Избранные лекции по клинической ревматологии. Насонова В.А

вя среднемя 4,7я ная 100я 000я населенияя (поя даннымя Федеральногоя Центрая ГоссанэпиднадзораяРФ).

Первымя клиническимя симптомомя инфекциия являетсяя локальноея кожноея воспалениея (эритема)я вя местея присасыванияя клещая вя ответя ная инвазиюяборрелии.яПатогномоничнымяраннимясимптомомяболезнияявляетсяямигрирующая эритема,якотораяявясвоемяклассическомявидеясчитаетсяя диагностическимя критериемя раннейя стадиия болезния [5,я 23].я Мигрирующаяяэритемаяпоявляетсяявяместеяприсасыванияяклещаясначалаявявидея макулыяилияпапулы,якотораяяпостепеннояувеличиваетсяявяразмерахяотя5я смя вя диаметрея (вя среднемя доя 15—20я см).я Вя дебютея заболеванияя частоя возникаетя «гриппоподобныйя синдром»:я головнаяя боль,я слабостья ия разбитость,ялихорадка,ямиалгиияияартралгии,яболияилияскованностьявяобластия шеи,я иногдая конъюнктивит,я болия вя горле.я Вя случаея безэритематозногоя началаянеспецифическиеяпроявленияяболезнияприходитсяядифференцироватьясядругимияострымиялихорадочнымиясостояниями.

Проникнувя вя кожу,я возбудителья можетя распространятьсяя далеея гематогенно,ялинфогеннояилияпериневрально,япопадаяявяразличныеяорганы,я чтоя проявляетсяя моноилия полиорганнымия симптомами.я Вя редкихя случаяхя наблюдаетсяя длительнаяя персистенцияя боррелиия вя тканях,я болезньяприобретаетяхроническоеятечение.

Нарядуясоястадийностью,яклиникаяБЛяхарактеризуетсяясистемностьюя ия включаетя кожные,я неврологические,я ревматологические,я кардиологические,яглазныеяиядругиеясиндромы,якоторыеяразвиваютсяявяразныхясочетанияхяиявяразныеясрокияотяначалаяболезни,ячтоятребуетядифференциальнойядиагностикиясясамымяширокимякругомязаболеванийя[26].

Наиболыпимя клиническимя полиморфизмомя характеризуетсяя стадияя диссеминации.я Клиническийя маркеря диссеминациия — вторичнаяя эритемая— отмечаетсяявяотдаленныхяотяместаяприсасыванияяклещаяучасткахякожи.яЭтияизмененияянапоминаютяпервичныйяочагякакяклинически,я такя ия морфологически.я Кя характернымя кожнымя проявлениямя периодая диссеминациия относятя единичнуюя лимфоцитому.я Доброкачественнаяя лимфоцитома,яилиялимфаденозякожи (lymphadenosis benigna cutis), представляетя собойя опухолеподобноея уплотнение,я локализующеесяя ная мочкея уха,я вя областия соская молочнойя железы;я можетя появлятьсяя ия ная другихя участкахякожи.яНарядуясятипичнымиякожнымияпроявлениямияБЛявстречаютсяяиянеспецифические:яуртикарныйяваскулит,янодознаяяэритема,ягеморрагическаяяпурпура,япанникулит,япериорбитальныйяотек.

Кя синдромам,я предположительноя связаннымя ся боррелиознойя инфекцией,яотносятяочаговуюясклеродермиюяиянекоторыеядругиеясклеротическиея кожныея состоянияя — склерозирующийя лихен (lichen sclerosis et atrophicus), эозинофильныйя фасциитя ия прогрессирующуюя гемиатрофиюя

171

лицая[9].яХроническийяатрофическийяакродерматитя— относительнояредкоея проявлениея позднегоя периодая БЛ.я Типичноя вовлечениея разгибательныхяповерхностейядистальныхяотделовяконечностей:япроцессяначинаетсяяся инфильтративно-воспалительнойя фазы,я зая которойя черезя годыя следуетя атрофическаяя фаза;я иногдая присоединяетсяя склеротическийя процесс,я напоминающийясклеродермиюя[6].

Неврологическиея проявленияя БЛя представленыя симптоматикой,я свидетельствующейяояпораженииякакяцентральнойя(менингит,яэнцефалит,я миелит,яэнцефалопатия),ятакяияпериферическойянервнойясистемыя(краниальныеянейропатии,ярадикулопатии,япериферическаяянейропатия,ямножественныея мононевриты,я плечеваяя плексопатия,я пояснично-крестцоваяя плексопатия,я проявления,я напоминающиея синдромя Гийена—Барре,я моторнаяянейропатияяиядр.).

Дифференциальнаяядиагностикаянейроборрелиозаякрайнеясложная ия должная проводитьсяя соя многимия неврологическимия заболеваниямия — идиопатическойяилиядиабетическойяпериферическойянейропатией,яцервикальнойяилиялюмбальнойярадикулопатиямияразличнойяэтиологии,яопухолямия мозгая ия мозжечка,я рассеяннымя склерозом,я боковымя амиотрофическимя склерозом,я поражениемя нервнойя системыя прия антифосфолипидномя синдроме,я судорожнымия расстройствами,я атипичнойя мигренью,я головнымияболямияприягипертензии,ясинуситахяиядр.

Иногдая приходитсяя дифференцироватья неврологическиея проявленияя БЛя ся психическимия расстройствами,я синдромомя хроническойя усталости,ядепрессивнымиясостояниямияиядажеясяхроническойяшизофрениейя

[18].

РевматологияпроявляютянеослабевающийяинтересякяБЛ,япосколькуя существеннойя частьюя общейя клиническойя картиныя этойя инфекциия являютсяяпоражениеяопорно-двигательногояаппаратаяияразличныеявисце- ритыя ия васкулиты.я Полиорганность,я склонностья кя рецидивирующемуя ия хроническомуятечениюяиногдаяприводятякятому,ячтоячтояболезньяпротекаетяподямаскойяревматическихязаболеваний.яОписаныяслучаияБЛ,якоторыея симулируютя РА,я ЮРА,я болезнья Рейтерая ия другиея артропатии,я ая такжея ревматизм,яСКВ,яССД,яполимиозит.яТакиеязаболевания,якакяэозинофильныйя фасциитя ия фибромиалгия,я могутя бытья связаныя ся боррелиознойя инфекцией.

КяособенностямясуставногоясиндромаяприяБЛяотносятямоноолигоартикулярныйяхарактеряпоражения,япреимущественноеявовлечениеякрупныхясуставовя(коленные,ятазобедренные,яплечевые),яумеренныйяилияклиническияслабоявыраженныйясиновит,ясочетающийсяясявоспалениемяпериартикулярныхятканей,ячастояразвивающийсяяпоблизостияотяместаяприсасыванияяклеща,яаятакжеясочетаниеясяэкстраартикулярнымияпроявлениямия

172

болезни,я преимущественноя ся поражениемя нервнойя системы.я Поражениея позвоночника,ясакроилеит,яуретритянеяхарактерны,яияHLA-B27явыявляет- сяясяпопуляционнойячастотойя[1].

ПроявленияясуставногоясиндромаяприяБЛяияосновнойяспектряревматическихя заболеваний,я ся которымия проводитсяя дифференциальнаяя диагностика,яприведеныяниже.

Существеннаяядоляяревматологическихясиндромовявяклиническойя картине,я ихя связья ся генетическойя предрасположенностью,я вя частностия ся повышениемя частоты HLA-DR2 и DR4 прия хроническомя лайм-артрите,я системныея проявления,я развитиея аутоиммунныхя феноменовя вя процессея развитияяинфекциия — всеяэтояобосновываетявключениеяпроблемыяБЛявя рядяактуальныхязадачяревматологии.

173

ниюялесов,ячтоясоздалояблагоприятныеяусловияядляяклещейяияихяпрокормителейя[12].яЗараженныеяклещияпояпарковымякоридорамяпроникаютяизя пригородныхялесовявягородскиеяпарки,ясоздаваяяугрозуягородскомуянаселению.яЗначительнаяячасть зараженияялюдейявяРоссиияпроисходитявяпри- городнойязонеяиянаясадово-огородныхяучастках.

ПотенциальныйярискязаболетьяБЛядляяпроживающихявяэндемичномя районея определяетсяя комплексомя факторов.я Большоея значениея дляя оценкия степения риская зараженияя имеютя такиея аспекты,я какя идентификацияя резервуарая (хозяев)я спирохет,я характеристикая переносчиковя — инфицированныхя клещей,я плотностья инфицированияя векторныхя клещей,я векторныея способностия клещевыхя штаммовя боррелийя ия географическоея распределениеягенотиповяборрелий.яЗначениеяэтихяфакторовяможнояпродемонстрироватья ная примерея изучения резервуарая спирохетя ия взаимоотношенияя клещейя ся ихя прокормителями.я Вя разныхя географическихя зонахя существуетя множествоя видовя иксодовыхя клещей,я которыея избирательноя питаютсяя ная разныхя видахя прокормителей.я Например,я морскиея птицыя являютсяя прокормителямия клещей Ixodes urea, инфицированныхя боррелиями,я и,я мигрируяя междуя Севернымя ия Южнымя полушариями,я могутя черезя клещейя обмениватьсяя спирохетамия ия разноситья ихя вя различныея географическиеязоны.яПредполагаетсяясуществованиея«немых»яприродныхя очаговя боррелиоза,я где боррелияя циркулирует,я ноя болезнья уя человекая возникаетя нечасто,я посколькуя переносчикия вя очагея редкоя нападаютя ная человека.яНесмотряянаятоячтоявятакихя«немых»яочагахяборрелииянеяпредставляютя существеннойя угрозыя дляя здоровьяя людей,я ихя циркуляцияя демонстрируетякомплексностьяэкологиияэтогоямикроорганизмаяияразнообразиеяэкологическихяниш,яоккупируемыхяэтимияспирохетамия[13].

Иксодовыеяклещияявляютсяяпереносчикамиявозбудителейямногихя заболеваний,я включаяя вируся клещевогоя энцефалитая ия болеея 100я арбовирусов.яКлещиямогутябытьяинфицированыяпаразитами Babesia microti, возбудителемяэрлихиозая(риккетсиями),япятнистойялихорадкияСкалистыхя горя ия рядомя другихя микроорганизмов,я которыея могутя передаватьсяя какя изолированно,ятакяиясовместноясяборрелиями.яПрисасываниеяклещаяоказалосьяобщимяфакторомярискаядляябактериальных,явирусныхяияпротозойныхя инфекций,я чтоя ставитя вопрося оя необходимостия изученияя микстинфекции.

Биологияя возбудителейя иксодовыхя клещевыхя боррелиозовя находитсяявяпроцессеяактивныхяисследований.яИзучениеяструктурыяборрелиия ия еея геномая привелоя кя выявлениюя большогоя полиморфизмая вя строениия поверхностныхя белковя вя циркулирующихя штаммах.я Былоя показано,я чтоя конкретныеяразличияявяповерхностныхябелкахяобусловливаютятакиеяособенностиябиологическихясвойств,якакяскоростьяроста,явирулентность,явосприимчивостья кя бактерицидномуя действиюя нормальнойя сыворотки,я сти-

175

муляцияя моноцитовя ия лимфоцитовя кя выработкея биологическия активныхя субстанций,явыраженностьяиммуногенныхясвойствяиямногиеядругие,ячтоявя итогеяприводитякяразномуяпроявлениюяпатологическихяреакцийя[19].яЭтоя позволилояприблизитьсяякярасшифровкеямолекулярногоябазисаятакихяобщихясвойствямикробов,якакяинвазивность,яорганотропизмяияперсистенция.

Вясоставе B.burgdorferi былоявыявленояболеея100яразличныхябелковя [17].я Белки,я наиболеея постоянноя вступающиея вя реакциюя ся сывороткамиябольныхяБЛ,яимеютязначительнояразличающуюсяямолекулярнуюя массу,я ноя толькоя некоторыея изя нихя охарактеризованыя вя отношениия функции,я иммунодиагностическойя значимостия ия иммунопротективныхя свойств.яТак,ябыли обнаруженыяобщиеяантигенныеядетерминантыяуяфлагеллярногоябелкаяборрелийяиямиелиновыхяволоконяпериферическихянервов,янервныхяклетокяияаксоновяЦНС,ямиоцитовясердечнойямышцыяиянекоторыхя клетокяэпителия,явключаяясиновию,ят.е.яименноятехятканей,якоторыеянаиболееячастояпоражаютсяяприяБЛя[4].яМоноклональныеяантителая кяодномуяизяжгутиковыхяэпитоповя(Н9724)яперекрестнояреагируютясяаксонамия нервныхя клетокя человека.я Антиаксональнаяя направленностья антифлагеллярныхяантителясоздаетяусловияядляяреализациияфеномена,ямолекулярнойя мимикрии,я играющегоя ролья вя патогенезея неврологическихя проявленийя болезни [22].я Предполагается,я чтоя антитела,я продуцируемыея кя белкамя тепловогоя шокая боррелии,я перекрестноя реагируютя ся человеческимияаналогами,ячтояможетявестиякяаутоиммунномуявоспалению,явячастности,я вя суставея [21].я Большойя интереся вызвалоя открытиея различныхя патогенетическихя потенциаловя ия органотропизмая различныхя серотиповя боррелии.яВысказываетсяягипотезаяоятом,ячтоядоминантноеяраспознаваниея Т-клеткамия артритогенногоя эпитопа OspA можетя бытья однимя изя механизмов,явовлеченныхявяпатогенезяартрита.яАвторыяэтойягипотезыяпоказали,я чтоя Т-лимфоцитыя больныхя ся резистентнымя хроническимя лаймартритомяреагировалияпреимущественноя ся OspA.яБолееятого,яобнаруженя общийя дляя всехя пациентовя распознаваемыйя эпитопя — областья междуя аминокислотамияотя84ядоя113,якоторый,якакяполагают,яявляетсяяартритогеннымя эпитопомя [16].я Можноя предполагатья общностья эпитопа OspA ся ещея нея расшифрованнымя аутоантигеном,я содержащимсяя вя синовии.я Обнаружениеяопределенногояорганотропизмаяуяразныхяштаммовявозбудителяянаправилояученыхянаяпоискиямолекулярногоябазисаяэтогояфеноменаявя надеждеянаято,ячтояэтояможетяпривестиякяпониманиюямеханизмовяпатогенезаяпатологическихяпроцессов,яинициируемыхямикробами.

Большоея значениея имелоя воспроизведениея разнообразныхя моделейяборрелиозаяуяживотныхя— отябессимптомнойяинфекцииясяинтенсивнымяиммуннымяответомядояразличныхяизолированныхяорганныхя(артрит,я кардит)яиясистемныхяформ.

176

Определениея антителя кя белкамя боррелийя широкоя применяетсяя вя серодиагностикеяБЛ.яИммунныйяответякянекоторымябелкамяявляетсяяпротективным,япоэтомуясредиянихяидетяактивныйяпоискякандидатовядляявакцины.яУжеясозданыярекомбинантныеяпротеины,яставшиеяпервымявариантомя вакциныя противя БД.я Некоторыея вакциныя ужея используютсяя вя ветеринарии,яаятакжеяпрошлияпервыеяиспытанияянаядобровольцахя[28].

Вя процессея изученияя выявилосья существенноея фенотипическоея (антигенное)яиягенотипическоеяразнообразиеявозбудителейяБЛ.яПрименениея современныхя молекулярно-биологическихя методовя позволилоя вя настоящеея времяя четкоя различитья 10я геновидов,я которыея объединеныя вя комплексяподяназванием Borrelia burgdorferi sensu lato. ОсновнымиявозбудителямияБЛ,яширокояраспространеннымияияпатогеннымиядляячеловека,яявляютсяяпервыеятриявида,ярольяостальныхяточноянеяустановлена.яСовременныеяданныеяпоятаксономииябактерийярода Borrelia далияоснованиея дляя эпидемиологическойя классификациия боррелиозныхя заболеванийя человека.я Средия нихя выделеныя иксодовыея клещевыея боррелиозы,я кя которым,я помимоя собственноя БЛ,я вызываемойя В. burgdorferi sensu stricto (s.s.), относятяиярядядругихяэтиологическиясамостоятельныхязаболеванийя

[2].

Большойя интереся вызываетя географическаяя картая распределенияя генотипов.я Практическия единственнымя вя СТТТАя является_генотипя В.burgdorferi s.s., которыйязначительноярежеявстречаетсяявяЕвропеяияпокая неяобнаруженявяАзии.яB.gariniiяи B.afzelii — наиболееяраспространенныея вариантыя вя Евразии,я ноя ония никогдая нея встречаютсяя вя США.я Распространениея непатогенной B.japonica ограниченоя исключительноя Япониейя [20].яПрияэтомявяодном клещеяужеяобнаруженыяборрелии,япринадлежащиея кя различнымя генотипам,я например B.garinii и B.afzelii. Оказалось,я чтояэтоясовсемянередкаяяклиническаяяситуация.яТак,яуя8яизя18япациентовя сянейроборрелиозомявябиологическихяжидкостяхяобнаруженыядваягеновидаяборрелий,ячтояпозволилояавторамяговоритьяояплюриинфекциия[11].

Важностьяопределенияяспектраяциркулирующихягенотиповяобъясняетсяявяпервуюяочередьятем,ячтояобнаруженыязначительныеяразличияявя иммунологическихя свойствахя региональныхя популяций.я Ная экспериментальныхя животныхя продемонстрировано,я чтоя антителая кя штамму B.burgdorferi изя однойя географическойя зоныя нея предотвращалия развитияя инфекциияприяинокуляциияборрелий,яизолированныхявядругойягеографическойя зонея [15].я По-видимому,я известныйя клиническийя полиморфизмя болезни,я послужившейя вя своея времяя основаниемя назватья еея «великимя имитатором»,яотчастияможетябытьяобусловленятем,ячтояопределенныйягеновидя возбудителяя вызываетя определенныйя клиническийя симптомокомплекс.я Былоя показано,я чтоя хроническийя боррелиозя кожия ассоциируетсяя преимущественнояс B-afzelii; B. burgdorferi s.s. обладаетяболееявыражен-

177

нымя артритогеннымя потенциалом, a B.garinii свойственная выраженнаяя тропностьякянервнойяткани,ячтоячащеяассоциируетсяясянейроборрелиозомя [7,я27].яОбширныеяданныеялитературыяпозволяютяговоритьяоятом,ячтоягенотипическиея ия антигенныея различияя возбудителейя определяютя особенностия патогенезая ия клиникия заболеваний,я которыея вызываютсяя разнымия геновидами.яВажныйяпрактическийявыводяизяэтогоясостоитявятом,ячтоядляя серодиагностикия БЛя вя СШАя можноя использоватья толькоя одиня типовойя штаммя (геновид)уяая вя Европея — трия патогенныхя геновида.я Вя табл.я 13.1я приведеныясобственныеярезультатыятестированияясыворотокяпациентовяся лаймовскимя боррелиозомя вя Институтея ревматологиия РАМН,я демонстрирующиеяразличное реагированиеясятремяягенотипамияборрелии,яциркулирующимия вя разныхя регионахя земногоя шара.я Этия данныея подтверждают,я чтоядляяРоссииянужныятест-системыянаяосновеяотечественныхяштаммовяия ихястандартизация,яаятакжеясобственныеякритерииясеропозитивности.

Таблица 13.1. Частота (%) реагирования в иммуноблоте

IgG-антител с диагностически значимыми антигенами боррелий разных генотипов в сыворотках 86 пациентов с боррелиозом Лайма

Число (%) сывороток, реагирующих с белками

* Р1,2-3 = 0,002.

**яР1-2 = 0,002,яР2-3, = 0,03.

Доказаная различнаяя чувствительностья кя антибиотикамя разныхя штаммовяборрелий,ячтояставитявопросяояразработкеяиндивидуальныхясхемя

178

терапииядляяконкретныхярегионов.яЕщеяболееяважнымяпредстаетявопросяоя вакцине.яПо-видимому,явяРоссииянужнаявакцина,яприготовленнаяянаяос- новеятехяштаммов,якоторыеявянейяциркулируют.яВясвязиясяэтимядляяРоссиия ключевоея значениея имеетя вопрося оя том,я какиея именноя геновиды B.burgdorferi вянейяраспространены.яИсследованиеяболееячемя300яизолятовя (изя клещей)я ся территориия Россиия показалоя доминирующеея распространение B.afzelii и B.garinii, прияэтомяB.burgdorferi s.s. неяобнаруженая совсемя[3].

Зая 20ялетяученыеяпрошлия путьяотяописанияя отдельныхя проявленийя болезния доя вакцинациия противя иксодовыхя клещевыхя боррелиозов.я Частнаяяревматологическаяяпроблемая(лайм-артрит)ятрансформироваласья вямультидисциплинарнуюяпроблему,яимеющуюябольшоеясоциальноеязначениея дляя страня Северногоя полушария.я Прия этомя ревматологическиея проявленияяияэкспериментальныйялайм-артритяостаютсяявяцентреявнима- нияя исследователей,я такя какя являютсяя уникальнойя модельюя изученияя патологическихяреакций,яинициируемыхяинфекционнымяагентом.

СПИСОКяЛИТЕРАТУРЫ

1. АнаньеваЛ.П. Лаймскаяяболезнь//Руководствояпоявнутреннимя болезням.я Ревматическиея болезни./Подя ред.я В.А.Насоновой,я Н.В.Бунчука.я— М.:

Медицина,я1997.я— С.я344—353.

2.Коренберг Э.И. Инфекциия группыя лайм-боррелиозая — иксодовыеяклещевыеяборрелиозыявяРоссиия//яМед.япаразитол.я— 1996. — №я

3.— С.я14—18.

3.Коренберг Э.И. Резервуарныеяхозяеваяияпереносчикияборрелийя

— возбудителейя иксодовыхя клещевыхя боррелиозовя вя Россиия //я Жури.я микро-биол.я— 1997. — №я6.я— С.я36—38.

4.Aberer E., Brunner C., Suchanek G. et al. Molecular mimicry and Lime borreliosis: a shared antigenic determinant between Borrelia burgdorferi and human tissue // Ann.Neurol. — 1989. — Vol. 26(6). — P. 732-737.

5.Anonimous. Centers for Disease Control: case definitions for public health surveillance// Morbidity Mortality Weekly Report. — 1990. — Vol. 39. — P. 19—21.

179