Пренатальная патология

Доц. А.А. Галактионов

В понятие «пренатальная (антенатальная) патология» включаются все па­тологические процессы и состояния человеческого зародыша, начиная с опло­дотворения и кончая рождением ребенка. Пренатальный период человека исчис­ляется длительностью беременности — 280 днями, или 40 нед, по истечении ко­торых наступают роды.

В настоящее время пренатальная патология человека выросла в проблему, имеющую не меньшее значение в медицине, чем проблема сердечно-сосудистых за­болеваний, опухолей и психических болезней.

Все развитие, начиная от созревания половой клетки (гаметы) до рождения зрелого плода, делят на два периода — период прогенеза и период киматогенеза.

Периоду прогенеза соответствует созревание гамет (яйцеклетки и спермато­зоида) до оплодотворения. В этот период возможно возникновение патологии гамет — гаметопатии. В зависимости от того, в каких структурах наследственного аппара­та гаметы произошла мутация, различают

• генные»

• хромосомные

• и геномные мутации.

Период киматогенеза исчисляется с момента оплодотворения и образования зиготы до родов и делится на три периода.

Патология всего периода киматогенеза называется киматопати^й. Соответст­венно периодам киматогенеза различают:

бластопатию, до 10 дня

эмбриопатию 10-72 день,

раннюю 72-180 и позднюю фетопатии 181-280.

Этиология.

Врожденные пороки привлекали внимание врачей с глубокой древности и, не­смотря на многовековую историю, многие вопросы этиологии и патогенеза врож­денных пороков у человека и в настоящее время изучены недостаточно. Это обу­словлено главным образом методическими трудностями, которые приходится пре­одолевать исследователям в клинической тератологии.

20% пороков развития (основная патология периода киматогенеза) связаны с генными мутациями,

10% — с хромосомными аберрациями,

около 3—4% — с влиянием экзогенных факторов

и более 60% — невыясненной этиологией.

Эндогенные причины

1. Изменения наследственных структур (мутации). Большинство исследо­вателей полагают, что мутации являются одной из наиболее частых причин врож­денных пороков.

Гаметопатии. Необходимо учитывать, что тяжелые повреждения ядра и ци­топлазмы гаметы становятся источником гибели эмбриона с развитием стерильно­сти и бесплодия или спонтанных абортов и выкидышей. Из этого следует, что гаме-топатии являются одним из факторов внутриутробной летальности, не поддающейся пока точной регистрации.

При повреждении ядра гаметы могут происходить изменения генетического аппарата. Изменения генов, их мутации приводят к закреплению этих изменений последующих клеточных генерациях. Следует учитывать, что гаметы являются но­сителями генов, унаследованных ими от всех отдаленных предков. Поэтому понятие гаметопатии входит поражение не только гамет родителей, но и более отдаленных предков пробанда. Гамета с дефектом гена или генов может стать источником на­следственных пороков развития или заболеваний, проявляющихся на разных этапах внутриутробного и внеутробного развития.

Генные пороки и болезни могут наследоваться по аутосомно-рецессивному, аутосомно-доминантному типам или мутантный ген может быть сцеплен с поло» вой Х-хромосомой. При аутосомно-рецессивном типе наследования у пробанда возникает порок только в том случае, если мутантный ген был получен и от отца, и от матери. Родители пробанда сами могут быть здоровы, являясь лишь гетерозиготными носителями мутантного гена. При аутосомно-доминантном типе наследования мутантный ген передается от отца или от матери, которые сами страдают аналогич­ным пороком.

Пороки, гены которых локализованы в Х-хромосоме и в свою очередь могут наследоваться по рецессивному или доминантному типу. Пороки, сцепленные с X-хромосомой, передающиеся по рецессивному типу, наблюдаются, как правило, у мальчиков, так как единственная у них Х-хромосома является пораженной. Мутант­ный ген передает мать, не являющаяся больной. Очень редко носительницей порока может быть девочка. Это бывает в том случае, если отец являлся больным, а мать — носительницей мутантного гена.

Мутации хромосом получили название хромосомных аберраций. Хромосомные аберрации возникают чаще всего в момент редукционного деления гамет. Их следствием являются хромосомные болезни, которые, однако, в большинстве случа­ев не наследуются, так как их носители чаще умирают в детстве или являются бес­плодными. Типичными примерами хромосомных болезней являются болезнь Дауна трисомия по 21-й паре аутосом), синдром Патау (трисомия по 13—15-й паре ауто-ом), синдром Шерешевского—Тернера (моносомия половой хромосомы — 45 ХО) др.

Мутации происходят на трех уровнях организации наследственных структур:

генном, хромосомном и геномном. Исходя из этого различают генные, хромосомные, геномные мутации.

Генные мутации связаны с изменением внутренней структуры отдельных ге­нов и обусловливают превращение одних аллелей в другие. Они могут возникать за счет замены отдельных нуклеотидов в цепи ДНК на другие, выпадения или вставки отдельных нуклеотидов, их групп или генов. Врожденные пороки наследственного характера в подавляющем большинстве случаев обязаны своим происхождением именно генным мутациям.

В группе «хромосомные мутации» объединены все виды изменений структу­ры хромосом, различимые при помощи светового микроскопа (транслокации, делении, дупликации и ин» версии).

Транслокации — это обмен сегментами между хромосомами. Различают транслокации реципрокные (когда две хромосомы взаимно обмениваются сегмента­ми), нереципрокные (сегменты одной хромосомы переносятся в другую) и робертсоновские (две акроцентрические хромосомы соединяются своими цент-ромерными районами).

Делеции (р—; q—) — «поломки» хромосом с утратой части хромосомного материала. Частной формой делеций являются кольцевые хромосомы (г), которые образуются в результате поломки в обоих плечах хромосомы с последующим замы­канием оставшейся структуры в кольцо.

Дупликация (dup) — это удвоение участка хромосомы.

Инверсия (inv) — результат двух поломок в одной хромосоме с последую­щим поворотом участка между поломками на 180®. Известны комбинации в одной хромосоме двух структурных изменений — сочетание частичной моносомии по од­ному участку с частичной трисомией по другому, как это наблюдается в случаях изохромосом (1§о).

Геномные мутации — изменение количества хромосом (анеуплоидия). Чаще всего наблюдаются трисомий (увеличение количества хромосом на одну) или моно­сомии (отсутствие одной из хромосом). К сравнительно редким формам анеуплоидии относятся триплоидия и тетраплоидия — наличие одного или двух добавочных гаплоидных наборов хромосом. Геномные мутации сопровождаются изменениями фенотипа и приводят к самопроизвольному аборту или хромосомной болезни.

Причины стойких мутаций, с которыми связано развитие врожденных поро­ков у человека, окончательно не установлены, в частности^ недостаточно изучены причины и количественные характеристики мутаций в половых клетках и первых дроблениях зиготы, представляющие для тератологов наибольший интерес.

Мутации у человека, как и у всех других организмов, возникают постоянно как в процессе обычных физиологических функций организма (спонтанный или ес­тественный мутагенез), так и в результате дополнительных воздействий на наслед­ственные структуры физических, химических и биологических факторов (индуци­рованный мутагенез).

Спонтанные мутации обусловлены химическими веществами, возникающими в ходе метаболизма клеток, воздействием естественного радиоактивного фона или ошибками репликации. Частота только генных мутаций у человека составляет 1—2 случая на 100000 гамет и реже или до 20 новых мутаций на один диплоидный набор за поколение. Частота хромосомных и геномных мутаций много выше.

Индуцированные мутации могут быть получены воздействием ионизирующей радиации, многими химическими веществами и вирусами. Доза, удваивающая уро­вень спонтанных мутаций по заключению Комитета ООН, составляет 0,46 Гр для мужчин и 1,25 Гр для женщин при остром облучении, а в условиях хронического облучения—1,38 и 10 Гр соответственно

Из многих химических мутагенов, известных в экспериментальной генетике, определенное значение в клинической тератологии могут иметь применяемые в сельском хозяйстве инсектициды, фунгициды и гербициды, некоторые вещества, применяемые в промышленности (формальдегид, акролеин, эпоксиды, бензол, мышьяк и др.), пищевые добавки (цикломаты, ароматические углеводороды, тертра-зан и др.), противоопухолевые средства (милеран, уретан, сарколизин, эндоксан и др.). Химические мутагены, так же как и ионизирующая радиация, не име­ют порога действия. Любое количество химического мутагена, введенного в орга­низм, может оказать мутагенный эффект. Такой эффект, в частности, зависит от ви­да и индивидуальных особенностей животного (у млекопитающих чувствительность выше, чем у дрозофилы), от стадии развития клеток (например, сперматозоиды и сперматиды значительно менее устойчивы к мутагенному действию триэтиленами-на, чем сперматоциты), от химического строения вещества (алкилирующие соеди­нения обладают более выраженной мутагенной активностью, чем антиметаболиты) и от дозы.

Кроме перечисленных факторов, индуцирующих мутагенез, определенное значение имеет возраст родителей и семейное предрасположение.

Болезнь Дауна наблюдающаяся у новорожденных в соотношении 1:600, 1:700, встречается наиболее часто. Клинически у детей с рождения отмечается вы­раженная задержка умственного и физического развития. Больные имеют типичный внешний вид: косой разрез глаз, западающая спинка носа, высокое небо, низкое расположение маленьких ушных раковин, выраженная гипотония мышц. Типичная дерматоглифика – сплошная продольная борозда на ладони. Дети уми­рают чаще от интеркуррентных заболеваний. У большинства из них обнаруживают­ся пороки развития сердца и магистральных сосудов (тетрада Фалло и др.), реже — пороки развития пищеварительной и мочеполовой систем. У этих детей отмечаются недоразвитие полушарий большого мозга, особенно лобных его долей с задержкой дифференцировки нейронов, нарушения процессов миелинизации, архитектоники кровеносных сосудов мозга. Типичная кистозное перерождение тимуса.

Синдром Патау у новорожденных и мертворожденных встречается с частоте 1 на 5149 рождений. Характерны выраженная общая гипоплазия, аномалии черепа и лица: низкий скошенный лоб, узкие глазные щели, запавшее переносье, широкое основание носа, гипотелоризм, «дефекты скальпа», низко расположенные деформи­рованные ушные раковины, типичные расщелины верхней губ и неба. Отмечаются полидактилия и флексорное положение кистей, микрофальмия, колобома и помут­нение роговицы. Со стороны головного мозга отмечаются микроцефалия, аринэн-цефалия (отсутствие обонятельного мозга), аплазия или гипоплазия червя мозжечка и др. Отмечаются также врожденные роки сердца, органов пищеварения, мочевой системы и др. Дети нежизнеспособны.