Избранные лекции по клинической ревматологии. Насонова В.А

альнойягипертониейяиядр.яПродолжительностьянаблюденияявяэтойягруппея составилаяотя10ядоя35ялет,яая20-летняяявыживаемостья— болееячемя70%.

Такимя образом,я тактикая леченияя больныхя СКВя вя 70—90-ея годыя претерпелая значительныея изменения:я отя монотерапиия преднизолономя внутрья доя комплексныхя программ,я включающихя внутривенноея введениея метилпреднизолоная ия циклофосфамидая вя сочетаниия ся экстракорпоральнымия методами.я Сегодняя имеетсяя возможностья достаточноя эффективноявоздействоватьянаяпатологическийяпроцессяприяСКВ.яПрияумеломя применениия современныхя ГКС,я цитотоксическихя иммунодепрессантов,ябиологическихяиясинтетическихясредствяиммунотерапиияможноянеятолькоязначительнояулучшитьяпрогнозяприяСКВ,янояиядобитьсяясоциальнойяреабилитацииябольныхяиядажеяпрактическогоявыздоровления.

СПИСОКяЛИТЕРАТУРЫ

1.Иванова М.М., Соловьев С.К., Сперанский А. И., Насонов ЕЛ. Внут- ривенноеявведениеяударныхядозяметилпреднизолоная(пульс-терапия)яприялюпус- нефрите/Лер.арх..— 1983. — № 7. — С.я114—117.

2.Иванова М.М. Лечениеясистемнойякраснойяволчанки/УКлин.ямед.я— 1985.—№1.—С.я16—23.

3.Иванова М.М., Близнюк О.И. Лечениея больныхя системнойя краснойя волчанкойя ся поражениемя центральнойя нервнойя системы/УВестн.я дерматол.я —

1994. — №я2.я— С. 64—67.

4.Иванова М.М. Системнаяя краснаяя волчанкая (клиника,я диагностика,я ле-чение/УРос.ямед.яжурн.я— 1998. — №я4.я— С.я54—60.

5.Лучихина ЕЛ., Каратеев Д.Е., Иванова М.М., Соловьев С.К. Структурая летальныхя исходовя прия системнойя краснойя волчанке/УРоссийскаяя ревматология.я— 1998. — №я3.я— С.я2—9.

6.Насонова В.А. Системнаяякраснаяяволчанка.я— М.:яМедицина,я1972.я

—246с.

7.Насонов ЕЛ., Иванова М.М., Панин Д.И. Глюкокортикостероидыя вя ревматологии:я опытя использованияя Солю-Медролая //я Клин.я фарм.я терапия.я — 1994. — №я1.я— С.я46—48.

8.Соловьев С.К., Насонова В.А. Синхроннаяя интенсивнаяя терапияя уя больныхяСКВясянеблагоприятнымяисходом//Вестн.яРАМН.я— 1998. — №я12.— С.я32—36.

9.Фоломеева О.М. Системнаяя краснаяя волчанкая уя подростковя //Дет.я ревм.я— 1997. — №я1.я— С. 45—53.

110

Лекция 10

СКЛЕРОДЕРМИЯ — МОДЕЛЬ ЛОКАЛЬНОГО И ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО ФИБРОЗА

Профессор Н.Г.Гусева (Институт ревматологии РАМН)

Заяпоследниея40ялетяпроизошлаяогромнаяяэволюцияявяпредставленияхя оя системнойя склеродермиия (ССД),я котораяя лишья вя серединея настоящегоястолетияявошлаявякругяревматологическихяпроблем,яаявянастоящееявремяяможетябытьяохарактеризованаякакяхорошояизученнаяясяклиническихяпозицийяяркаяянозологическаяяформаяияуникальнаяямодельяфиброза.яИзучениеяССДяиясклеродермическойягруппыязаболеванийявяцеломя открываетя всея новыея грания интимныхя механизмовя фиброзообразования,я мембраннойяпатологии,явзаимосвязиясоединительнотканных,яиммунныхяия микроциркуляторныхя нарушений,я ролия иммуногенетическихя ия внешнесредовыхяфакторовявяразвитиияфиброзая[1].

Вя качествея небольшойя историческойя преамбулыя можноя условноя выделитьяследующиеяосновныеяэтапыяразвитияяученияяоясклеродермии:

I — длительныйя(болеея300ялет)я«дерматологический»яэтапясявведениемявяначале XX в.япредставленийяобяограниченнойя(очаговой)яиягенерализованнойясклеродермии.я

II — «терапевтический»яэтапя(сояIIяполовины XX в.),якогдаяпослея появленияяконцепциияКлемперераяояколлагенозахяначалсяясвоеобразныйя бумявяразвитиияученияяоясистемныхязаболеванияхясоединительнойяткани,я введеныятерминыя «системнаяясклеродермия»,я «системныйя прогрессирующийя склероз»я ия началосья интенсивноея изучениея ССДя ся общеинтернистскихяпозиций.

Ill — «патогенетический»яэтап.яВяэтотяпериодявременияизучаютсяя механизмыяразвитияяболезни,яособенностияфиброзообразования,янарушенияя микроциркуляции,я иммунитета;я разрабатываетсяя патогенетическаяя терапияя ССД.я IVя — «экологический»я этап.я Сталия рассматриватьсяя проблемыя взаимоотношенийя экологиия ия склеродермическойя группыя болезней.

Подводяя итогия 40-летнейя деятельностия Институтая ревматологиия РАМН, необходимоя подчеркнуть,я чтоя большойя вкладя вя изучениея проблемыя системнойя склеродермиия внеслая отечественнаяя медицина,я вя первуюя очередья многолетниея исследования,я проводившиесяя вя Институтея

111

ревматологиия (возглавляемомя академикамия АМНя А.И.Нестеровымя ия В.А.Насоновойяся1970яг.япоянастоящееявремя).

НачалоянашейяработыяпояпроблемеяССДяотноситсяякяконцуя50-хя годов,я когдая больныея ся колоссальнымя трудомя набиралисья дляя общетерапевтическогоя обследованияя поя всейя Москвея изя дерматологических,я неврологическихяиядругихястационаров,ягдеяпослеямногократныхяошибочныхя диагнозовя ставилсяя илия предполагалсяя диагнозя склеродермии.я Прия этомя наблюдалисья вя основномя тяжелыея формыя заболеванияя (1/3 больныхяимелияинвалидностьяIяияIIягруппы,ябольшинствояизянихяпогиблияужея вяближайшиеягоды).яЦеленаправленноеяизучениеяобщих,япериферическихя иявисцеральныхяпроявленийяССДявыявилоябольшойяполиморфизмяклиническойякартиныяияизменилоявяцеломяпредставленияяояболезни,ячтоянашлоя отражениеявярядеяпубликацийя[2,я3].

Многиеяисследования,япроводившиесяявяИнститутеяревматологии,я носилия приоритетныйя характер,я сохранилия значениея доя настоящегоя времени,я получилия подтверждениея ия развитиея прия использованиия современныхятехнологийяиянакопленногояопытая[4].

Следуетяподчеркнуть,ячтояизявсейягруппыятакяназываемыхяколлагенозовяименнояССДясохранилаяпризнакияколлагеновойяболезни,яибояизмененияя вя сферея метаболизмая коллагеная ия другихя компонентовя соединительнойя ткания оказалисья ведущимия вя развитиия генерализованногоя фиброза,я которыйя определяетя своеобразныйя клиническийя ия морфологическийяобликязаболевания.

Хорошояизвестнояхарактерноеяпоражениеякожи,яоткудаявозниклоя названиея«склеродерма»яияпоявилисьялитературныеяаналоги:я«шагреневаяя кожа»,ячеловек-мумияя(1'homme momie)яфранцузскихяавторовяия«Живыея мощи»я И.С.Тургенева,я где даноя замечательноя точноея ия художественноея описаниеяболезни.я

«...Передоямноюялежалояживоеячеловеческоеясущество,яноячтояэтоя былоятакое? Головаясовершенноявысохшая,яодноцветная,ябронзоваяя— ния датьяниявзятьяиконаястаринногояписьма;яносяузкий,якакялезвиеяножа;ягубя почтиянеявидатья— толькоязубыябелеютяияглаза,ядаяиз-подяплаткаявыби- ваютсяя ная лобя жидкиея прядия желтыхя волос.я Уя подбородка,я ная складкея одеяла,я движутся,я медленноя перебираяя пальцами,я какя палочками,я двея крошечныея рукия тожея бронзовогоя цвета.я Яя вглядываюсья попристальнее:я лицоянеятолькоянея безобразное,ядажеякрасивое,я — ноястрашное,янеобычайное.я Ия темя страшнеея кажетсяя этоя лицо,я чтоя поя нему,я поя металлическимя егоя щекам,я яя вижуя — силитсяя ...силитсяя ия нея можетя расплытьсяя улыбка».я

112

Вяосновеяиндурацииякожия(склеродактилия,ямаскообразность,ягенерализованныея изменения),я столья поразившейя воображениея писателя,я лежитяфиброз.

Именноявязависимостияотяраспространенностияпораженияякожиявя международнойя классификациия выделяютя диффузнуюя ия лимитированнуюяклиническиеяформыяССД,ячтоявязначительнойямереяобусловленоятем,я чтоязаболеваниеязаярубежомяизучаетсяякакявяревматологических,ятакяиявя дерматологическихяцентрах.

Проведенныея намия исследованияя показали,я чтоя поражениея кожия являетсяячастымя(93% больных)яияхарактерным,яноянеявсегдаяраннимяия строгоя обязательнымя проявлениемя ССД.я Так,я средия наблюдавшихсяя больныхялишьяуя1/3яизмененияясоястороныякожиябылияначальнымияпризнакамия заболевания.я Вя последующемя выделеная преимущественноя висцеральнаяя формая заболевания,я диагностикая которойя всея ещея достаточноя сложна.

НаиболееячастымяпервымяпризнакомяССДяоказалсяясиндромяРейноя (95%я больных).я Проведенныея вя Институтея ревматологиия клиникоморфологическиеяисследованияявыявилияхарактерноеядляяССДягенерализованноея поражениея мелкихя артерийя ия артериол,я нарушенияя микроциркуляции,я обусловливающиея синдромя Рейно;я ишемическиея ия некротическиея изменения,я какя периферические,я такя ия висцеральные.я Высказаноя предположениеяояналичиияэквивалентаясиндромаяРейноявялегких,ясердце,я почках,ячтояпозжеясталояактивнояобсуждатьсяявязарубежнойялитературеяия доказаноясовременнымияметодамияисследования.

Последующеея введениея широкопольнойя капилляроскопиия ногтевогояложаяпозволилояиспользоватьяналичиеяхарактерныхядляяССДяизмененийя капилляровя вя раннейя ия дифференциальнойя диагностикея ССДя ся другимиязаболеваниямиясоединительнойятканияияболезньюяРейно.

Ужеянаяпервомяэтапеяизученияязаболеванияяобращеноявниманиея наябольшуюячастотуяпораженияяопорно-двигательногояаппаратаяприяССД,я нередкояприводящегоякяинвалидизацииябольных.яЭтоясклеродермическийя полиартрит,яостеолиз,якальциноз,ячтоявместеясяпоражениемякожияиясиндромомяРейноясоздаетякартинуяхарактерногоядляяССДя«периферического»я симптомокомплекса.я Впервыея нарядуя ся характернымя индуративнымя полиартритомяияпериартритомясяразвитиемяфиброзныхяконтрактурявыделеня ревматоидноподобныйя полиартритя уя больныхя ССД,я отмеченая такжея возможностьяразвитияяуянихяполимиозита.яСовместноясяфранцузскимияколлегамия(проф.яF.Delbarre иядр.)яизучалсяяперекрестныйя(overlap)ясядругимия заболеваниямия соединительнойя ткания (РА,я дерматомиозит,я полимиозит,яСКВ)ясиндромяССД,якоторыйямыявыделяемятеперьякакяособуюякли-

113

ническуюя форму.я Следуетя отметить,я чтоя числоя больныхя ся overlapсиндромомявяпоследниеяголыяувеличилось.

Кя60-мягодамяотносятсяяпервыеяработыяпояклинико-рентгенологи- ческой,я функциональнойя ия морфологическойя характеристикея пораженияя легкихяприяССД:явыделеныяосновныеяформыяпатологии,яфункциональныея нарушенияя— снижениеядиффузионнойяемкости,ярестриктивныйятипяпоражения,я уменьшениея сосудистогоя объемая легкихя поя даннымя гаммарадиографиия(Э.С.Мач),ядинамичностьяпроцесса,якорреляцияявыраженностия пневмофиброзая ся активностьюя заболевания;я целесообразностья использованияя кортикостероидовя прия активномя ия прогрессирующемя поражениия(фиброзирующемяальвеолите,япоясовременнойятерминологии).яВсея этия положенияя былия подтвержденыя ия дополненыя вя последующемя прия появлениияспециальныхяметодовяисследования:ябронхоальвеолярногоялаважаясяизучениемяклеточногояиямедиаторногоякомпонентовявоспаленияяия компьютернойя рентгеновскойя томографии, способствовавшихя уточнениюя биологическойя сущностия процессая ия диагностикея двухя патологическихя

состоянийя— фиброзируюшегояальвеолитаяиябазальногояпневмофиброза.

Ужея ная начальномя этапея исследованийя такжея выявленя сосудистыйя кoмпoнeнтя пopaжeнияя лeгкиxя прия CCДя cя рaзвитиемя лёгочнойя гипертензии.яЭтияданныеянашлияподтверждениеяприяиспользованииясовременныхя методовя исследованияя ия учитываютсяя прия проведениия дифференцированнойятерапииябольныхяССД.

Следуетяподчеркнутьяприоритетныеяисследования,япроводившиесяя вяИнститутеяревматологииявяобластиякардиальнойяпатологии:янаяоснованиия клиническихя ия морфологическихя исследованийя выявленыя большаяя частотаяияпрогностическаяязначимостьяпораженияясердцаяприяССДясяпревалирующимия изменениямия миокардая поя типуя склеродермическогоя кардиосклерозая (Н.Г.Гусева,я Н.Н.Грицман).я Показаная возможностья развитияя панкардитая— комбинированногояпораженияямиокарда,яперикардаяияэндокардая ся характернымя преобладаниемя процессовя фиброза.я Впервыея обращеноя вниманиея ная нередкоея поражениея париетальногоя ия клапанногоя эндркардаясяформированиемясклеродермическихяпороковясердца.яДетальнояизученыянарушенияяритмаяияпроводимостия(Г.П.Котельникова);ярентгенологическиеяособенностиясклеродермическогоясердцая(В.Шанина).яВыявленныея закономерностия подтвержденыя ия детализированыя вя дальнейшемя прия использованиия современныхя неинвазивныхя методовя (холтеровскийямониторинг,яэхокардиография,ясцинтиграфияямиокарда,явентрикулографияя ия др.)я ия анализея большогоя морфологическогоя материала,я позволяющихя дифференцироватья процессыя фиброзая ия очаговогоя некрозая миокардая обуслoвлeнногоя поражeниeмя микрососудов.я Этоя направлениея исследованийя оказалосья чрезвычайноя важнымя вя настоящеея время,я когдая

114

кардиальнаяя патологияя нередкоя выходитя ная первыйя план,я особенноя вя случаяхявнезапнойясмертиябольныхяССД.

Поражениеяпищеварительногоятрактаяужеявя60—70-еягодыявыде- леноя намия какя одная изя характерныхя локализацийя склеродермическогоя процесса,я имеющаяя диагностическоея ия прогностическоея значение.я Помимоя нередкоя превалирующихя измененийя соя стороныя пищевода,я описаныя склеродермическийя дуоденит,я поражениея кишечника,я синдромя нарушенияя всасыванияя ия частичнойя непроходимости.я Разработаныя рентгенологическиея методыя оценкия выраженностия ия стадиия склеродермическогоя эзофагитая (А.И.Саваровский).яСледуетяотметитьяияпервыеядетальныея работыя поя клинико-морфологическойя характеристикея пораженияя печения прияССД,ясохраняющиеязначениеядоянастоящегоявремения(З.Г. Апросина,я Н.Г. Гусева).

Серияя работя посвященая клинико-морфологическойя ия функциональнойяхарактеристикеянефропатиияприяССД,яособеннояранееяфатальнойя «истиннойясклеродермическойяпочке»я— основнойяпричинеясмертиябольныхя ся быстроя прогрессирующейя ССД.я Выделеныя основныея вариантыя склеродермическойя нефропатии,я изученя генезя патологиия (Н.В.Аникина).я Выявленаякорреляцияянарушенийямикроциркуляции,яренальныхяфункцийя ия морфологическихя измененийя (биопсия),я включаяя состояниея ультраструктурныхя признаковя пораженияя почек,я чтоя послужилоя основаниемя дляя разработкия эффективнойя терапии.я Вя настоящеея время,я согласноя нашимя наблюдениямя ия даннымя зарубежныхя авторов,я поражениея почекя (особенноя остраяя склеродермическаяя нефропатия)я встречаетсяя реже.я чтоя позволяетя предполагатья превентивныйя эффектя современнойя фармакотерапии.

Прияанализеяполиморфнойяклиническойякартиныяияособенностейя семиотикиязаболеванияяразработаныядиагностическиеякритериияССД,якоторыеявяотличиеяотяпредложенныхязаярубежом,япреимущественноядерматологическихякритериев,яориентированыянаязаболеваниеявяцелом.яСяучетомячастотыяияспецифичностиявыделеныяосновныея(«большие»)яиядополнительныея («малые»)я диагностическиея признакия заболевания.я Кя основнымяотнесеныясиндромяРейно,ясклеродермическоеяпоражениеякожи,ясус- тавно-мышечныйя синдром,я синдромя Тибьержа— Вейссенбахая (кальциноз),я остеолиз,я базальныйя пневмосклероз,я крупноочаговыйя первичныйя кардиосклероз,я склеродермическоея поражениея пищеварительногоя трактая ияистиннаяясклеродермическаяяпочка.яВянастоящееявремяядляядиагностикия используютсяя лабораторныея тестыя ная специфическиея дляя ССДя антицентромерныея ия антитопоизомеразныея (анти-Scl-70)я антитела,я ая такжея признакияССД,явыявляемыеяприякапилляроскопии.

ИзучениеяпроблемыяССДяоказалосьяважнымякакявяклиническом,я такяиявятеоретическомяплане,япосколькуясложныйяпатогенезязаболеванияя

115

затрагиваетя рядя общебиологическихя проблем,я вя первуюя очередья — процессыяколлагеноияфиброзообразования,якоторыеяширокояпредставленыявя физиологиия(начинаяясяэмбриогенеза)яияособеннояпатологииячеловека.

Болезньяпривлекалаявниманиеятеоретиковя(биологов,ябиохимиков)я какяуникальнаяяприроднаяямодельялокальногояиягенерализованногояфиброза.

Рис. 10.1. Содержаниея фосфолипидовя ия ганглиозидовя фибробластовя вя монослойныхякультурахякожиябольныхяССДяияздоровыхядоноров.яSM — сфингомиелин,яPCh — фосфатидилхолин,яPS — фосфатидилсерин,яPI — фосфатидилинозит,я РЕя — фосфатидилэтаноламин,я ТРя — суммарныея фосфолипиды,я TG — суммарныеяганглиозиды.

Вямире,яособенноявяСШАяияФинляндии,ясоздаютсяянаучныеяцентрыя поя изучениюя молекулярныхя механизмовя фиброзообразованияя ная моделиясклеродермии,явякоже,якультуреяфибробластовябольных,янаяотдельныхяэкспериментальныхямоделях.яЭтоянаправлениеяуспешнояразвиваетсяя ия вя Институтея ревматологиия (лабораторияя биохимиия соединительнойя ткани,яруководителья—д-рябиол.янаук.яА.Ф.Панасюк),ягдеявя80—90-еяго- дыя выполненя рядя интересныхя научныхя исследованийя поя механизмамя фиброзаяприяССД.яВыявлено,ячтоявяосновеяфиброзаяприяССДялежатяповышениея биосинтезая коллагеная ия неофибриллогенез,я фенотипическия устойчиваяя гиперфункцияя фибробластов,я дефектностья мембраннойя рецепции,яувеличениеяконцентрациияфибронектиная(«фибронектиноваяяшуба»)я иядругихякомпонентовямежклеточногояматриксая[5].яОбнаруженыяструктурныея измененияя мембраня ся увеличениемя содержанияя фосфолипидов,я

116

снижениемя уровняя ия изменениемя составая ганглиозидовя (рис.я 10.1),я чтоя подтверждаетя функциональнуюя ия структурнуюя дефектностья мембран,я рецепциия ия обусловливаетя относительнуюя автономностья фибробластовя прияССД.

Частьяэтихяработ,якакяиянашияклинико-биологическиеяисследова- нияямаркеровяметаболизмаяколлагенаяприяССД,япроводиласьявякомплексея сяученымиялабораториияУниверситетаяОулуя(Финляндия),явозглавляемойя профессоромя K.Kivirikko.яВыявленояповышениеясодержанияяаминотерминальногояпропептидаяпроколлагенаяIIIятипая(PIII NP),яфрагментаяР1яламининая ия галактозилглюкозилтрансферазыя (GGN),я коррелировавшихя вя известнойястепениясяактивностьюяССДя[7].

Принципиальнояважноеязначениеяимеютяновыеяданныеяояклеточнойя ия молекулярнойя биологиия фиброзая прия ССД.я Обнаруженыя теснаяя взаимосвязьяияучастиеяпоякрайнейямерея6яосновныхявидовяклетокявяразвитиия склеродермическогоя процесса.я Помимоя фибробластов,я активноея участиея прия ССДя принимают такиея полипотентныея клетки,я какя эндотелийяиягладкомышечныеясяихяфункциональнойяспособностьюякявазоконстрикциия ия фибробластнойя активностью,я иммунокомпетентныея клеткия (Т- лимфоцитыяиямоноциты),ятучныеяклетки,яиграющиеяважнуюярольявяактивациия эндотелияя ия фибробластов,я ия тромбоцитыя какя источникя факторовя ростаяия другихя цитокинов,явысвобождающихсяя приядегрануляции.яМежклеточнаяякооперацияяосуществляетсяярядомямедиаторныхясистем,явключаяямолекулыяадгезиия(селектины,я ELAM-1, VCAM-1яияICAM-1);яфакто- рыя ростая — трансформирующие,я тромбоцитарныея ия фибробластныея (TGF , PDGF, FGF);я факторя некрозая опухолия (ФНО- ),я эндотелин-1я ия другиеявазоактивныеяпептиды;яинтерфероныяияинтерлейкиныя1,я2,я4,я6яия 8,я частья изя которыхя обладаетя потенциальнымя фиброгеннымя эффектом.я Изучениея этихя факторовя перспективноя ся позицийя выявленияя новыхя направленийяфармакотерапииязаболевания.

Следуетя подчеркнутья ия значительныйя прогресся иммунологическихя исследований,я иллюстрирующихя важнуюя ролья клеточныхя ия гумо- ральныхяфакторовяиммунитетаявяразвитиияССД,яужеявя80-хягодахяразру- шившихя мифя обя иммунологическойя инертностия заболевания.я Несомненно,я важная ролья иммунокомпетентныхя клетокя вя формированиия фиброза.я Иммунноея воспалениея — клеточнаяя инфильтрацияя ся активнымя участиемя иммунокомпетентныхя клетокя предшествует развитиюя быстроя прогрессирующегоя фиброзая вя дермея прия ССДя [Fleishmayer P., 1983; Kottmen,я1992,яиядр.].яАналогичныеяклинико-морфологическиеяизмененияя мыя видимя вя суставах,я мышцах,я фасцияхя и,я наконец,я вя легкихя — прия фиброзирующемя альвеолите,я чтоя обосновываетя болеея активноея применениея кортикостероидовя ия иммунодепрессантовя уя этойя категориия больныхя нарядуясяантифибрознойятерапией.

117

Отмечаетсяя «прорыв»я ия вя отношениия изученияя измененийя гуморальногоя иммунитета.я Выявленыя большаяя частотая ия разнообразиея аутоантител прия ССД,я главнымя образомя антинуклеарныхя ия антинуклеолярных.яНарядуясявысокимяпроцентомяантиядерныхяантителя(доя96%)яидентифицированыяспепифическиеядляяССДяаутоантитела:яантицентромерныея (АЦА),яантитопоизомеразныея(АТА)яилияанти-8сl-70яияантинуклеолярныея анти-РНП,яантителаякяPM-ScL-полимеразеяI,яанти-Th-антителаяиядр.яОб- ращеноя вниманиея ная наличиея антинейтрофильныхя цитоплазматическихя антителя(АНЦА)якямиелопероксидазеяуячастиябольныхясяактивнойяССД,я приябыстрояпрогрессирующемягломерулонефритеясяпочечнойянедостаточ- ностью,яприялечениияD-пеницилламином.

Таблица 10.1. Аутоантитела, генетические маркеры и кли-

нические особенности ССД

АЦА,я обнаруживаютсяя уя 25—50% больныхя ССД,я преимущественноя прия лимитированномя поражениия кожия ия хроническомя течении,я ая АТАя (Scl-70) — прия диффузномя поражениия кожия ия быстроя прогрессирующемя течениия ССД.я Антителая кя рибонуклеопротеинуя чащея встречаютсяя прия подостромя течениия ия перекрестныхя формах:я так,я дляя соче-

118

танияя ССДя ся полимиозитомя болеея характерныя анти-PM-Scl,я анти-U1 RNP, U3 RNP-антитела.

Ещея большийя интереся ия практическуюя значимостья представляютя ориентировочныея корреляции,я установленныея междуя специфическимия дляя ССДя аутоантителами,я генетическимия маркерамия ия определеннымия клиническимия формамия ССДя (табл.я 10.1),я требующиея дальнейшегоя изученияяияуточненияя[8].

Благодаряясовременнымяисследованиямярасшифрованыяиянекоторыея генетическиея механизмыя предрасположенностия кя заболеванию,я чтоя ранеея аргументировалосья наличиемя семейныхя случаевя ССДя ия близкихя заболеваний,яувеличениемяиммунныхяиядругихясдвиговяуяздоровыхяродственниковя пробандов.я Подтвержденоя наличиея хромосомнойя нестабильностия уя больныхя ССД.я Выявленоя сочетаниея определенныхя антигеновя ия аллелейя системыя гистосовместимостия (HLA)я ся ССД: HLA-A9,я В8,я В35,я DR1, DR3, DR5, DR11, DR52,яС4Аяиядр.,яварьирующееявяразныхяпопуляциях.

Прия исследованиия русскойя популяциия ная материалея наблюдавшихсяянамия60ябольныхяССДявыявленыядостоверноеяповышениеявстречаемостия HLA-A10.я В8я ия DR5я ия снижениея В27-антигенов.я Ассоциацияя ся антигеномя A10я былая вышея прия хроническомя течениия ия прия поражениия легких,я a ся DR5 — прия остромя ия подостромя течениия (поя сравнениюя ся хроническим);яассоциацияясяВ8яотмеченаяуябольныхясяболееяраннимяначаломязаболевания.

Выявленныеяклинико-иммуногенетическиеяассоциациияпозволяютя предполагать,я чтоя носительствоя определенныхя HLA-антигеновя предрасполагаетя кя продукциия различныхя свойственныхя ССДя аутоантителя ия формированиюясоответствующихяклиническихясиндромовяиясубтиповязаболевания.яВозвращаясьякяпроблемамяфиброза,яподчеркнем,ячтояналичиея HLA DR5, DR3я аллелейя ия антитопоизомеразныхя антителя (Scl-70)я коррелируетясябыстрояпрогрессирующимяфиброзом,якоторыйяявляетсяяпрерогативойя острогоя («злокачественного»)я теченияя ССД:я диффузныйя фиброзя кожияиявнутреннихяоргановяразвиваетсяявяпервыея2ягодаяболезни.

Другиея вариантыя теченияя ССДя — подостроея ия хроническоея — имеютясвоияхарактерныеяклинические,яиммунологическиеяиягенетическиея особенности.

Основныеявариантыятеченияябылиявыделеныянамияранееянаяоснованиия клинико-морфологическихя исследованийя ия изученияя эволюциия ССД.я Вя настоящеея времяя вя связия ся выявлениемя клиникоиммуногенетическихя корреляцийя считаемя возможнымя предложитья концепциюя генетическия обусловленныхя альтернативныхя вариантовя течения:я ся преобладаниемя фиброзая — прия остромя быстропрогрессирующемя тече-

119