bkh_dlya_tebya

Для простоты восприятия предлогаю вам основную информацию по ЛП в форме таблицы. Имейте ввиду, что проценты условны, так как во время работы ЛП они изменяются в связи с расходом некоторых веществ.

Вы заметили в таблице незнакомую строку – атерогенные и антиатерогенные фракции. Что они означают? ЛПНП несут холестерол

к тканям, а ЛПОНП – это будущие ЛПНП, т.е. обе эти фракции отвечают за накопление холестерола в организме. ЛПВП отвечают за перенос холестерола из тканей в печень с последующим его превращением в желчные кислоты и выведением тех из организма, т.е. ЛПВП очищают организм от холестерола. Существует такое заболевание сердечнососудистой системы, как атеросклероз. Причин и способов его развития довольно много, однако практически во всех ведущая роль отводится холестеролу, который необходим для развития атеросклеротических бляшек. Поэтому лишний холестерол в организме – риск атеросклероза, следовательно, ЛПОНП и ЛПНП, отвечающие за накопление холестерола в организме, являются атерогенными фракциями, а ЛПВП, отвечающие за очищение организма от холестерола, будут считаться антиатерогенной фракцией. Это клинически важный момент. Однако для развития атеросклероза больше имеет значение не общий уровень холестерола в крови, а атерогенный индекс. Почему? Дело в том, что холестерол крови

181

содержится в ЛП, а они выполняют обратные функции, т.е. важно, чтобы соотношение атерогенных и антиатерогенной фракций было правильным. А так ведь может быть, что общий холестерол крови у вас нормальный, но ЛПВП почти нет, поэтому организм накапливает и не выводит холестерол. Помимо обычного нарушения соотношения атерогенных и антиатерогенной фракций, существуют ещё и дислипопротеинэмии, когда по каким-либо причинам (в основном это наследственное) количество некоторых ЛП в крови резко отклоняется от нормы.

Типы дислипопротеинемий.

Теперь кратко объясним каждый тип. При первом типе происходят деффекты ЛП-липазы и/или апо C2, а это значит, что метаболизм ХМ и ЛПОНП нарушен, они накапливаются в крови, правда накапление ХМ куда более заметно, наверное, потому, что ЛПОНП могут поглощаться клетками, как ЛПНП, ибо у них обоих есть B100. Так что, в итоге, повышено содержание только ХМ, а с ними и концентрация ТАГ в крови. Общий холестерол крови может быть повышен за счёт небольшого повышения концентрации ЛПОНП. Риска атеросклероза низкий, ибо ТАГ относительно безопасен.

При втором типе ломаются BE-рецепторы, поэтому ЛПНП перестают усваиваться клетками и накапливаются в крови, а с ними растёт общая концентрация холестерина крови, ТАГ в норме при А-типе, при Б-типе накапливаются даже ЛПОНП, а с ними ТАГ. В обоих случаях накопление холестерола в больших количествах, что приводит к высокому риску развития атеросклероза.

182

При третьем типе наблюдается деффект апо E, что мешает уничтожению реминантных ХМ (накопление ТАГ) и превращению ЛППП в ЛПНП (отсюда снижение концентрации ЛПНП). Концентрация общего холестерина крови растёт за счёт накапливающихся ЛППП. Риск атеросклероза в связи с ростом общего холестерола крови высокий.

При четвёртом типе повышается концентрация ЛПОНП, это связано с чрезмерным синтезом ТАГ в печени (ведь ЛПОНП предназначен для транспорта эндогенного ТАГ), который может быть обусловлен ожирением, злоупотреблением алкоголя, сахарным диабетом 2-го типа. За счёт ЛПОНП растёт концентрация ТАГ и немного концентрация общего холестерина крови, что подразумевает средний риск атеросклероза.

При пятом типе ломается только апо C, зато ломается полностью, а это не позволяет работать ЛП-липазе вообще, поэтому нарушен метаболизм ХМ и ЛПОНП, они накапливаются, это приводит к подъёму концентрации ТАГ и немного общего холестерола крови. Риск атеросклероза средний.

Итак, мы говорили о дислипопротеинэмиях, рисках атеросклероза, а как это проверить? Существует специальный анализ крови, показывающий липидный профиль. Каковы нормативные значения? Общий холестерин крови должен находиться в рамках 5,2-6,3 ммоль/л, холестерин в ЛПНП не должны превышать 2,6 ммоль/л, холестерин в ЛПВП находится в 0,9-1,36 ммоль/л, концентрация общая ТАГ не должна превышать 1,65 ммоль/л, индекс атерогенности 1,8-3,3 (чем меньше, тем лучше). Как рассчитывается индекс атерогенности? Из общего уровня холестерина крови вычитают полезный холестерин (всесь, что есть в ЛПВП), чтобы остался только вредный (весь, что в ЛПНП и ЛПОНП), дальше вредный холестерин делят на полезный, иначе говоря ИА = (ОХС – ХС ЛПВП) / ХС ЛПВП, причём ОХС – ХС ЛПВП = ХС ЛПОНП + ХС ЛПНП.

Атеросклероз

Не раз я говорил об атеросклерозе. По программе вам необязательно изучать его патогенез, однако если вам интересно (в будущем не раз пригодится), то вкратце расскажу. Есть много механизмов запуска атеросклероза, однако дальнейшее его развитие одинаково для всех случаев. В качестве пускового механизма возьму один из основных. Представьте, что в крови много ЛП атерогенных фракций, клетки уже насыщены холестерином, а потому они начинают уменьшать количество BEрецепторов на своей поверхности, а потому метаболизм ЛПНП замедляется, они накапливаются в крови, срок их жизни увеличивается. Чем это чревато? ЛПНП периодически повреждаются в результате перикисного окисления липидов в клетках, при этом они приобретают антигенные свойства. При обычном метаболизме такие ЛП быстро выполняли свою работу и уходили в

183

печень, но в нашем случае (избыток холестерина в организме, уменьшенное число рецепторов) эти ЛП долго и в большом количестве остаются в крови, их замечают макрофаги и начинают поедать, причём макрофаги не знают меры, поэтому едят окисленные ЛПНП до тех пор, пока не превратятся в пенистые клетки, эти пенистые клетки оседают под эндотелием сосудов, образуя жировые полоски. Эти полоски ростут, давят на эндотелий и деформируют его, эндотелий перестаёт выполнять свои функции, а одна из функций – подавление деятельности тромбоцитов, те, в свою очередь в месте повреждённого эндотелия начинают свою агрегацию (слипание), что приводит к формированию микротромбов, при этом в том же месте тромбоциты выделяют свои факторы роста, которые провоцируют рост и пролиферацию гладко-мышечных клеток, которые активно делятся под повреждённым эндотелием, формирую что-то вроде доброкачественной опухоли, в просвет сосуда при этом растёт бляшка. Затем в основание бляшки прорастает фиброзная ткань, формируя фиброзную капсулу, которая серьёзно ограничевает питание гладкомышечных клеток в бляшке, те отмирают, а на их место приходит холестерол, которого в крови стало многовато, в итоге бляшка заполняется полностью холестеролом, который даже формирует кристаллы, а позже в пляшку проникает кальций, что делает её невероятно прочной. При этом не забывайте, что в месте бляшки эндотелий не контролирует тромбоциты, поэтому те агрегируют и образуют тромбы, а тромб + бляшка = окклюзия (закупорка). Чем опасен атеросклероз для сердечно-сосудистой системы? Атеросклероз, исходя из названия, возникает только в артериях. С точки зрения физиологии артерии разделяются на амортизационные и резистивные сосуды. Амортизационные сосуды – аорта, начальные отделы её ветвей и лёгочный ствол. В чём задача амортизационных сосудов? Во-первых, сглаживают удары сердца, облегчая его работу, во-вторых, поддерживают постоянный ток крови. Как они это делают? Им помогает их эластичность. Если бы аорта была бы жёсткой трубкой, то сердцу пришлось бы совершать очень большую работу, чтобы в систолу вытолкнуть туда весь систолический объём, давление тоже было бы очень высоким, а в диастолу бы кровь переставала бы двигаться, так как, кроме сердца, её больше некому двигать. Но аорта не жёсткая – она эластичная, поэтому в систолу из всего выбрасываемого систолического объёма крови только часть проталкивается по аорте (меньше работы для сердца и ниже систолическое давление), а другая часть крови растягивает аорту, а в диастолу сердце молчит, зато растянутая аорта восстанавливает свою форму и проталкивает оставшуюся часть крови по сосудам, вот так облегчается работа сердца и обеспечивается постоянный ток крови. А вот атеросклеротические бляшки очень жёсткие – они лишают аорту эластичности, поэтому она плохо выполняет свою функцию – сердцу приходится прикладывать больше силы для того, чтобы проталкивать

184

преждние объёмы крови, а потому кардиомиоциты гипертрофируются, чтобы стать сильнее, однако чем больше кардиомиоцит, тем сложнее его кровоснабжать – удалённые участки от капилляра недополучают питание, поэтому при интенсивной работе патологически гипертрофированного сердца возникает ишемия (кадиомиоцит голодает, но работает), так формируется ишемическая болезнь сердца, которая может кончиться инфарктом миокарда (затяжная ишемия приводит к некрозу кардиомиоцитов). А что касается резистивных сосудов? Их колибр поменьше, а стенка лишена эластичности, зато имеет богатый гладкомышечный слой, позволяющий сосуду активно изменять свой просвет. Эти сосуды занимаются перераспределением крови. Чем уже сосуд, тем больше он оказывает сопротивление движению крови, поэтому через него проходит мало крови, но если ткань активно работает, ей нужно обильное питание, то сосуд расширяется и пускает большие объёмы крови к этой ткани. В общем эти сосуды довольно важны, они регулируют кровоснабжение тканей. Если в них появляется атеросклеротическая бляшка, их просвет больше не может меняться (бляшка жёсткая) и просвет будет всегда узким, а иногда и вовсе исчезать (закупорка тромбами), т.е. ткань всегда будет очень плохо кровоснабжаться, что приведёт к её дисфункции, а может, и деградации, некрозу. Закупорка сосуда считается острым нарушением кровообращения, особо чувствительны к такому сердечномышечная ткань и головной мозг, если по сосуду в мозг не поступает кровь, то это ишемический инсульт, если забитый сосуд лопнет, то это будет геморрагический инсульт. Всё это крайне опасные проблемы. Кстати гораздо чаще бляшки появляются в аорте, сонных артериях, мозговых артериях, каронарных и артериях верхних конечностей. Почему там? А потому, что в их субэндотелиальном слое находятся наиболее подходящие для связывания ЛП гликозамингликаны и протеогликаны, в других сосудах они менее подходящие, вот там почти и нет атеросклероза. Вот, сколько проблем за собой несёт атеросклероз. Как уберечь себя от атеросклероза? Здесь всё вертится вокруг холестерина, как вы уже успели понять. Наш организм способен сам полностью синтезировать весь необходимый холестерин, причём такой синтез имеет ретроингибирование, т.е. наш организм сам нам никогда не устроит гиперхолестеринэмию, а вот холестерин, который мы едим с пищей, ничем не ограничивается, поэтому нужно следить за содержанием холестерина в пище, особенно пожилым людям (у них ретроингибирование работает хуже, поэтому организм начинает вырабатывать холестерин даже, если тот поступает достаточно извне). Плюс учитывайте, что один из способов утилизации глюкозы – синтез холестерола, т.е. калорийная пища и быстрые углеводы также сулят лишним холестерином. Также помните, что печень отвечает за все виды обменов, в том числе и за липидный, если вы её испортите, то атеросклероз вам очень

185

даже грозит, т.е. курение, чрезмерное потребление алкоголя, приём определённых препаратов и других мощных ксенобиотиков. Также помните, что ЛХАТ любим аэробные физические нагрузки, а от активности ЛХАТ зависит эффективность работы ЛПВП, которые являются антиатерогенной фракцией. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты помогают растворять и выводить холестерол. Также необходимо следить за свободнорадикальным окислением, в норме оно есть, но умеренное – про- и антиоксидантные системы в равновесии, но если перевешивает прооксидантная, то развивается окислительный стресс, который способствует образованию окисленных ЛПНП, которые являются одним из пусковых крючков атеросклероза. С профилактикой всё более-мене понятно,

а вот с лечением туго, основной принцип – давать блокаторы (статины) ГМГ- КоА-редуктазы (ключевой фермент синтеза холестерола), чтоб организм не синтезировал холестерол, а использовал тот, что и так скопился до нельзя, однако от этих препаратов очень страдает печень. Также дают желчегонные препараты, чтобы холестерин активнее покидал наш организм в форме желчных кислот. Третий подход – давать омега-3 жирные кислоты для выведения холестерина и соблюдать диету (низкокалорийная, ограничены животные жиры и быстрые углеводы, нет холестерина). Обычно используют все три подхода. Часто требуется хирургическое вмешательство, чтобы устранить бляшку.

Мы обсудили классификацию, функции, переваривание, распределение липидов и некоторые заболевания, а теперь можно приступать к катаболизму.

Катаболизм липидов

Начнём с триацилглицеридов. Их основная функция – запасание энергии. Аналог ТАГов среди углеводов – гликоген, и у того, и у другого мы изучаем два процесса – синтез (а у ТАГ ещё и депонирование) и мобилизацию. Начнём с синтеза и мобилизации ТАГ. Синтез ТАГ происходит

в печени и жировой ткани. Общая схема приведена на рисунке ниже. Синтез ТАГ начинается с получения глицерол-3-фосфата, в печени он может быть получен двумя путями: фосфорилированием глицерола или присоединением водорода к диоксиацетонфосфату (промежуточный продукт гликолиза) с помощью глицерол-3-фосфат-дегидрогеназы; в жировой ткани глицерол-3- фосфат получается только из ДАФ.

186

ЛПОНП (эндогенные ТАГ от печени). ТАГ, синтезированные в адепоцитах там же и депонируются (хранятся), а ТАГ, синтезированный в печени, в ЛПОНП отправляется к тканям (в расход) и к адепоцитам, чтобы те его депонировали. Синтез и депонация ТАГ активируется инсулином в абсорбтивный период, когда есть необходимость синтезировать ТАГ из избытка глюкозы и девать куда-то липиды пищи. Что включает в данном случае инсулин? Он включает ПФП, гликолиз и ПДК, чтобы у клеток было всё необходимое для синтеза ТАГ, а также он включает ЛП-липазу, чтобы адепоциты могли принимать ТАГ от печени (эндогенный в ЛПОНП) и кишечника (экзогенный в ХМ). Глюкагон и адреналин как антагонисты инсулина ингибируют гликолиз, снижая синтез ТАГ. Итак, запомните: ТАГ синтезируются из других ТАГ и избыточной глюкозы, синтез происходит в адепоцитах и гепатоцитах (в энтероцитах не синтез, а ресинтез, да и реакции немного другие), синтез активируется инсулином в абсорбтивный период, депонирование (хранение) только в адепоцитах.

Теперь мобилизация ТАГ. ТАГ – богатый источник энергии, однако он второстепенный, так как основной источник энергии в организме – глюкоза, тем неменее используются оба одновременно, просто в первое время организм делает упор на глюкозу (распад гликогена), а дальше упор на ТАГ (гликоген кончился, а глюконеогенез медленный, глюкоза отстаёт от ТАГ). Итак, как это происходит? В адепоцитах есть очень много ТАГ, но ферменты его просто так не трогают, ибо единственный, кто может расщеплять ТАГ, это гормон чувствительная ТАГ-липаза, если она получила сигнал, она гидролизует ТАГ до ДАГ и жирной кислоты, а дальше уже нерегулируемые ДАГ-липазы превращают ДАГ в МАГ и жирные кислоты, потом МАГ-липазы гидролизуют МАГ до глицерола и жирных кислот. Глицерол и жирные кислоты выбрасываются в кровь и используются тканями как источник энергии.

Как видите, ключевой фермент – гормон чувствительная ТАГ-липаза, через инсулин она дефосфорилируется и становится неактивной (в абсорбтивный период в покое мы должны синтезировать ТАГ, а не разлагать), а вот глюкагон и адреналин вызывают фосфорилирование этого фермента и его активация, глюкагон работает в постабсорбтивный период, обеспечивая организм энергией, чтобы тот не голодал, а адреналин может активировать процесс мобилизации ТАГ в любой период, если вы в критической ситуации или занимаетесь продолжительными интенсивными физическими нагрузками – энергия-то нужна.

188

Мы сейчас рассматриваем катаболизм, вот ТАГ жировой ткани распался на глицерол (переносится кровью в растворённом виде) и жирные кислоты (в крови переносятся альбуминами), они попали в ткани, ткани их поглотили и пустили в катаболизм с целью получения энергии. Разберём катаболизм глицерола и жирных кислот.

Глицерол в тканях первым делом фосфорилируется глицеролкиназой – получается глицерол-3-фосфат, на него действует глицерол-3-фосфат- дегидрогеназа – образуется диоксиацетонфосфат ДАФ и НАДН2. ДАФ вступает в гликолиз, принося 2 АТФ и 1 НАДН2, превращаясь в пируват. Пируват в ПДК даёт НАДН2 и ацетил-КоА, который идёт в ЦТК, протоны из ЦТК идут в ЦПЭ, в итоге, ацетил-КоА даёт 12 АТФ.

На рисунке выше продемонстрированы первые две специальные реакции и реакции гликолиза, чтобы вы увидели, откуда берутся АТФ и НАДН2. Но для личного пользования и воспроизведения на занятиях предлогаю следующую схему.

189