Ocherki_klinicheskoy_biokhimii

181

Показана связь клинических проявлений (метаболических кризов) при нарушениях метаболизма мочевины: при введении белкового прикорма повышается потребление аминокислот и их катаболизм с образованием азотистых соединений. Поскольку азот не может утилизироватьсья в мочевину, он накапливается.

- кризы часто сопровождаются нарушениями, казалось бы, со стороны ЖКТ в виде срыгивания и рвоты, диареи; (актуально для нарушений цикла мочевины)

-некоторые заболевания проявляются уже при рождении, в силу высокой катаболической направленности метаболизма и распада белков, что особенно характерно для органических ацидемий;

-лабораторно у таких детей часто обнаруживают сдвиги КЩР: в одних случаях

(ацидемия) – это кетоацидоз, в других (гипераммониемия) – алкалоз.

Дифференциальную диагностику затрудняет часто наблюдающаяся у таких детей гипогликемия, являющаяся вторичной по отношению к исходным проблемам;

182

Глава 12. Немного о кислотно – щелочном равновесии

12.1. Лирическое вступление. Биологическаясистема–совокупностьмиллиардов клеток нашего организма - способна функционировать лишь при определённом уровне кислотности – содержания протонов (Н+) во внутренней среде – клетках и бескрайнем межклеточном пространстве. Логарифмическое выражение кислотности – рН – поддерживается на уровне, близком к 7,4. Такой уровень является оптимальным для работы большинства ферментативных систем нашего организма и для оксигенации венозной крови в лёгких. Присдвиге рНихфункция нарушается. Но почему?

Большинство (почти 99%) ферментов нашего организма представлены белками. Белки – это полимеры. Мономеры – кирпичики белков – это аминокислоты, которые имеют в своей структуре полярные химические группы – СОО – и NH3+ - группы. Это группы есть и в активном центре ферментов – том самом участке, который осуществляет биохимический катализ реакций, и в остальной части. Изменение кислотности приведёт к изменению степени связывания аминокислотами протонов и гидроксид – ионов (ОН -) воды. Это неизбежно сказывается на структуре белков (часто в виде денатурации – утрате биологически активной структуры) и изменению активности активного центра фермента. Всё обусловлено изменением конформации* белка. Страдают не только ферменты. Страдаютбелки, выполняющие структурнуюфункцию, ионные насосы.

Последствия сдвига КЩР, в силу этого, чрезвычайно фатальные. Но в нашем организме есть буферные системы, защищающие нас от закисления или защелачивания среды.

* - конформация молекулы – определённое состояние взаимной ориентации составляющих её атомов, обусловленное энергией химических связей и различными внутримолекулярными взаимодействиями между группами атомов в одной молекулы

183

Самая значимая группа – бикарбонатная. Связано это с тем, что концентрация бикарбонатныхионовворганизмечрезвычайновысока.Говоряобэтойсистемекак таковой, надо сказать, что это совокупность HCO3 – ионов и угольной кислоты крови.Еслиобразованиепротоновповышено–онисвязываются с бикарбонатными ионами и затем распадаются до СО2 и воды. Если образование СО2 увеличено,

сдвиг равновесия перемещается в сторону образования бикарбонатов под

действием карбоангидразы, в том числе и почечной.

Буферные системы (помимо бикарбонатной их ещё четыре, но интересовать нас будет именно бикарбонатная) – системы быстрого реагирования.

Они моментально отвечают на повышение или снижение содержание кислот

(которое, кстати, увеличивается в ходе клеточного метаболизма как физиологическоеявление). Ноэтисистемыистощаются.Ииходних,самихпосебе,

недостаточно для поддержания КЩР. Им помогают системы медленного реагирования – почки и лёгкие.

Бикарбонатные ионы восстанавливаются в проксимальных отделах почечных канальцев, под действием карбоангидразы. В результате образуется угольная кислота, которая диссоциирует (распадается) на протон и бикарбонатный ион

(HCO3-).

184

Протон секретируется в канальцы, подкисляя мочу, а бикарбонат– возвращается в кровь, пополняя запас бикарбонатов. Важно отметить, что почка может и удалять бикарбонаты, если их избыток. Это важно, ведь для поддержания КЩР важно нестолькосодержаниебикарбонатов,как таковых,сколько отношение бикарбоната к угольной кислоте (в норме оно движется к 1: 20, где – 1 – это угольная кислота, а 20 – это бикарбонат).

Почка восстанавливает пул бикарбонатной буферной системы. Логично предположить, что обширное поражение почек (хроническое - в виде различных вариантов хронической болезни почек – гломерулонефриты, диабетическая нефропатия и проч., или же острое (ОПН)) будут чреваты, наряду со многими изменениями, и нарушением КЩР, в частности метаболическим ацидозом.

Важным процессом, с помощью которого почки поддерживают КШР, является и аммониогенез. Данный процесс экскретирует протоны в мочу, сохраняя тем

самым пул бикарбонатов в организме

В отношении лёгких, второй системы отсроченного реагирования, можно сказать следующее. Она удаляет избыток углекислоты (СО2). Движущая сила данного процесса в лёгких – разность концентрации углекислоты в притекающей венозной крови и альвеолярном воздухе, порождающая диффузию углекислоты из крови в просвет альвеол.

185

(источник иллюстрации: портал Medach. Статья «Буферные системы крови» ,2020)

Накопление углекислоты в крови приведёт к усилению лёгочной вентиляции (путём тахипноэ), что обусловлено воздействием повышенной концентрации СО2 крови на хеморецепторы каротидного синуса с последующей афферентной стимуляцией дыхательного центра в продолговатом мозге (вспоминай анатомию),

186

К другим буферным системам относят:

- гемоглобиновую систему

Представлена оксигемоглобином, восстановленным гемоглобином и их калиевыми солями.

(источникиллюстрации:порталMedach.Статья«Буферныесистемыкрови»,2020)

Насколько ты помнишь (нет), в ходе окислительных процессов в клетках образуется множество кислот (ПВК, СО2, лактат и пр.). Всё это приводит к повышению кислотности (снижению рН) в тканях. Как ты уже понял, это опасно,

хотя и имеет положительное значение в виде повышения притока крови к активно работающимклеткам(миогенныймеханизмрегуляциимикроциркуляции,см.цикл физиологии). Чрезмерному закислению препятствует калиевая соль гемоглобина эритроцитов (почему калия – потому что в эритроцитах, как и в любых клетках,

много калия, запомни это таким образом). Между гемоглобином и тканями происходит взаимовыгодный обмен: в ткани летит калий, а на гемоглобин летит протон, тем самым делая его восстановленным гемоглобином.

В лёгких ситуация несколько иная: туда притекает кровь с большим содержанием СО2, что делает там среду несколько более щелочной. В этих условиях происходит обратная реакция, см. схему.

Примечательно, что между внутриклеточным и внеклеточным пространствами осуществляется динамический обмен ионами калия и водорода.

Когда протонов становиться больше во внеклеточном пространстве, клетка поглощает протон, обменивая его на калий. Всё это происходит с помощью транспортных механизмов цитоплазматических мембран клеток.

187

- внутриклеточную белковую систему

Бикарбонатная система не способна быть «всегда и везде», в клетках их полномочия ограничены. Поэтому она делегировала свои обязанности по поддержанию рН клеток именно белковой системы. Тут самое время вспомнить,

что белки состоят из амфотерных кислот, которые могут связывать избыток протонов, образующихся в ходе окислительных процессах в клетке (см. тему с ЦТК).

- фосфатный буфер (действует преимущественно в почках, обеспечивая регуляцию рН мочи). В почках он выполняет функцию сбережении бикарбоната натрия за счетдополнительного иона водорода (по сравнению с NaHCO3) в составе выводимого NaH2PO4. Такое вот самопожертвование.

HРO42– + НА H2PO4–+ А–

Все перечисленные системы работают сообща и одновременно, однако изменения именно в бикарбонатной, в силу указанных выше причин, является своеобразным индикатором имеющихся в организме нарушений КЩР.

12.2. Метаболические и клинические аспекты ацидоза. На уровне клеток последствия ацидоза (как респираторного, так и метаболического) будут вытекать,

во многом, из нарушения работы натрий – калиевой АТФ – азы. Её блок развитием осмотического набухания клеток и повышением уровня внутриклеточного кальция.

На уровне нервной системы это опасно развитием пароксизмальной активности различных участков нервной системы и развитием судорожного синдрома. На уровне миокарда – ухудшение сократительной способности кардиомиоцитов. На уровне лёгких – расстройство газообмена: в условиях ацидоза сродство гемоглобина к кислороду снижается. Это ухудшает оксигенацию в малом кругу кровообращения и развитием артериальной гипоксемии. Такое развитие событий ухудшает и без того угнетённую, в условиях нарушения микроциркуляции, биоэнергетику клеток.

188

12.2.1. Метаболический ацидоз является следствием гипоксии тканей самого

различного генеза.

-циркуляторной гипоксии – уменьшение притока кислорода к тканям

-гемической гипоксии (анемия) – пример – отравление угарным (СО) газом.

-собственно тканевой гипоксии – ситуация, когда в силу тех или иных причин первоначальным слабым звеном является непосредственно биоэнергетика клетки,

при адекватной доставке кислорода. Это ситуация. Когда клетка не может, по каким - то причинам, утилизировать нормальные количества кислорода. например,

при воздействии цианидов, динитротолуола или тиреотоксического криза (данные факторы являются своего рода ингибиторами ЭТЦ в одних случаях являясь непосредственными инактиваторами цитохромов ЭТЦ, в других – разобщителями протонного транспорта и окислительного фосфорилирования. Другая ситуация – ингибирование жизненно - необходимых ферментов, участвующих в окислении энергоёмких субстратов (например, при отравлении ртутью или свинцом,

имеющим сродство к SH – группам ферментов, осуществляющих катализ окислительных реакций (например, ПВК – дегидрогеназный комплекс)

К примерам циркуляторной гипоксии относятся состояния, сопровождающиеся снижением объёма циркулирующей плазмы. Об этом далее.

12.3.Специфические варианты метаболического ацидоза.

12.3.1.Почечный канальцевый ацидоз.

Нарушение почечного механизма по поддержанию КЩР может нарушаться при поражении клубочков, и для этого существует множество причин. Однако,

существует заболевания, которые с раннего детства проявляются нарушением почечных механизмов поддержания КЩР. Речь идёт о группе генетически – детерминированных заболеваний, получивших название почечный тубулярный ацидоз.

1 тип связан с нарушением экскреции ионов водорода в процессе аммониогенеза.

189

2 тип связан с нарушением реабсорбции бикарбонатов

3 тип настолько редкий, что его нигде не описывают

4 тип связан с нечувствительностью почек к альдостерону или секреции альдостерона, который усиливает процесс аммониогенеза, экскрецию протонов в мочу и реабсорбцию натрия и бикарбнатов.

Хронически текущий ацидоз протекает бессимптомно, однако не бесследно. Дети,

живущие в условиях длительно текущего метаболического ацидоза, неизбежно отстают в физическом развитии. Неизбежно часто страдают тяжёлыми и декомпенсированными формами острых, интеркуррентных заболеваний

(инфекционных, хирургических).

Сопутствующие электролитные нарушения (гипо – или гиперкалиемия),

гиперкальциурия, гипоцитратемия неизбежно приводят к различным осложнениям. Так, гиперкальциурия, в сочетании с пониженной экскрецией протонов и защелачиванием мочи (первый тип) становится основой нефролитиаза.

Гипокалиемия (1 и 2 тип) сопряжена с мышечной слабостью у детей и снижением их физического развития в результате снижения числа локомоций (напомню, что для физического и психического развития детей очень важное значиение имеет двигательная активность). В свою оченедь, гиперкалиемия, сопровожающая 4 тип ПТА, становится основой возникновения тяжёлых, жизнеугрожаюищх сердечных аритмий.

12.3.2.Диабетическийкетоацидоз. Сопряжёнсвысокимсодержаниемкетоновых тел, являющийся следствием острого дефицита инсулина, более подробно смотри главу 7.

12.3.3.Лактат – ацидоз как один из ярких примеров ацидоза с высоким анионным дефицитом.

Лактат является продуктом анаэробного гликолиза, протекающего в тканях в

отсутствие адекватного для метаболических потребностей клетки, кислорода.

190

В настоящее время выделяют два основных типа лактоацидоза.

Тип А связан с гипоперфузией тканей, и является чрезвычайно тяжёлым состоянием

Тип В не ассоциирован с гипоперфузией и имеет несколько подтипов:

В1 – соматически обусловленный (возникает на фоне сахарного диабета,

печёночной и почечной недостаточности, травмах, неопластических процессах)

В2 – токсически обусловленный – связан с применением препаратов, вызывающий анионный дефицит (в результате вытесенния бикарбоната плазмы). Описано развитие ацидоза при применении ацетоаминофена (парацетамол), салицилатов,

бигуанидов (метформин), кокаина, теофиллина, налидиксовой кислоты и пр.

В3 - включает врождённые аномалии и энзимопатии, связанные с нарушением митохондриального окисления пирувата

К примерам лактоацидоза типа А относятся шоки. Шок – состояния резкого снижения перфузии тканей в ответ на чрезвычайный для организма повреждающий фактор.

Иными словами, когда крови, притекающей к тканям во всём организме,

недостаточно, ибо приток кислорода и нутриентов неадекватен их метаболическим потребностям. Отсюда и происхождения названия такого патологического процесса (shock – удар). Он действительно подобен «удару», от которого организм не всегда способен оправиться.

Зарубежные патофизиологи выделяют 4 основных типа шока.