mikra
.pdfСПИД. Тяжелое инфекционное заболевание, характеризующееся поражением системы иммунитета,прогрессирующим развитием инфекционных заболеваний и злокачественных новообразований (аппартунистические инфекции).
Семейство - Retroviridae
Подсемейство - Lentiviridae
Тип – ВИЧ-1 (HTV-1) и ВИЧ-2 (HTV-2)
Особенности инфекции
СПИД по клиническим и лабораторным особенностям не похож на другие иммунодефициты. Это первый иммунодефицит, связанный с конкретным возбудителем и характеризующийся эпидемическим распространением.
«Прицельное» поражение Т-хелперов
Первое эпидемическое заболевание, вызванное ретровирусами (онкогенные вирусы).
Отсутствие специфических симптомов.
Эпидемиология
Источник инфекции: человек, инфицированный ВИЧ, на всех стадиях.
Факторы передачи: 1. Кровь; 2. Сперма; 3. Вагинальная жидкость; 4. Молоко матери.
Слюна, слезная жидкость, пот, моча содержат вирус, но концентрация его недостаточна для заражения.
Инфицирующая доза – 1 вирусная частица, попавшая в кровь.
Механизм передачи – кровяной.
Пути передачи:
o Половой – 85-90%
o Вертикальный – 10-70%
o Парентеральный – 3-5%
Группа риска: гомосексуалисты, наркоманы, больнее гемофилией, дети, рожденные от ВИЧ инфицированных матерей.
Восприимчивость 100% - африканцы и азиаты, 10-15% - европейцы невосприимчивы к ВИЧ из-за мутации гена CCR-5
Строение вириона
Вирион – сложноустроен, имеет уникальное строение. Сферической формы. Наружная оболочка, суперкапсид, - липидная мембрана, в которую встроены поверхностные гликопротеины.
Белки суперкапсида
Поверхностные гликопротеины суперкапсида – грибовидные структуры (шипы). Состоят из 2-х
субъединиц: gp120, gp41.
Шединг антигена – способность гликопротеида 120 отрываться и циркулировать в крови.
Сердцевина. Под суперкапсидом располагается матричный белок – p17. Заполняет пространство между суперкапсидом и капсидом – сердцевиной вириона.
Вирусный капсид – кор – состоит из молекул p24 (протеид 24), смешанного типа симметрии.
Сердцевина имеет форму усеченного конуса.
Внутри сердцевины находятся 2 идентичные молекулы одноцепочечной РНК (вирусный геном) и молекулы вирусных ферментов. *это единственный вирус с 2 молекулами РНК.
Вирусные ферменты
1.Обратная транскриптаза (ОТ) – переписывает информацию с вирусной РНК в ее ДНКкопию.
2.Интеграза или эндонуклеаза (И) – отвечает за встраивание вирусного генома в ДНК клетки-хозяина.
3.Протеаза (П) – участвует в сборке вириона.
Факторы патогенности
Типоспецифические гликопротеиды:
Gp120 является рецептором, с помощью которого вирус специфически адсорбируется на клеточном рецепторе CD4.
Gp41 выполняет функцию слияния вирусного суперкапсида и клеточной мембраны
Группоспецифичные белки сердцевины – p 24, 17, 9, 7.
Устойчивость При комнатной температуре ВИЧ остается инфекционным в жидкой среде или в высушенном состоянии в течении 4-7 суток. При температуре 60*С вирус полностью. Теряет инфекционность в течении 20 минут. ВИЧ инактивируется при действии: 0,2% формальдегида 7096% этилового спирта 0,3% перекиси водорода 0,5% лизола в течении 1-10 мин.
Жизненный цикл вируса Строгая специфичность и узкий тропизм:
Клетки-мишени
Т-лимфоциты – хелперы – 60%
Моноциты
Макрофаги
Дендритные клетки – 40%
Клетки эстроглии Продуктивная инфекция Жизненный цикл
oСпецифическая адсорбция на рецепторах CD4 клеток хозяина (Т-хелперы, моноциты, макрофаги) – gp120
o Слияние мембран суперкапсида и клетки – gp41, проникновение сердцевины в цитоплазму
oДепротеинизация («раздевание») – освобождение РНК под воздействием клеточных протеаз
oОбратная транскрипция – синтез ДНК-копии на матрице вирионной РНК с помощью обратной транскриптазы
С РНК вируса в ядре происхожит синтез ДНК, в ядре же с ДНК вновь синтезируется РНК, затем в ядре синтезируется иРНК. Затем в цитоплазме с иРНК на рибосому синтезируется белок вируса.
Взрывная и умеренная репродукция ВИЧ
Взрывная
Втечении 10 часов происходит сборка около 10 тыс. вирусных частиц Клетка погибает Умеренная репродукция
В случае умеренной репродукции вируса клетка остается жизнеспособной. Происходит постепенный синтез и выход из клетки вирусных частиц.
Интегрированная инфекция
Жизненный цикл
Встраивание (интеграция) ДНК-копии вируса в геном клетки хозяина с помощью интегразы
В интегрированной форме (провирус) ВИЧ может существовать в клетке долгое время (персистенция)
Активация провируса
-активация провируса – синтез РНК, белков
-сборка вирионов происходит на внутренней поверхности ЦПМ
-вирус отпочковывается от клетки, унося с собой часть клеточной мембраны
Стратегия вирусного генома: с РНК на ДНК, внешний стрессовый фактор привел к синтезу с ДНК иРНК, и затем синтезу белка вируса.
Патогенез. Попадая в кровь, разносится по тканям, достигает чувствительных клеток. И выделяют 4 формы взаимодействия вируса с клеткой:
1.Состояние провируса – клетка пожизненно инфицирована;
2.Персистентная инфекция – клетка жизнеспособна, но вирус выделяется в окружающую среду, формируется носительство;
3.Острая продуктивная инфекция – наиболее распространенный вариант патогенеза. На инфицированной клетке выделяются гликопротеиды вируса, это приводит к слиянию зараженных Т-лимфоцитов с неинфицированными. Формируются многоядерные симпласты, они формируются в мозговой ткани, селезенке, лимфатических узлах и легких.
4.Острая продуктивная инфекция с мгновенной гибелью клеток.
Патогенез связан с массовой гибелью Т-хелперов (Т4-лимфоцитов), концентрация которых медленно, но неуклонно снижается.
Причины гибели Т-хелперов
1.Взрывная репродукция ВИЧ, приводящая к лизису клеток;
2.Слияние мембран зараженных и незараженных Т-хелперов и образования нежизнеспособных многоядерных
3.Атака зараженных Т-хелперов цитотоксическими лимфоцитами. Адсорбция свободного вирусного белка gp120 на рецепторах CD4 незараженных хелперов
4.Кроме Т-хелперов, моноцитов и макрофагов, ВИЧ инфицирует дендритные клетки кожи, слизистых оболочек, печени, селезенки, клетки астроглии головного мозга.
Репродукция ВИЧ не приводит к гибели этих клеток, однако нарушает их функции: снижает активность и жизнеспособность;
Клиника. Общая продолжительность заболевания от момента инфицирования до гибели больного в среднем 10 лет. Инкубационный период от 3 недель до 1,5 месяцев, если это парентеральный путь заражения, если половой, то срок может сокращаться.
1 стадия – продромальный период – первичная ВИЧ-инфекция:
Субфебрилитет;
Воспаление лимфоузлов – увеличенные, мягкие, болезненные;
Клиника очень похожа на инфекционный мононуклеоз (развивается чаще всего на вирусе герпеса, передается со слюной, воспаление лимфоузлов);
При первичной ВИЧ-инфекции обнаруживается максимально-высокая концентрация вируса в крови и других биологических жидкостях пациентов; антитела к ВИЧ в сыворотке крови проявляются к концу стадии первичной ВИЧ-инфекции.
2стадия – латентный период:
Продолжительность 8-10 лет;
Единственным клиническим проявлением остается множественное стойкое увеличение лимфоузлов – лимфоаденопатия;
Лимфоузлы плотные, безболезненные;
3стадия – пре-СПИД:
Продолжительность 1-2 года
Наблюдаются явные симптомы угнетения клеточного иммунитета;
Рецидивирующий кандидоз (грибковые поражения слизистой оболочуи языка и полости рта);
Частичные рецидивы герпес-вирусной инфекции;
4стадия - стадия СПИД:
Терминальная стадия заболевания;
Продолжительность 1-2 года, летальный исход;
Развитие хронических диссеминированных оппортунистических (сопутствующих) инфекций и опухолей;
Иммунитет .Видовой. Концентрация антител к ВИЧ достигает максимума в течении латентного периода и снижается на стадии СПИД
Лабораторная диагностика Соотношение Т4/Т8 лимфоцитов (индекс Т4/Т8).
Внорме:
Т4 (хелперы) – 800/мкл
Т8 (цитотоксические лимфоциты) – 400/мкл
Индекс Т4/Т8 – 0,9-3,6
Пре-СПИД:
Т4 (хелперы) – меньше 400, больше 200
Индекс Т4/Т8 – меньше 0,9, больше 0,5
СПИД:
Т4 (хелперы) – меньше 200
Индекс Т4/Т8 – меньше 0,5
Материал для исследования – сыворотка крови.
Методы, используемы для диагностики:
1.ИФА – предварительный (ориентировочный) результат
2.Иммуноблоттинг (ИБ) и Молекулярная гибридизация, назначается ПЦР
Профилактика
Специфической профилактики нет;
Перспектива создания вакцины – неопределенна из-за высокой скорости изменчивости;
Основное значение – неспецифическая профилактика;
Неспецифическая профилактика
o Эпидемический надзор;
o Санитарное просвещение;
oПроверка крови, препаратов, изготавливаемых из крови и донорских органов на наличие возбудителей;
Вакцины – AIDSVAX, ALVAX (французская), ДНК – вакцины, Векторные вакцины – на основе вируса оспы (оспа-терминатор ВИЧ); Синтетические пептидные вакцины;
Лечение
o Химиотерапевтические препараты (азидотимидин);
o Иммуностимулирующие;
o Патогенетическая терапия (в зависимости от преобладающего возбудителя): противобактериальная, противоопухолевая, пртивогрибковая;
119. Классификация и характеристика онкогенных вирусов.
Онкогенные (опухолеродные) вирусы подразделяются, согласно их молекулярной структуре генома, на две категории: первая, содержащая в качестве генома ДНК; вторая — РНК.
Онкогенные вирусы, обладающие ДНК-геномом, распределяются по нескольким группам, некоторые члены которых обладают свойствами, позволяющими рассматривать их как действительно онкогенные. Такие вирусы способны индуцировать опухоли у позвоночных, а также трансформировать культуры клеток. К ДНК-содержащим онкогенным вирусам относятся:
1.Полиомавирусы – обезьяний вирус SV40, вирус полиомы мышей и вирусы человека ВК и JC.
2.Папилломавирусы – 16 вирусов папилломы человека и множество папилломовирусов животных.
3.Аденовирусы – 37 вирусов человека, множество аденовирусов животных (например, 24 вируса обезьян и 9 вирусов крупного рогатого скота).
. Герпесвирусы – вирусы простого герпеса человека, цитомегаловирус человека, вирус Эпштейна– Барр и онкогенные вирусы приматов, лошадей, кур, кроликов, лягушек.
5. Вирусы, подобные вирусу гепатита В, – вирус гепатита В человека, гепатита североамериканского сурка, гепатита земляных белок и гепатита уток.
Напротив, онкогенные РНК-содержащие вирусы являются членами одной общей таксономической группы — семействаRetroviridae, или ретровирусов. Это семейство включает все вирусы, имеющие в качестве генома РНК и содержащие фермент РНК-зависимую ДНК-полимеразу (обратную транскриптазу).
1.Вирусы типа С – возбудители лейкозов и сарком.
2.Вирусы типа В – вирус рака молочных желез мышей.
3.Вирусы типа А.
4.Вирусы типа D – вирус, выделенный при раке молочных желез обезьян резус, и вирус, выделенный из перевиваемых клеток человека.
Семейство Retrovirida подразделяется на три подсемейства:
1)Oncovirinae, включающее все онкогенные и многие неонкогенные, но близкородственные вирусы;
2)Lentivirinae, «медленные» вирусы, такие, например, как визна;
3)Spumavirinae, «пенящие» вирусы, которые вызывают у животных персистирующие инфекции без клинических проявлений. «Пенящие» вирусы служат удобной модельной системой для изучения хронических вирусных заболеваний. «Медленные» вирусы вызывают специфические хронические неврологические заболевания.
Между ДНК- и РНК-содержащими опухолеродными вирусами существуют кардинальные различия. При заражении клеток ДНК-содержащими вирусами происходит либо репликация, приводящая к инфекции, либо интеграция геномов, приводящая к трансформации клетки. РНКсодержащие вирусы индуцируют только трансформацию нормальной клетки в злокачественную, т.е. при заражении клетки таким вирусом должна происходить интеграция их геномов.
Группа РНК-содержащих вирусов, в цикле развития которых по геномной РНК с помощью обратной транскриптазы осуществляется синтез ДНК, встраивающейся затем в геном клетки хозяина, получила название ретровирусов (Retroviridae – от REversed TRanscription). В семейство ретровирусов входят вирусы саркомы Рауса, миелоцитоматоза, саркомы мышей Харви и Молони, лейкоза птиц, ретикулоэндотелиоза птиц, лейкоза мышей, Т-клеточного лейкоза человека, иммунодефицита человека.
По информационному содержанию ДНК-вариантгенома ретровируса отличается от РНК-варианта только тем, что ДНК содержит не короткие концевые повторы, а длинные концевые повторы ,
LTR
У ДНК- и РНК-содержащих опухолеродных вирусов по-разному реализуется генетическая информация. ДНК-содержащий вирус, интегрированный в геном клетки, для начала самостоятельного существования должен физически «вырезаться» из генома клетки, а клетка
должна вирус потерять. У РНК-содержащих вирусов «вырезания» не требуется – его заменяет транскрипция. Это связано с тем, что РНК, образующаяся при транскрипции с интегрированного в ДНК клетки генетического материала вируса, представляет собой вирусную РНК. Поэтому геном клетки, интегрировавший гены РНК-содержащих вирусов, их никогда не теряет.
Вирусная ДНК, встроившаяся в геном эукариотической клетки-хозяина, может в течение многих поколений никак себя не проявлять. Однако при определенных условиях вирусные гены могут активироваться и вызывать либо репликацию вируса, либо превращение клетки в раковую.
120. Медленные вирусные инфекции. Прионные еболезни.
Стенли Прузинер – американский врач, который в 1997г. Получил Нобелевскую премию в области медицины за открытие прионов.
Возбудитель ТГЭ (трансмиссивные губчатые энцефалопатии) –возбудителем является безнуклеиновый низкомолекулярный белок.
Прионы – новый тип инфекционных антигенов, особые белки, без нуклеиновой кислоты, постоянно находящийся во внутренней среде клеток.
Предшественником прионов является белок, образующий β-амилоиды.
Биологические особенности:Необходимы для:
Регуляции циркадианных ритмов
Для активации лимфоцитов
Для некоторых популяций нейронов в качестве трофического фактора
Реализация нормальной функции синапсов
Процессов регуляции содержания внутриклеточного кальция в нейронах
Сохранения резистентности нейронов и астроцитов к окислительному стрессу
Свойства прионов, общие с вирусами:
Малые размеры, проходят через бактериальные фильтры;
Неспособны размножаться на искусственных питательных средах;
Специфический круг поражаемых хозяев;
Длительная персистенция в культуре клеток, полученной из тканей зараженного хозяина, а также в организме больного человека и животного;
Отличие от вирусов:
Отсутствует собственный геном (не могут рассматриваться как живые существа);
Прионы не индуцируют никакого иммунного ответа (возникает вопрос о степени их чужеродности для организма хозяина);
Обладают более высокой резистентностью, чем обычные вирусы;
Протеин-прион существует в 2 формах:
1.Нормальный прион, или нормальная неинфекционная форма – встерчается в головном мозге в норме, также у инфицированных больных. Эта форма обозначается как клеточный протеин-прион, или PrPc;
2.Изоформа, или прион-протеин-скрепи (PrP-Sc) (в честь овцы) – является патологической инфекционной формой и накапливается в головном мозге только у больных людей и животных. Является возбудителем ТГЭ;
Чрезвычайно стоек к обычным условиям среды.
Стойкость прионов к высокой температуре. Даже при автоклавировании при температуре 134*С. Стойкость к высокой температуре увеличивается, если прионы высыхают на поверхности металла или стекла, или обработаны перед автоклавированием формальдегидом, что представляет особую проблему при работе с эндоскопами.
Прион погибает только в огне.
Устойчивы к кипячению в течение 30-60мин.
К высушиванию до 2 лет;
Замораживанию в 3 раза больше, чем известные вирусы;
К УФ-излучению, гамма-излучению, гидролизу ферментами;
Патогенез:
1стадия – инфекционная. В клетку попадает прион-протеин-скрепи, окружающие протеины прион-протеин-целс меняют конформацию и превращаются в прион-протеин-скрепи. Далее достигается возможно нормальный уровень прион-протеин-скрепи.
2стадия – токсическая. Прион-протеин-скарепи запускает образование прион-протеина-L из прион-протеина-целс.
Прион-протеин-целс – «хороший», он не наносит вреда клетке.
Прион-протеин-скрепи – «плохой», это только инфекционный агент, но не токсический,т.е хотя он и размножается в клетке, вызывает перерождение прион-протеина-целс, но сам посебе не вызывает ужасных последствий.
Прион-протен-L – «злой», токсический агент, доводит клетку до смерти.
Возможные источники PrPSc:
Спонтанно возникший белок
Конверсия мутантного PrPc в PrPSc
Контакт
Накопление PrPSc
Процесс накопления молекул инфекционного прионного белка носит лавинообразный характер.
Каким бы путем не вводились птаологические прионы, вначале они обязательно появляются в клетках лимфо-ретикулярной системы миндалин, тимуса, лимфатических узлов и селезенки, сосредотачиваясь в основном в В-клеточных зонах лимфоидной ткани. Здесь, в лимфатических органах, возможна и частичная репликация прионов. Дальнейшая нейроинвазия прионов происходит с участием дифференцированных В-лимфоцитов.
Из органов иммуногенеза они по нервам устремляются к ближайшим аксонам. Там число прионов увеличивается до некого критического уровня. После чего они начинают передвигаться по направлению к спинному и головному мозгу. Репродукция прионов осуществляется не только в нейронах, но и в глиальных элементах.
На поздних стадиях заболевания отмечается значительное повышение уровня цитокинов, что свидетельствует о ключевой роли астроцитов и других клеток глии в патогенезе прионной инфекции.
В патологические процесс вовлекается мозжечок, где наблюдаются резкие дистрофические изменения вплоть до гибели клеток Пуркинье.
Механизм повреждения нервной ткани при прионовой патологии:
1.Проникновение приона в нервную клетку
2.Демиелинизация нервных отростков
3.Гибель клетки путем апоптоза Классификация:
1)Прионовые болезни животных – прежде всего – Коровье бешенство; губчатая энцефалопатия норок, крупного рогатого скота, кошачьих;
2)Человека:
1.Болезнь Крейтцфельда-Якоба (БКЯ)
2.Болезнь Герстмана-Страусслера-Шейнкера
3.Фатальная семейная бессонница
4.Куру «смеющаяся смерть»
Особенности болезни:
Длительный инкубационный период (до 20 лет);
Быстро прогрессирующая клиника;
Необычное поражение органов и тканей;
Все исходы летальные;
Нет методов лечения;
Пути передачи:
o Наследственный; o Трансмиссивный; o Ятрогенный;
Нейропатология прионовых болезней человека характеризуется 4 классическими микроскопическими признаками:
1.Спонгинозными изменениями;
2.Потерей нейронов;
3.Астроцитозом – при микроскопии видно обилие тучных астроцитов, «нафаршированных» прионами;
4.Формирование амилоидных бляшек;
Макроскопически:
1. Уменьшение массы головного мозга;
2. Умеренная атрофия извилин;
Наиболее часто встречаются расстройства чувствительной сферы:
Амнезия различной степени;
Потеря и извращение чувствительности;
Выпадение функций органов чувств;
Нарушения в двигательной сфере: атаксия, обездвиживание, атрофия мышц, в том числе дыхательных, параличи.
Нарушения психики:
Утрата профессиональных навыков;
Депрессия;
Сонливость;
Агрессивность;
Снижение интеллекта вплоть до полного слабоумия;
Болезнь Крейтцфельда-Якоба
Распространена – повсеместно.
Главные признаки:
Прогрессирующая деменция, с симптомами поражения пирамидальных и экстрапирамидальных нервных путей.
Возрастных ограничений нет.
Возникает как спорадическое заболевание у людей 40-69 лет; Как наследственное заболевание – 12%; 3% - как инфекционное в результате типичного внешнего заражения.
Формы болезни:
a)Спорадическая – быстро прогрессирующая деменция, обычно приводящая к смерти в течении 12 месяцев от начала заболевания. Чаще встречется в возрасте 55 – 65 лет.
b)Ятрогенная – развивается при заражении во время нейрохирургических вмешательств и при терапии с использованием трупных экстрактов гипофиза.
54% - введение СТГ; 2% - введение ГТГ; 2% - пересадка роговицы;
Основан на передаче тканевых материалов или инфекционного агента, сохранившегося в результате недостаточной стерилизации инструментария.
c)Вариантная (алиментарная) – относительно новое заболевание человека, которое развивается при передаче прионов губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота человеку.
Связан с употреблением продуктов инфицированных прионами, и этому способствует устойчивость прионов к протеазам пищеварительных соков.
Болезнь Куру
Путь передачи – трансмиссивный.
Распространены: среди жителей племен горной местности Гвинеи.