Избранные лекции по клинической ревматологии. Насонова В.А

триместреябеременности.яКромеятого,ядругиеяисследованияяпоказали,ячтоя поликлональныея аКЛя ингибируютя синтезя плацентарногоя - хориогонадотропина.

Сосудистыеякатастрофыя(инфарктямиокардаяияинсульт)яотносятсяя кя числуя частыхя причиня преждевременнойя смертия больныхя СКВ.я Средия причиня сосудистойя патологиия прия СКВя ия другихя системныхя ревматическихя заболеванияхя обсуждаетсяя вопрося обя атеросклеротическомя поражениия сосудовя [13].я Тромбозя мозговыхя ия коронарныхя артерийя — характерныея локализациия тромбозая уя больныхя ся АФС.я Нашия результатыя свидетельствуютя оя том,я чтоя эхокардиографическиея изменения,я отражающиеяишемическоеяпоражениеямиокардая(очаговаяяакинезияяилиядиффузнаяя гипокинезия),я чащея выявляютсяя уя техя больныхя СКВ,я вя сывороткахя которыхяприсутствуютяаФЛя[6],яаятромбозякоронарныхяартерийяуямужчиня сяСКВя— наиболееячастаяяформаяартериальногоятромбозая[9].

Хорошояизвестно,ячтояувеличениеяуровняялипопротеида(а)[ЛП(а)]я рассматриваетсяя какя важныйя факторя риская атеросклеротическогоя пораженияясосудов.яПосколькуяЛП(а)япринимаетяучастиеявяотложенииялипидовявясосудистуюястенкуяияимеетяструктурнуюягомологиюясяплазминогеном, оняможетяигратьяопределеннуюярольявяразвитиияатеротромбоза.яПоя нашимяданным,яприяСКВяувеличениеяуровняяЛП(а)яболеея30ямг%яотмеченояуя6я(25%)яизя24ябольных.яПрияэтомятромботическиея(вяпервуюяочередьяартериальные)яосложненияядостоверноячащеянаблюдалисьявягруппея больныхя ся повышенным,я чемя ся нормальнымя уровнемя ЛП(а)я (р=0,02),я ая титрыяаКЛякоррелировалиясяконцентрациейяЛП(а)я[16].яПоражениеякоронарныхя артерийя (ишемическаяя болезнья сердцая уя 2я больныхя ия инфарктя миокардая— уяодногоябольного)янаблюдалосьятолькояуябольныхясяповышеннымя уровнемя ЛП(а)я (р=0,009).я Другойя механизмя атеротромбозая можетябытьясвязанясяперекиснымяокислениемялипопротеидовянизкойяплотностия (ЛНП).я Установлено,я чтоя взаимодействиея малоновогоя альдегидая (конечныйя продуктя перекисногоя окисленияя липидов)я ся лизиновымия остаткамия аполипопротеиная Вя приводитя кя формированиюя аутоантигенногоя эпитопа,я стимулирующегоя синтезя антителя кя окисленномуя ЛНПя (оЛНП).я Увеличениея уровняя антителя кя оЛНПя ассоциируетсяя ся атеросклеротическимяпоражениемякоронарныхясосудов,япрогрессированиемяатеросклерозая каротидныхяартерийяияразвитиемяинфарктаямиокарда.яИнтересно,ячтояповерхностнаяяконфигурацияяоЛНП,явключающаяяаполипопротеиняВяиямонослой,ясостоящийяизяфосфолипидовяияхолестерина,явяопределеннойястепения напоминаетя антигенныйя эпитоп,я ся которымя взаимодействуютя аФЛ.я Последний,я какя ужея отмечалось,я образуетсяя вя процессея взаимодействияя анионныхяфосфолипидовяияр,-ГП1.яИмеютсяяданныеяоятом,ячтояантителая кя оЛНПя частоя присутствуютя вя сывороткахя больныхя СКВя ся АФСя [11],я причемя аФЛя обладаютя способностьюя перекрестноя реагироватья ся оЛНП.я

160

Совсемянедавноябылояобнаружено,ячтояаФЛяиямоноклональныеяантителая кя оЛНПя перекрестноя реагируютя ся модифицированнымя окисленнымя кардиолипином.я Хотяя нашия результатыя ия данныея 'я другихя авторовя свидетельствуютя обя отсутствиия связия междуя увеличениемя уровняя антителя кя оЛНПяия развитиемятромбозовяуябольныхя АФС,яустановлено,ячтояувеличениеяконцентрациияаФЛяияповышенныйяуровеньяантителякяоЛНПяявляютсяянезависимымия факторамия рискаякоронарногоятромбоза,яияихяодномоментноеявыявлениеяуяоднихяиятехяжеябольныхярезкояувеличиваетярискя развитияя этогоя осложнения.я Оя важнойя ролия иммунногоя ответая противя оЛНПясвидетельствуютяданныеяэкспериментальныхяисследованийямышейя линии (NZW/BXSB)F1, уякоторыхяспонтаннояразвиваетсяяокклюзионноея поражениея коронарныхя артерий,я ая вя сывороткахя обнаруживаютсяя какя аФЛ,я такя ия антителая кя оЛНП.я Прия этомя моноклональныея антитела,я полученныея прия гибридизациия селезеночныхя клетокя мышейя линии (NZW/BXSB)F1, реагирующиея ся аФЛя вя присутствиия 2-ГПI,я обладаютя способностьюяперекрестнояреагироватьясяоЛНП.яИнтересно,ячтояхотяясамя

2-ГПIя частичноя ингибируетя захватя ия протеолитическоея расщеплениея оЛНПямакрофагамияи,ятакимяобразом,яобладаетяопределеннойяантиатерогеннойяактивностью,яособенноянаяфонеяокислительногоястресса,яв присутствиияантителякя 2-ГПIязахватяоЛНПямакрофагамиясущественнояусилива- ется.

Рис. 12.3. Факторы,я предрасполагающиея кя раннемуя развитиюя атеротромбозаяприясистемныхяревматическихязаболеваниях.

161

Всея этия данныея свидетельствуютя оя теснойя патогенетическойя взаимосвязия междуя гиперпродукциейя аФЛ,я окислительнымя стрессомя ия развитиемя сосудистойя патологиия прия ревматическихя заболеванияхя (рис.я

12.3).

.Курацияя больныхя АФСя представляетя сложнуюя проблемуя [25].я Этоя обусловленоя неоднородностьюя патогенетическихя механизмов,я лежащихя вя основея АФС,я полиморфизмомя клиническихя проявлений,я отсутствиемя достоверныхя клиническихя ия лабораторныхя показателей,я позволяющихя прогнозироватья рецидивированиея тромботическихя нарушений.я Полагают,ячтоярискяповторныхятромбозовяособенноявысокяуялицямолодогоя возраста,ясявысокимяуровнемяаКЛя( 2-ГПI-зависимаяяпопуляцияяантител),я ВАя илия антителя кя 2-ГПI,я наличиемя рецидивирующихя тромбозовя и/илия акушерскойяпатологииявяанамнезе.

Лечениея больныхя АФСя основываетсяя ная назначениия непрямыхя антикоагулянтовяияантиагрегантовя(низкиеядозыяаспирина).яТерапияяАФСя имеетясвоияособенности,ячтоявяпервуюяочередьясвязаноясяболееявысокимя рискомярецидивированияятромбозов,ячемяуябольныхятромбофилией,яиянеобходимостьюя леченияя ведущегоя заболеванияя (прия вторичномя АФС).я ПредставляемяобщиеяпринципыялеченияяАФС.

Полагают,я чтоя уя больныхя ся высокимя уровнемя аФЛя вя сыворотке,я ноябезяклиническихяпризнаковяАФСя(вятомячислеяуябеременныхяженщиня безяакушерскойяпатологииявяанамнезе)яследуетяограничитьсяяназначени- емянебольшихядозяаспириная(75—100ямг/сут).яОднакояэтиябольныеятре-

162

буютятщательногоядинамическогоянаблюдения,ятакякакярискятромботическихяосложненийяуянихявесьмаявысок.яПоянашемуямнению,явясхемуялеченияятакихябольныхяцелесообразноявключениеяантималярийногояпрепаратаяплаквенилая(200ямг/сут),якоторыйяширокояиспользуетсяявялечениия воспалительныхя ревматическихя заболеванийя ия отличаетсяя оченья низкойя токсичностью.я Установлено,я чтоя плаквениля нарядуя ся противовоспалительнымя действием,я обладаетя антитромботическимя (подавляетя агрегациюя ия адгезиюя тромбоцитов,я уменьшаетя размеря тромба)я ия гиполипидемическимяэффектами.яВсеяэтоядаетяоснованиеяполагать,ячтоялечениеяплаквениломя(вясочетанииясянизкимиядозамияаспирина,яаяприянеобходимостияия сядругимияпрепаратами)япоказанояпочтиявсемябольнымясяАФС.яНаличиея АФС,я ия темя болеея толькоя аФЛ,я нея являетсяя показаниемя кя назначениюя илияувеличениюядозяглюкокортикостероидов.

Применениеяантикоагулянтовячреватояосложнениями,япоэтомуяихя назначениея требуетя тщательногоя лабораторногоя контроляя ия динамическогоя наблюденияя зая больными.я Различаютя 2я группыя непрямыхя антикоагулянтов:япроизводныеякумаринаяияиндандиона.яВянастоящееявремяя предпочтениея отдаетсяя производнымя кумарина,я которыея режея вызываютя аллергическиеяреакциияиядаютястабильныйяантикоагулянтныйяэффект.яВя ОПТАяиямногихя другихястранахяпрепаратомявыбораяявляетсяя варфарин.я Основнымия непрямымия антикоагулянтами,я используемымия вя России,я изя производныхякумаринаяявляютсяяинкумар,янеодикуямариняиядр.,яаятакжея фенилиня— производноеяиндандиона.

Контрольязаялечением,якакяизвестно,яосуществляетсяяпояпротромбиновомуявремени,ячтоянеяможетясчитатьсяятеперьядостаточноянадежным.я Дляяопределенияяпротромбиновогоявременияиспользуетсяятромбопластин,я биологическаяя активностья которогоя зависитя отя видая ткания ия технологиия получения.яДляястандартизацииярезультатовяопределенияяпротромбиновогоя времения ся применениемя различныхя тромбопластиновя ВОЗя (1983)я рекомендовалая использоватья международный нормализационныйя индекся

(МНИ).

Некоторымя больным,ярезистентнымякяантикоагулянтнойятерапии,я требуетсяя достаточноя высокаяя дозая варфариная (доя 20я мг/сут)я дляя поддержанияяМНИявятерапевтическихяпределахя— отя2ядоя3,яхотяянаиболеея оптимальнымияприяАФСяявляются значенияяМНИ,ясоставляющиеяЗи4.

Ная сегодняшнийя денья стандартомя профилактикия рецидивирую- щихяпотерьяплодаяявляютсяямалыеядозыяаспириная(50—100ямг/сут),яко- торыеярекомендуетсяяприниматьядо,явятечениеябеременностияияпослеярожденияя ребенка.я Воя времяя беременностия малыея дозыя аспириная можноя комбинироватья ся подкожнымя введениемя гепарина.я Необходимоя подчеркнуть,я чтоя рискя развитияя гепариновогоя остеопорозая уя материя можетя бытьясведенякяминимумуяприяназначенииянизкомолекулярныхягепариновя

163

(фраксипарин,яклексаняиядр.). Приемянепрямыхяантикоагулянтовядолженя бытьяпрерваня приянаступленииябеременностияиз-заяихявозможныхятера- тогенныхявлиянийянаяплод.яВятечениеявсейябеременностиянеобходимямониторингясяпомощьюяультразвуковыхяисследованийядляяраннегоявыявленияя сосудистойя плацентарнойя недостаточностия ия дистресс-синдромая уя плода.

Рис. 12.1. Васкулопатияяэндотелияядермы.яДесквамацияяияоживлениеяэндотелия.яОкраскаягематоксилиномяияэозином.яХ400. К с. 135.

164

Вяотдельныхяклиническихянаблюденияхяилиянебольшихяоткрытыхя испытанияхя сообщаетсяя обя эффективностия плазмафереза,я внутривенногоя введенияя иммуноглобулина,я простациклина,я фибринолитическихя препаратов,я препаратовя рыбьегоя жирая уя женщиня ся акушерскойя патологией.я Лечениея плазмаферезом,я высокимия дозамия ГКСя (вя томя числе пульстерапия)я ия цитотоксическимия иммунодепрессантамия продолжаетя оставатьсяяосновнымяметодомялеченияя«катастрофического»яАФС.

Определенныея надеждыя возлагаютя ная использованиея тиклопидиная ия пентоксифиллина,я ая особенноя ная внедрениея новыхя методовя антикоагулянтнойя терапии,я основанныхя ная использованиия аргиналов,я гируидинов,я антикоагулянтныхя пептидов,я антитромбоцитарныхя агентовя (моноклональныея антителая кя тромбоцитам,я RGD-пептиды).я Большойя интереся представляетя оценкая эффективностия ингибиторовя апоптозая (вя томя числея антиоксидантов),я посколькуя развитиея апоптозая эндотелиальныхя клетокя являетсяя однимя изя ключевыхя факторов,я обеспечивающихя ихя прокоагулянтныеясвойства.

Такимя образом,я вя настоящеея времяя АФСя следуетя рассматриватья какя уникальнуюя моделья аутоиммуннойя тромботическойя васкулопатии,я изучениея которойя имеетя существенноея значениея дляя расшифровкия взаимоотношенийя междуя патологическимия процессами,я составляющимия основуясосудистыхяизмененийяприязаболеванияхячеловека,ятакихякакяатеросклероз,яваскулиты,янарушенияясвертыванияякровияиясистемыяиммунитета.я Несмотряя ная достигнутыйя прогресс,я изучениея механизмовя развития,я клиническихяособенностейяияподходовякялечениюясосудистыхянарушенийя продолжаетя оставатьсяя однойя изя наиболеея актуальныхя мультидисциплинарныхя проблемя современной медицины,я дляя решенияя которойя необходимоя объединениея усилийя специалистовя различныхя областейя медициныя

— ревматологов,я кардиологов,я невропатологов,я акушеров-гинекологов,я гематологов,яиммунологов.

СПИСОКяЛИТЕРАТУРЫ

1.Алекберова З.С., Насонов Е.Л; Прудникова Л.3. иядр.яКлиническоея значениея определенияя волчаночногоя антикоагулянтая ия антителя кя кардиолипину/Пер.яарх.я— 1988. — №я7.я— С.я84—86.

2.Алекберова З.С., Решетняк Т.М., Роденска-Лоповок С.Г. и

др. Васкулопатияяуябольныхясистемнойякраснойяволчанкойясяантифосфолипиднымясиндромом/Пер,яарх.я— 1995. — №я5.я— С.я41—44.

166

3.Алекберова З.С., Решетняк Т.М., Кошелева Н.М. иядр.яАнтифосфолипидныйясиндромяприясистемнойякраснойяволчанке:яоценкаядиагностическихя ия классификационныхя критериев/УКлин.я мед.я — 1996. — №я6.я— С.я39—42.

4.Александрова Е. Н., Насонов Е.Л., Ковалев В. Ю. Количественныйяиммуноферментныйяметодяопределенияяантителякякардиолипинуя вясывороткеякрови/УКлин.яревматол.я— 1995. — №я4.я— С.я35—39.

5.Калашникова Л.А., Насонов Е.Л., Стоянович Л.З. ия др.я Синдромя Снеддоная ия первичныйя антифосфолипидныйя синдром//Тер.я арх.я— 1993. — №я3.я— 64яс.

6.Карпов Ю.А., Насонов Е.Л., Вильчинская М.Ю. и др. Проявленияя ИБСя ия состояниея коронарныхя артерийя уя больныхя антифосфолипиднымясиндромом/Пер.яарх.я— 1995. — №я10.я— С.я27—31.

7.Насонов Е.Л., Алекберова З.С., Александрова Л.З. иядр.яАнтителаякякардиолипину:яметодяопределенияяияклиническоеязначениеУУКлин.ямед.я— 1987.—№11.—С.я100—104.

8.Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П., Алекберова З.С.

Патологияя сосудовя прия антифосфолипидномя синдроме.я — М.— Ярославль,я1995.я— 162с.

9.Насонов Е.Л., Алекберова З.С.. Клюквина Н.Г. ия др.я Антифосфолипидныйя синдромя прия системнойя краснойя волчанкея уя мужчину/Клин,ямед.я— 1996.—№4.—С.я18—22.

10.Насонов Е.Л., Алекберова З.С., Салолсин К.В. ия др.я Антиэндотелиальныея антителая прия системнойя краснойя волчанкея уя мужчин:я связья ся поражениемя почекя ия антифосфолипиднымя синдромом/Пер,я арх.я

—1996. — №я6.я— С.я46—49.

11.Насонов Е.Л., Попкова Т.В., Ефремов Е.Е. иясоавт.яАнтителая кя окисленномуя липопротеинуя низкойя плотностия прия системнойя краснойя вол-чанкеУУКлин.ямед.я— 1997. — №я9.я— С.я49—52.

12.Насонов ЕЛ., Алекберова З.С., Калашникова Л.А. и др.

Антифосфолипидныйя синдромя (синдром Hughes): 10я летя изученияя вя РОССИИ//КЛИН. мед.я— 1998. — №я2.я— С.я4—11.

13. Насонов ЕЛ. Атеротромбозяприяревматическихязаболеваниях:я анализяпатогенезая//Тер.яарх.я— 1998. — №я9.я— С.я92—95.

167

14.Насонов ЕЛ., Кобылянский А.Г., Кузнецова Т.В. и др. Современныея представленияя оя патогенезея антифосфолипидногоя синдрома/УКлин.ямед.я— 1998.—№9.—9с.

15.Палъкеева М.Е., Сидорова М.В., Кузнецова Т.В. и др. Синтезя ия исследованиея антигенныхя свойствя пептидныхя фрагментовя р^ - гликопротеина-1//Биоорганическаяя химия.я — 1996. — №я 9.я — С.я

678—685.

16.Попкова Т.В., Покровский С.Н., Алекберова З.С. ия др.я Липопротеин(а)яприясистемнойякраснойяволчанке//Клин.ямед.я— 1998. — №я1.я— С.я21— 24.

17.Решетняк Т.М., Дерксен Р.В., Алекберова З.С. иядр.яАнтителаякяр^ ягли- копротеину-1яприяСКВя//Клин.ямед.я— 1998. — №я3.я—

С.я36—40. IS. Alarcon-Segovia D., Perez-Vazquez М.Е., Villa A.R. et al. Preliminary

classification criteria for the antiphospholipid syndrome in systemic

lupus erythematosus. A prospective analysis of 500 consecutive pa-

tients/

/Medicine. — 1989. — Vol. 21. — P. 275—286.

19.Asherson R.A., Cervera R., Piette J.Cг Shoenfeld Y. The antiphospholipid syndrome: history, definition, classification, and differential diagnosis. — In: The antiphospholipid syndrome// R.A.Asherson, R.Cervera, J.C.Piette, Y.Shoenfeld (eds). — CRC Press: Boca Raton, 1996. — P. 3—12.

20.Harris E.N., Charavi A.E., Boey M.L. et al. Anticardiolipin an-

tibodies:

detection by radioimmunoassay and association with thrombosis in systemic lupus erythematosus//Lancet. — 1983. — N 2. — P. 1211—1214.

21.Hughes G.R.V. Thrombosis, abortion, cerebral disease and lupus anticoagulant //Brit. Med. J. — 1983. — Vol. 187. — P. 1088—1089.

22.Hughes G.R. V. The antiphospholipid syndrome: ten years on//Lancet. — 1993. — Vol. 324. — P. 341—344.

23.Khamashta M.A., Asherson R.A. Hughes syndrome: antiphospholipid antibodies move to thrombosis in 1994//Brit.J.Rheumatol. — 1995.

—Vol. 34. _ p. 493—494.

24.Le Tonqueze M., Salozhin K., Dueymes M. et al. Role of p^ - glycoprotein I in the antiphospholipid antibody binding to endothelian cells///Lupus. — 1995.—Vol.4.—P. 179—186.

168

25. McCrae К.В. Antiphospholipid antibody associated thrombosis: a consensus for treatment?//Lupus. — 1996. — Vol. 5. — P. 560—570.

169