- •Internet Conferences
- •Ключевые слова
- •лечение, перфоративные гастродуоденальные язвы.
- •Ключевые слова
- •новообразования печени, локализация, форма, размер.
- •Ключевые слова
- •тяжесть состояния, сахарный диабет.
- •Ключевые слова
- •механическая желтуха, УЗИ, МРТ.
- •Ключевые слова
- •онкоигольная аспирационная биопсия, объемные образования печени и поджелудочной железы.
- •Ключевые слова
- •огнестрельные ранения, Пушкин А.С.
- •Ключевые слова
- •сепсис, синдром диабетической стопы
- •Ключевые слова
- •холецистохоледохолитиаз
- •Ключевые слова
- •лучевая диагностика, миома матки
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •миома матки, отягощенный анамнез
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •внематочная беременность, трубная беременность, эктопическая беременность, лапароскопия, вылущивание плодного яйца, мезогель
- •Ключевые слова
- •гемостаз, гениталии, острое воспаление
- •Литература
- •Ключевые слова
- •синдром гиперстимуляции яичников
- •Ключевые слова
- •острая распространенная пневмония, гемодинамические нарушения
- •Ключевые слова
- •гастрошизис, реанимация.
- •Ключевые слова
- •ангиоматоз, ЦНС
- •Ключевые слова
- •тромбоциты, прирост, трансфузия
- •Ключевые слова
- •беременность, эклампсия.
- •Ключевые слова
- •ТЭЛА, тромбоцитарный гемостаз
- •Ключевые слова
- •первичный билиарный цирроз
- •Ключевые слова
- •порфирия, реанимация, лечение
- •Ключевые слова
- •послеоперационная когнитивная дисфункция
- •Ключевые слова
- •анестезиология, реанимация
- •Ключевые слова
- •инфаркт миокарда, тромболитическая терапия.
- •Ключевые слова
- •кетамин,анестезия, психоэмоциональные расстройства, пожилые больные
- •Ключевые слова
- •опросник, обезболивание, операция, заболевание
- •Ключевые слова
- •новорожденные, гастрошизис, абдоминальная гипертензия
- •Ключевые слова
- •Дмитриев, басни, поучительные стихотворные рассказы
- •Ключевые слова
- •Ломоносов, баснописец, эзопов язык
- •Ключевые слова
- •Михалков, басня, советская эпоха
- •Ключевые слова
- •Демьян Бедный, агитационная басня
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Эзоп, античная басня, эзопов язык
- •Ключевые слова
- •современное общество, басня, жанр, кризис
- •Ключевые слова
- •слово, чиновник, этапы функционирования
- •Ключевые слова
- •Рукин, новое имя, саратовская басня
- •Ключевые слова
- •Сумароков, национальная басня, людские пороки
- •Ключевые слова
- •новейшая российская басня
- •Ключевые слова
- •Лафонтен, французская басня
- •Ключевые слова
- •слово, ЕГЭ, русская речевая практика
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •особенности басенного жанра, Жуковский
- •Ключевые слова
- •Крылов, Клодт, памятник, Летний сад
- •Ключевые слова
- •Крылов, басня, язык, традиции
- •Ключевые слова
- •притча, басня, христианские традиции
- •Ключевые слова
- •Толстой, Эзоп, басня, традиции
- •Ключевые слова
- •риторическая грамотность, речь врача
- •Ключевые слова
- •Толстой, рассказы для детей, переводчик, Эзоп
- •Ключевые слова
- •слово, юбилей, годовщина
- •Ключевые слова
- •Василий, мужское имя, частотность употребления
- •Ключевые слова
- •имя, Иван, русская культура
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •наночастицы меди, белые мыши
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •наночастицы, ДАФС, селеноорганическое соединение
- •Ключевые слова
- •наночастицы, селеноорганическое соединение
- •Ключевые слова
- •наночастицы, антиоксидантные системы, ДАФС, селен.
- •Резюме
- •Ключевые слова: болезнь Альцгеймера
- •Литература
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Резюме
- •Ключевые слова: эктопия поджелудочной железы, пилородуоденальный стеноз
- •Литература
- •Резюме
- •Ключевые слова: артериальная гипертензия, ожирение, качество жизни
- •Литература
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Резюме
- •Ключевые слова: спондилоартрит, диагностика спондилоартритов
- •Литература
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа
- •Введение
- •Материал и методы
- •Результаты
- •Обсуждение
- •Ключевые слова
- •Резюме
- •Ключевые слова: спондилоартрит, мониторинг функционального статуса и активности, дистанционный мониторинг.
- •Литература
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Вещь как отпечаток человеческого бытия
- •Ключевые слова
- •Репрезентация тела в медицинских практиках эпохи Просвещения
- •Ключевые слова
- •Влияние различных видов спорта на психофизическое состояние подростков
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Геронтофобия как социальная проблема современного российского общества
- •Ключевые слова
- •Дерматовенерология и косметология
- •Особенности течения себорейного псориаза волосистой части головы у пациентки с трихотилломанией
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Клинический случай генерализованного пустулезного псориаза (тип Цумбуша)
- •Ключевые слова
- •Роль Алексея Герасимовича Полотебнова в развитии отечественной дерматологии
- •Ключевые слова
- •Применение нанотехнологий в дерматологии и косметологии
- •Ключевые слова
- •Анализ заболеваемости атопическим дерматитом детей по материалам клиники кожных и венерических болезней СГМУ за 2012 год
- •Ключевые слова
- •Студенческому научному кружку кафедры кожных и венерических болезней Саратовского медицинского университета – 90 лет
- •Ключевые слова
- •Эпидемиологическая ситуация по заболеваемости ИППП у беременных и детей на территории Саратовской области
- •Ключевые слова
- •Димитриев Н.Б, Решетникова Е.М, Еремина М.Г.
- •Ключевые слова
- •К вопросу диагностики Herpes simplex
- •Ключевые слова
- •Клинический случай болезни Кирле
- •Ключевые слова
- •Следует ли считаться с местными побочными эффектами топических кортикостероидов?
- •Ключевые слова
- •Психические заболевания в практике дерматолога
- •Ключевые слова
- •Иностранные языки. Английский язык
- •Спелеотерапия как разновидность альтернативной медицины
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Aromatherapy among complementary and alternative methods in medicine
- •Key words
- •Кашина А.А., Кожемяка К.В.
- •Фитотерапия
- •Herbal Medicine
- •Key words
- •Ароматерапия / Aromatherapy
- •Key words
- •Гипнотерапия: подсознательный подход к лечению
- •Ключевые слова
- •Key words
- •Альтернативные методы лечения синдрома дефицита внимания у детей
- •Key words
- •Evaluation of therapeutic approaches: psychoneuroimmunology
- •Key words
- •Иностранные языки. Немецкий язык
- •Антропософская медицина как часть современной медицины
- •Ключевые слова
- •Инфекционные болезни
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Резюме
- •Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, цитокины
- •Введение
- •Материал и методы
- •Результаты
- •Обсуждение
- •Заключение
- •Литература
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Резюме
- •Ключевые слова: ожирение, лишний вес
- •Введение
- •Задачи исследования: 1. Определить рост и массу тела юношей и девушек; 2. Определить индекс массы тела; 3. Выявить степень отклонения массы тела от нормы.
- •Материал и методы
- •Результаты
- •Обсуждение
- •Заключение
- •Литература
- •Резюме
- •Ключевые слова: продольное плоскостопие, поперечное плоскостопие
- •Введение
- •Цель: Определить степень тяжести плоскостопия и влияние лечебных физиотерапевтических процедур на изменение конфигурации стопы у детей.
- •Материал и методы
- •Результаты
- •Обсуждение
- •Заключение
- •Литература
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Резюме
- •Ключевые слова: плоскостопие
- •Литература
- •Ключевые слова: иммуногистохимия, опухоль, почки
- •Введение
- •Материал и методы
- •Результаты
- •Обсуждение
- •Заключение
- •Литература
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова: посттравматическая эпилепсия, когнитивные нарушения
- •Литература
- •Ключевые слова: периферическая вегетативная недостаточность, сахарный диабет 2 тип
- •Ключевые слова
- •Резюме
- •Ключевые слова: хроническая ишемия головного мозга, тревожность, качество жизни
- •Литература
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Резюме
- •Ключевые слова: милосердие, эпоха, монастырь, священнослужители
- •Литература
- •Резюме
- •Ключевые слова: удовлетворенность пациентов, стоматологическая помощь
- •Литература
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова: хронический аденоидит, лазерофорез
- •Введение
- •Цель: изучение и повышение эффективности лечения хронического аденоидита консервативными методами.
- •Материал и методы
- •Результаты
- •Заключение
- •Литература
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова: Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, бронхообструктивный синдром, неспецифическая гиперреактивность бронхов
- •Введение
- •Материал и методы
- •Результаты
- •Обсуждение
- •Заключение
- •Литература
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова: стволовые клетки, пульпа зуба, клеточная заместительная терапия
- •Литература
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова: инвазивная герметизация, фиссуры
- •Литература
- •Ключевые слова
- •Резюме
- •Литература
- •Резюме
- •Ключевые слова: личностная тревожность, психоэмоциональное напряжение, дети
- •Рисунок 1. Представитель активной группы
- •Рисунок 2. Группы детей по типу личностной тревожности (%)
- •Рисунок 3. Результаты анкетирования, отражающие степень желания детей повторно посетить стоматологический кабинет
- •Литература
- •Ключевые слова: фотодинамическая терапия, заболевания пардонта
- •Введение
- •Цель: определение эффективности фотодинамической терапии заболеваний пародонта.
- •Материал и методы
- •Результаты
- •Обсуждение
- •Заключение
- •Литература
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Резюме
- •Ключевые слова: фармакоэпидемиология, боль в горле, фарингит
- •Литература
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Резюме
- •Ключевые слова: герменевтика
- •Введение
- •Цель
- •Материал и методы
- •Результаты
- •Обсуждение
- •Заключение
- •Литература
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Резюме
- •Ключевые слова: аборт, аборт по медицинским показаниям, синдром Дауна
- •Литература
- •Резюме
- •Ключевые слова: философия, медицина, врач, личность
- •Литература
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Key words
- •Key words
- •Key words
- •Key words
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Key words
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
- •Ключевые слова
Бюллетень медицинских Интернет конференций (ISSN 2224 6150) |
|
2013. Том 3. № 2 |
119 |
ID: 2013 02 2076 T 2369 |
Тезис |
Мартьянова В.А., Марфицын А.П. |
|
Влияние совместного введения соединения 1,5 дифенил 3 селенапентандион 1,5 и наночастиц меди на показатели антиоксидантной системы белых беспородных мышей
ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России, кафедра биохимии
Научный руководитель: к.б.н., доцент Русецкая Н.Ю.
Создание лекарственных препаратов на основе наночастиц нуждается в тщательном изучении возможного воздействия на процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) вследствие их высокой биологической активности. Селен – мощный антиоксидант, контролирующий процессы ПОЛ и защищающий клетки от разрушающего действия свободных радикалов.
Цель. Изучить совместное влияние наночастиц меди и селеноорганического соединения 1,5 дифенил 3 селенапентандион 1,5 на процессы ПОЛ.
Материалы и методы. Эксперименты проводили на самцах белых беспородных мышей возрастом 2 месяца и массой 20 г. Каждая группа мышей включала 8 животных. Животным первой группы (контроль) вводили per os растительное масло в количестве 10 мкл. Животным второй группы вводили суспензию соединения 1,5 дифенил 3 селенапентандион 1,5 (диацетофенонилселенид или ДАФС 25) в дозе 250 мкг/кг. Животным третьей группы вводили per os суспензию наночастиц меди в количестве 10 мкл с дозой 1,25 мкг/кг. Животные четвертой группы получали как суспензию селеноорганического препарата, так и суспензию наночастиц меди. Эксперимент проводили в течение 7 дней. Кровь забирали из подкожной вены (saphenous vein). Определение активности супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы, содержания малонового диальдегида (МДА) в плазме крови, гемолизате эритроцитов и гомогенатах органов проводили на спектрофотометре “Specord UV VIS” и фотоэлектроколориметре КФК
3.
Результаты. Антиоксидантная активность соединения ДАФС подтверждалась снижением концентрации МДА в плазме крови и гемолизате эритроцитов, увеличением активности каталазы в плазме крови, гемолизате эритроцитов и гомогенате мозга, а также значительным увеличением активности СОД в гомогенате мозга мышей второй группы. Введение мышам наночастиц меди приводило к снижению содержания МДА в гомогенатах легких, печени и мозга и увеличению активности каталазы в плазме крови по сравнению с контролем. У животных четвертой группы отмечалось снижение уровня МДА в легких, увеличение активности каталазы в гемолизате эритроцитов и активности СОД в гомогенате печени по сравнению с контролем, что свидетельствует о частичном восстановлении антиоксидантных свойств в тканях и органах мышей при совместном действии соединения 1,5 дифенил 3 селенапентандиона 1,5 и наночастиц меди.
Ключевые слова
наночастицы, антиоксидантные системы, ДАФС, селен.
[
© Бюллетень медицинских Интернет конференций, 2013 www.medconfer.com
120 |
Bulletin of Medical Internet Conferences (ISSN 2224 6150) |
|
2013. Volume 3. Issue 2 |
||
|
||
ID: 2013 02 2076 A 2401 |
Обзор |
|
|
Ващенко И.С., Соколов А.В., Чеботарева Е.Г. |
Современный взгляд на биохимические механизмы патогенеза альцгеймеровской нейродегенерации
ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России, кафедра биологической химии
Научный руководитель: к.м.н., доцент Чеботарева Е.Г.
Резюме
В данной работе приводится анализ результатов исследований последних лет, затрагивающих биохимические аспекты патогенеза болезни Альцгеймера.
Ключевые слова: болезнь Альцгеймера
Введение
Болезнь Альцгеймера (синоним – деменция альцгеймеровского типа) представляет собой наиболее распространенную форму первичных дегенеративных деменций позднего возраста, которая характеризуется постепенным малозаметным началом в пресенильном или старческом возрасте, неуклонным прогрессированием расстройств памяти и высших корковых функций вплоть до тотального распада интеллекта и психической деятельности в целом, а также типичным набором нейропатологических признаков. Изменения в головном мозге, подтверждающие диагноз болезни Альцгеймера, в основном выявляют в наружном слое мозга (коре) и гиппокампе, который залегает в глубине полушарий и играет важную роль в процессах памяти. При микроскопическом исследовании этих областей мозга обнаруживаются нейрофибриллярные клубочки и нейротические бляшки. Клубочки состоят из патологически измененных нейронов, содержащих аномальные белки. Бляшки представляют собой участки отложений в межклеточном пространстве белково углеводного комплекса – амилоида. Чем больше в мозгу клубочков и бляшек, тем сильнее выражены интеллектуальные нарушения.
Целью нашей работы явилось осветить основные теории, объясняющие патогенез болезни Альцгеймера, существующие в академическойнауке на сегодняшний день, и проанализировать основные результаты проводимых исследований.
Методы
Ознакомление с библиографией, пресс релизами некоторых фармакологических компаний, анализ методик биохимических исследований, сопоставление результатов экспериментов различных исследовательских групп и их вклада в наши знания о патогенезе альцгеймеровской нейродегенерации.
По данным ВОЗ, в 2005 году деменцией страдали 0.379 % мирового населения, общемировая заболеваемость на 2006 год оценивалась уже в 26,6 млн. человек, а прогноз на 2015 год достигает значения 0.441 % и ещё больший процент населения, 0.556 %, может быть поражён болезнью к 2030 году [1].
Между тем биохимические механизмы патогенеза этого заболевания так и остаются не выясненными до конца. Приводимые в исследованиях оценки общественных затрат на лечение и уход за больными разнятся, но в целом по всему миру затраты на деменцию могут составлять около 160 млрд. долл. [2].
Более 20 лет ведущей гипотезой в области исследования этого заболевания оставалась амилоидная гипотеза, согласно которой фибриллогенез белка амилоид бетта (Аβ) и образование амилоидных бляшек вызывают нарушение работы синаптической машины мозга и клиническую картину потери памяти. В ее пользу свидетельствуют некоторые факты. Так, строго доказано, что определенные мутации гена, который кодирует белок APP, сильно увеличивают риск развития болезни Альцгеймера [3]. Профессор Селкоу (Selkoe) в своей обзорной статье отметил, что последние нейропатологические, биохимические, генетические и даже терапевтические исследования служили в поддержку гипотезы о постепенном накоплении растворимых и нерастворимых конгломератов белка амилоид бета в лимбических структурах и ассоциативной коре, и связанных с этим биохимических и клеточных нарушениях, которые дают картинуклинических проявлений болезни Альцгеймера [4].
Профессор биологии Брэдли Хайман (Bradley Hyman) и его коллеги получили весьма любопытные результаты. Гарвардские исследователи выяснили, что амилоидные отложения начинаются с возникновения крошечных зародышей — микробляшек. Хотя их размеры очень малы, они повреждают отростки нервных клеток, аксоны и дендриты, по которым передаются нервные импульсы. Возможно, именно этим объясняется тот печальный факт, что болезнь Альцгеймера повреждает синаптические связи между нейронами [3].
Аβ образуется из белка АРР, который подвергается действию двух ферментов подряд — вначале бета , а потом — гамма секретазы. Учитывая это, был предложен способ лечения болезни Альцгеймера выключить гамма секретазу. Однако данный фермент работает не только с АРР, но и с другими субстратами, например с Notch рецептором, имеющим колоссальное значение в деле создания межклеточных взаимодействий, поэтому полное выключение этого фермента не возможно. В журнале Nature появилась статья о белке, который влияет на «амилоидную» активность гамма секретазы и при этом никак не затрагивает Notch. Этот белок назвали GSAP (γ secretase activating protein). Оказалось, что при терапии антираковым препаратом «иматиниб» происходит связывание последнего с GSAP и при этом не влияет на Notch. GSAP является одной из субединиц гамма секретазы и выключается в комплексе с «иматинибом», как следствие выработка Аβ существенно снижается. Однако «иматиниб» не проходит через гемато энцефалическийбарьер, поэтому терапия болезни Альцгеймера им не возможна [5].
Однако ряд экспериментальных данных говорят об ошибочности положений амилоидной гипотезы, упрощенность. Приведем несколько примеров.
Одной из предложенных форм лечения болезни Альцгеймера была вакцинация антителами против Aβ. Этот метод, показавший свою эффективность в ходе опытов с лабораторными животными на клиническом этапе исследования стал причиной
www.medconfer.com |
© Bulletin of Medical Internet Conferences, 2013 |
Бюллетень медицинских Интернет конференций (ISSN 2224 6150) |
|
2013. Том 3. № 2 |
121 |
тяжелых форм воспаления мозга у значительного числа пациентов, принявших участие в испытании, усугубление симптомов БА, и даже несколько смертельных исходов [6, 7].
17 августа 2010 года компания Eli Lilly объявила о прекращении международных клинических испытаний третей фазы лекарства семагацестат (ингибитор гамма секретазы, предотвращающий образование Аβ из его предшественника) с участием 2600 больных болезнью Альцгеймера в 31 стране мира. В пресс релизе компании подчеркивалось, что у участников клинических испытаний, значительно ухудшалось состояние по сравнению с теми участниками испытаний, кто принимал плацебо, также появлялась склонность к развитию рака кожи [8].
Кроме того, вплоть до сегодняшнего дня Аβ не удалось выделить в достаточном для проведения экспериментов количестве, несмотря на то, что согласно амилоидной гипотезе, его содержание в нервной ткани пациентов с болезнью Альцгеймера. Сами исследования проводят на мышах, трансгенных по редкому мутантному гену предшественника амилоида. Вполне вероятно, что данный вид моделирования не совсем корректно переносить на клиническую практику.
Обоснованные аргументы оппонентов заставили сторонников амилоидной гипотезы изменить ряд ее положений. Последняя версия этой гипотезы гласит, что главной причиной развития БА являются олигомеры Аβ, а не его амилоидные бляшки, как утверждалось ранее [9].
Существуют и другие гипотезы возникновения болезни Альцгеймера, альтернативные амилоидной. Многие исследователи связывают появление нейрофибриллярных клубков и амилоидных бляшек не патологическими, а наоборот, с компенсаторными механизмами. Еще в начале 90х гг. группой отечественных исследователей (Кудинов А.Р., Кудинова Н.В., Кезля Е.В., Козырев К.М., Медведев А.Е., Березов Т.Т.) было доказано, что Аβ это нормальный физиологичный и водорастворимый апобелок, секретируемый практически всеми изученными на сегодняшний день культурами клеток, содержащийся в плазме крови и ликворе [10]. Липопротеины обеспечивают термодинамически выгодное окружение, необходимое для поддержания Аβ в растворенном состоянии. Аβ так же является важным участником метаболических путей в мозге. В числе выявленных функций Аβ входят модуляция передачи нервного импульса, нейротрансмиссии, синаптической пластичности центральных синапсов ЦНС, защита от избыточных нейротоксических концентраций глутамата, регулирование функций NMDA рецепторов гиппокампа, долговременной потенциации и памяти о пространстве, усиление синтеза фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина и синтеза холин содержащих фосфолипидов в срезах гиппокампа лабораторных крыс. Липопротеины так же необходимы для нейропластичности и для моментальных структурных перестроек мембран нейронов на ранних этапах развития механизмов нейропластичности. Исследования показали важную роль белков из семейства пАβ в онтогенетическом синаптическом созревании нейромышечных соединений, формировании их структуры и обеспечении правильной функции. пАβ важен как регуляторная молекула для пресинаптической экспрессии и активности высоко афинного транспортера холина, т.е. молекулы, которая опосредует скорость лимитирующий этап холинэргической синаптической трансмиссии и в нейромышечных соединениях, и в синапсах ЦНС [11 16].
В норме апоАβ связан с липидами и не взаимодействует с другими белками, что имело место в образцах ЛПВП, выделенных из цереброспинальной жидкости больных с болезни Альцгеймера. Очевидно, что при БА структура липопротеинов изменяется и термодинамически более выгодным становится взаимодействие молекул Аβ друг с другом, что приводит к образованию олигомеров, а также связыванию апоАβ с другими апобелками (аполипопротеинами) с образованием их комлексов.
Первичными причинами возникновения болезни Альцгеймера является вероятно нарушение гомеостаза холестерина [10]. Это приводит к холестерин зависимому нарушению синаптической пластичности и нейрональной дегенерации. Биохимические изменения белка Аβ способствуют восстановлению обмена холестерина в ткани мозга при патологии.
Компенсаторную роль играют и два других биохимических признака этого заболевания: избыточное фосфолирирование tau и изменение текучести мембран при активации перекисного окисления нейрональных липидов. Они служат функциональному восстановлению мембран нейронов в условиях нарушения их биохимической структуры для корректного выполнения ими функции нейротрасмиссии и формирования электрического ответа на раздражение. Тau может находиться в активном (фосфорилированном) и неактивном состояниях (дефосфорилированном). В ативном состоянии он стабилизирует микротрубочкии таким образом регулирует внутриклеточный транспорт. При дефосфорилированном состоянии его молекулы образуют нерастворимые агрегаты, которые слипаются и препятствуют микротрубочковому транспорту. Несколько лет назад было показано, что tau расщепляется каспазами. Каспазы — это протеазы, дающие клетке сигнал к апоптозу. Каспазы подразделяют на два типа — инициаторные и эффекторные, расщепляемые инициаторными. После активации эффекторные каспазы запускают каскады реакций, вызывающие фрагментацию ДНК и деструкцию клетки. Группа исследователей из США и Франции провела серию экспериментов, в ходе которых было доказано, что под воздействием каспаз tau очень быстро переходит в дефосфорилированное состояние, образуя клубочек. Однако если в клетке есть нейрофибриллярный клубок, каспазы не способны вызвать апоптоз [8]. Выяснено, что уже само наличие измененного каспазами tau способно «включить» агрегацию, однако по прежнему не ясно чем являются нейрофибриллярные клубки — защитой для клетки, побочным результатом каспазной активности или «медленным оружием», постепенно убивающим нейроны.
Вопрос о связи Аβ и tau пока так же остается открытым. Физиологически Аβ и tau могут быть частью биохимической машины обеспечения физико химических свойств мембран благодаря функциональному влиянию на гомеостаз липидов мозга. Анализ литературных данных свидетельствует о том, что нейродегенеративые изменения нейрохимии белка амилоид бета (Аβ), чрезмерное фосфолирирование белка tau и связанные с этим модификации нейрального цитоскелета при болезни Альцгеймера и других родственных патологиях ЦНС это вторичные признаки нейродегенерации. Группа калифорнийских ученых из Стэнфордского и Калифорнийского (Окленд) университетов и Гладстонского института неврологических болезней (Сан Франциско) высказала предположение, что виной всему нарушение аксонного транспорта. На это указывает тот факт, что при болезни Альцгеймера нарушается внутринейронное распределение некоторых транспортируемых молекул; tau ассоциирован с микротрубочками, необходимыми для транспорта, а Аβ этот транспорт нарушает [9]. Само исследование проводилось на культурах нейронов, нокаутных по tau полностью или частично. В ходе его выяснилось, что Аβ не влияет на транспортировку грузов в нокаутированных клетках, но запускает целый каскад реакций (механизмы которых так до конца и не поняты) в клетках с
[
© Бюллетень медицинских Интернет конференций, 2013 www.medconfer.com
122 |
Bulletin of Medical Internet Conferences (ISSN 2224 6150) |
|
2013. Volume 3. Issue 2 |
||
|
исходными аллелями, нарушая тем самым нейронный транспорт. Следует отметить, что использование нокаутированных клеток не совсем корректно и требуетподтверждений на нокдаунах.
Переходя к выводам, отметим что несмотря на огромную и напряженную работу ученых в этой области, точный механизм нарушений биохимических процессов по прежнему остается загадкой. Исследования последних лет несколько прояснили картину возникновения амилоидных бляшек, однако до конца взаимосвязь между нейродегенеративными изменениями Аβ и гиперфосфориливанным tau так и не установлена. Сторонники гипотез, альтернативных амилоидной, имеют достаточное количество серьезных оппонентов в научных кругах. При этом положения самой амилоидной гипотезы при появлении новых экспериментальных данных регулярно подвергаются изменениям. Учитывая неудачный опыт крупных фармакологических компаний приостановивших на заключительных фазах ряд исследований, вопрос о правомерности экстраполяции результатов экспериментов с культурами нейронов in vitro или даже лабораторными животными in vivo на клиническую практику также остается открытым. Дело в том, что данные модели либо слишком упрощены и не учитывают всей сложности регуляторных процессов организма, либо наблюдаемые объекты несут крайне редко встречающиеся мутации. Таким образом, говорить о создании единой стройной теории патогенетических механизмов возникновения болезни Альцгеймера на данный момент рано, как рано говорить и о создании лекарства против нее.
Литература
1.World Health Organization Neurological Disorders: Public Health Challenges. — Switzerland: World Health Organization, 2006. — P. 204–207. — ISBN 978 92 4 156336 9
2.Wimo A, Jonsson L, Winblad B (2006). «An estimate of the worldwide prevalence and direct costs of dementia in 2003». Dement Geriatr Cogn Disord 21 (3): 175–81. DOI:10.1159/000090733. PMID 16401889
3.Bradley T. Hyman et al. Rapid appearance and local toxicity of amyloid β plaques in a mouse model of Alzheimer's disease // Nature. 2008. V. 451. P. 20–724.
4.Selkoe D. J. (2008) Behav. Brain. Res.. 192. 106 113.
5.Gen He, Wenjie Luo, Peng Li, Christine Remmers, William J. Netzer, Joseph Hendrick, Karima Bettayeb, Marc Flajolet, Fred Gorelick, Lawrence P. Wennogle, Paul Greengard. Gamma secretase activating protein is a therapeutic target for Alzheimer’s disease // Nature. 2010. V. 467, P. 95–98.
6.Malzley R. W., Colberg S, Hodes R.J. (2004) httр://neurobiоlogуоfliрids.огg/псws/псws2004.htrnl#vsj270404
7.Bisshop G.M., Robinsun SR., Smith МА., Perry G., Atwood С.S. (2002) Nature, 416 (6882),677.
8.http://псwsrооm.lillу.соmJгеlсаsсdеtаil.сfm?rеlеаsеid=499794
9.Walsh D.M, Кlyubin 1., Fadeeva J. V., Cullen W.K., Anwyl R., Wolfe М.S, Rowan M.J., Selkoe D.J. (2002) Naturc, 416, 535 539,
10.Кудинов А.Р., Кудинова Н.В., Кезля Е.В., Козырев К.М., Медведев А.Е., Березов Т.Т. копенсаторные механизмы обеспечения нейропластичности ткани мозга при альцгеймеровской нейродегенерации // Биомедицинская химия, 2012. 58 (4), с. 385 399.
11.Koudinova N.V, Коntush А., Веrеzоv Т.T., Koudinuv A.R. (2003). URL: http://Ileurobiologyoflipids.org/content/1 /6/
12.Коntush А., Веrеzоv Т.T. (2004) Acta Neurоbiolоgiса Ехр., 64,71 79. URL: http://koudinov.info/archive/se1koe.html
13.Kamenetz F., Тоmitа Т., Hsieh H., Seabrook G., Borchelt D., Iwatsubo Т., Sisodia S., Malinow R. (2003) Neuron, 37, 925 937
14.Koudinuv A.R., Веrеzоv Т.T., Koudinova N.V. (1998) Сlin. Chem. Асtа, 270, 75 84
15.Steinbach J.P., Muller U., Leist M., Li Z.W., Nicotera P., Aguzzi А. (1998) Cell Death Differ., 5, 858 866.
16.Lesne S., Ali C., Gabriel C., Сroci N., MacKenzie Е.T., Glabe С.G., Plotkine М., Маrсhаnd Vеrrессhiа С., Vivien D., Buisson А. (2005) J. Neurosci., 25, 9367 9377.
17.de Calignon A., Fox L.M., Pitstick R., et al. Caspase activation precedes and leads to tangles // Nature. V. 464. P. 1201–1204 (22 April 2010).
18.Vossel K.A., Zhang K., Brodbeck J., et al. Tau Reduction Prevents Aβ Induced Defects in Axonal Transport // Science. 8 October 2010. V. 330. P. 198.
www.medconfer.com |
© Bulletin of Medical Internet Conferences, 2013 |