заболевания (например, ваш организм выделяет антитела против бетаклеток поджелудочной железы, выделяющих инсулин), опухоли,

разрушающие железу. Причины гиперпродукции гормонов: гормонпродуцирующие опухоли (тоже опухоль желёз, но при этом опухолевые клетки способны выделять гормон), воспаление железы, нарушения работы гипоталамо-гипофизарной системы, избыточное поступление некоторых исходных веществ (если есть слишком много йода, то будет гипертиреоз), иммунные процессы (у людей с гипертиреозом могут возникать антитела, подобные тиреотропному, который активирует синтез и секрецию тиреоидных гормонов, они вызывают гипертиреоз, однако, в отличии от ТТГ, их выработка не зависит от гипоталамо-гипофизарной системы, т.е. не регулируется).

Теперь коротко пройдёмся по железам и их гормонам. И начнём с гипоталамуса. Как я и упоминал выше, гипоталамус выделяет пептидные гормоны либерины и статины. Либерины активируют синтез и секрецию конкретных гормонов гипофиза, а статины, наоборот, тормозят. Помимо либеринов и статинов, гипоталамус синтезирует окситоцин (ухудшает память, повышает тонус гладко-мышечных клеток матки, улучшает лактацию) и вазопрессин (улучшает память, снижает диурез – в дистальных извитых канальцах нефронов появляются аквапорины, которые улучшают реабсорбцию воды из первичной мочи, таким образом, количество воды во вторичной моче уменьшается, а вот в организме и крови увеличивается, а увеличенный объём циркулирующей крови приводит к повышению артериального давления), которые, однако, секретируются в нейрогипофизе (в нём оканчиваются аксоны секреторных нейронов гипоталамуса). Нарушения в работе гипоталамуса чревата нарушением работы всех или отдельных эндокринных желёз.

70