Фізіологічні ефекти активації опіатних рецепторів

Ефекти	Опіатні рецептори
	µ1 «мю»1	µ2 «мю»2	κ «каппа»	σ «сигма»	δ «дельта»
Анальгезія	+	-	+	-	?
Седація	-	+	+	-	?
Дісфорія	-	-	-	+	-
Тошнота, рвота	+	-	-	-	+
Зміна температури тіла	+	-	-	-	-
Пригнічення дихання	-	+	+/-	-	+
Стимуляція дихання	-	-	-	+	-
Брадикардія	-	+	-	-	-
Закреп	+	-(?)	-	-	-
Затримка виведення сечі	+	-	-	-	-
Стимуляція диурезу	-	-	+	-	-
Свербіння шкіри	+	-	-	-	+
Толерантність	+	+(?)	-	-	+
Залежність	+	+(?)	-	-	+

Умовні позначки: «+» - ефект; «-» - відсутність ефекту; «+/-» - частковий ефект; «?» - дані відсутні.

Еталоном групи наркотичних анальгетиків є морфін. Його отримують з опію. Опій – це молочний сік з недостиглих коробочок снодійного маку (Рараvеr sоmniferum). Опій може вміщувати 10-20% морфіну. Деяка кількість його міститься у маковій соломці.

Морфін – класичний наркотичний анальгетик.

Фармакологічні ефекти наркотичних анальгетиків.

Знеболювальна дія.

Болезаспокійлива дія морфіну зумовлена його впливом на міжнейронну передачу ноцицептивних (больових) імпульсів на різних рівнях ЦНС. Цей ефект грунтується на здатності морфіну взаємодіяти з опіатними рецепторами (насамперед з µ-рецепторами), внаслідок чого гальмується надходження кальцію у клітини та його зв’язування з синаптичними мембранами. Одночасно активізується функція каналів калію, що викликає процес деполяризації.

Опіати активно діють на рівні спинного мозку, зменшуючи потік чутливих імпульсів з периферії. Крім пригнічення передачі больових імпульсів в спинному мозку, опіати активують ті ділянки довгастого мозку, які гальмують передачу больових імпульсів у вищі центри.

Морфін має не лише анальгезуючу, але й психофармакологічну дію. Морфіну властива універсальна антистресова дія.

Морфін взаємодіє з опіатними рецепторами кори головного мозку, внаслідок чого виникають емоційно-позитивні психотропні ефекти, які є основною причиною розвитку залежності від ліків.

Виділяють три фази дії наркотичних анальгетиків на ЦНС, які слідують одна за одною:

1. Фаза морфінної ейфорії.

2. Фаза морфінного сну.

3. Фаза морфінної абстиненції.

Седативна і слабка снодійна дії. Поверхневий сон супроводжується яскравими, приємними, іноді фантастичними сновидіннями.

Морфінова абстиненція відсутня у ненаркоманів і, як правило, дуже тяжко проходить у наркоманів. Вона проявляється загостренням больової чутливості, тривожністю, страхом, негативними емоціями, вегетативними розладами (порушення серцевого ритму, тахікардія, нудота та ін.). Ейфорія слабо виражена під час приймання таких препаратів, як трамадол і піритрамід. Група агоністів-антагоністів (пентазоцин, буторфанол та ін.) має інший характер психотропної дії. Ці препарати практично не викликають ейфорії, але мають седативний ефект і сприяють розвитку сну. Залежність до цих препаратів розвивається повільно порівняно з групою агоністів. Фаза абстиненції згладжена.

Морфін пригнічує дихальний, блювотний, кашльовий і судиноруховий центри довгастого мозку; збуджує центри блукаючого і окорухового нерву.

Пригнічення центру дихання. У людей під час неспання зменшення легеневої вентиляції незначне. Небезпека збільшується при засинанні хворого. Повне відновлення активності дихального центру і хвилинного об`єму вентиляції відбувається через 4-6 годин. При введенні великих доз препарату частота та глибина дихальних рухів зменшуються, розвивається патологічне дихання Чейн-Стокса. Смертельні дози морфіну викликають параліч дихального центру і смерть хворого.

Пригнічення кашльового центру. Цей ефект досить сильно виражений у морфіну. В результаті затруднюється відходження мокротиння із дихальних шляхів.

Вплив на блювотний центр. У 85-90% хворих морфін пригнічує блювотний центр, але в 10-15% пацієнтів, навпаки, є причиною нудоти та блювання.

Морфін незначною мірою пригнічує судинно-руховий центр. У результаті виникає незначне і скороминуче зниження артеріального тиску.

Морфін підвищує тонус блукаючого нерва. В результаті розвиваються брадикардія, підвищення тонусу гладенької мускулатури внутрішніх органів (шлунково-кишкового тракту, матки, бронхів, жовчо- та сечовивідних шляхів). Евакуація вмісту шлунка затримується на 8-12 годин (замість 2-4 годин). Тонус тонкого кишечника зростає, перистальтика зменшується. Стінки товстого кишечника і сфінктери скорочуються. Це спричиняє затримку харчових мас у кишечнику та посилене всмоктування води. Останній ефект певною мірою зумовлений посиленням секреції вазопресину. Результатом цього також є зменшення діурезу. Розвивається закреп. Морфін викликає підвищення тонусу бронхів та може провокувати напад бронхіальної астми за рахунок посилення виділення гістаміну та підвищення тонусу парасимпатичної нервової системи.

Збуджуючи центр окорухового нерва, морфін викликає міоз, що має діагностичне значення при отруєннях.

Морфін покращує коронарний кровотік і розширює судини головного мозку: в результаті пригнічення дихання в організмі накопичується СО₂, який перетворюється на вугільну кислоту, виникає ацидоз, який супроводжується рефлекторним розширенням судин головного мозку, що приводить до підвищення внутрішньочерепного тиску. Тому застосування морфіну при травмах голови не рекомендується.

При застосуванні морфіну зменшується виділення кортикотропіну і гонадотропних гормонів із передньої частки гіпофізу.

Під впливом морфіну збільшується вміст глюкози в крові (гіперглікемія).

Фармакокінетика.

При внутрішньовенному введенні морфіну ефект розвивається відразу, тривалість дії - до 2 годин. При введенні під шкіру ефект розвивається через 15-20 хвилин і продовжується 4-5 годин. У крові морфін зв`язується з білками плазми. Біотрансформація відбувається в печінці. Метаболіти виводяться через нирки. Незначна кількість морфіну виділяється шлунково-кишковим трактом, потовими та молочними залозами. Важливо зазначити, що морфін може виділятися залозами шлунка із крові. Тому при отруєнні ним необхідно промивати шлунок незалежно від шляху введення препарату в організм і часу, що минув з моменту введення.

Показання до застосування.

Морфін застосовується у медичній практиці за такими показаннями.

1. Інтенсивний біль, пов`язаний з тяжкими травмами, хірургічними втручаннями, неоперабельними злоякісними пухлинами.

2. Для премедикації перед введенням у наркоз, особливо в кардіальній хірургії.

3. Як протикашльовий засіб при станах, коли кашель загрожує життю хворого (при пораненнях грудної клітки і т.п.).

4. Інфаркт міокарда. Частіше за інші використовують морфін або фентаніл.

5. Напади ниркової коліки, жовчнокам`яної хвороби, гострий панкреатит. При нирковій коліці препаратом вибору є промедол, при печінковій коліці – пентазоцин. Комбінація наркотичних аналгетиків зі спазмолітиками є обов`язковою при купіруванні даних патологічних станів.

Усі препарати з групи наркотичних аналгетиків протипоказані дітям до двох років.

Побічні ефекти.

Пригнічення дихального центру, брадикардія, закрепи, запаморочення, міоз, нудота, блювання, розвиток залежності.

Порівняльна характеристика препаратів.

Кодеїн – алкалоїд, що отримується напівсинтетичним шляхом. За болезаспокійливою дією найслабший серед наркотичних анальгетиків, але має виражену здатність зменшувати збудження кашльового центру. Виразно не пригнічує дихання, не викликає міоз, майже не діє на ШКТ. При тривалому застосуванні розвивається звикання і пристрасть. Застосовують як протикашльовий засіб.

Омнопон – суміш гідрохлоридів алкалоїдів опію: 48-50% морфіну та 32-35% інших алкалоїдів. Майже не викликає спазму гладких м’язів.

Етилморфіну гідрохлорид – за своєю дією схожий на кодеїн, можна призначати усередину для угамування кашлю. Широко використовується в офтальмологічній практиці: сприяє розсмоктуванню ексудатів та інфільтратів при кератитах, крововиливах.

Промедол – має сильну анальгезуючу активність, за впливом на ЦНС близький до морфіну, але менше пригнічує дихальний центр, менше збуджує центр блукаючого нерва і блювотний центр. Малотоксичний для дітей раннього віку, безпечний для вагітних жінок, оскільки майже не проникає через плацентарний бар’єр. Ефективний при больових синдромах, зв’язаних зі спазмом гладких м’язів внутрішніх органів (кишкова, ниркова, печінкова кольки та інш.).

Естоцин – має анальгезуючу і противокашльову активність, чинить протизапальну дію. Як анальгетик слабкіший за морфін і промедол, але менше пригнічує дихання, не підвищує тонус блукаючого нерву, володіє спазмолітичною та холінолітичною дією. Застосовують як анальгезуючий та протикашльовий засіб. Призначають при бронхіальній астмі, виразковій хворобі шлунка та 12-палої кишки.

Буторфанол – за виразністю анальгетичного ефекту подібний до морфіну, але менше пригнічує дихання, має менший наркогенний ефект.

Трамадол – за анальгетичним ефектом у 5-10 разів слабший морфіну. Аналгезія настає швидко і триває близько 9 годин. У терапевтичних дозах не пригнічує дихання, не має негативного впливу на кровообіг.

Бупренорфін – активніший морфіну у 20-30 разів, дія триваліша.

Налорфіну гідрохлорид – є специфічним антагоністом морфіну (конкурентний антагоніст, зв’язується в організмі з опіатними рецепторами). Знімає пригнічення дихання, зниження артеріального тиску, аритмії серця та інші зміни в діяльності організму, викликані морфіном.

Налоксон є „чистим” опіатним антагоністом конкурентного типу. Застосовується при гострій інтоксикації наркотичними анальгетиками.

Метадон є сильним агоністом опіатних рецепторів і володіє подібними морфіну периферійними ефектами. Однак метадон не викликає ейфорії і до нього не розвивається психічна залежність. Зазначений препарат використовується в якості замісної терапії при лікуванні наркотичної (опійної) залежності.

Гостре отруєння морфіном.

В осіб з гострою інтоксикацією морфіном після короткочасної ейфорії з'являються запаморочення, іноді - нудота, блювання, сильне потовиділен­ня, загальна слабість, сонливість, яка переходить у глибокий сон і кому. Шкірні покриви бліді, ціанотичні, температура тіла знижена, пульс слабкий, малого наповнення, артеріальний тиск знижений, дихання нечасте, поверх­неве, зіниці звужені (міоз). Подібна симптоматика спостерігається і при отруєнні іншими засобами пригнічуючої дії, зокрема снодійними. Характерне патологічне дихання типу Чейна-Стокса. Зберігаються, а іноді навіть пожвавлюються, сухожилкові реф­лекси за рахунок активації вставних нейронів спинного мозку.

Допомога.

Промивання шлунка 0,05% розчином калію перманганату, вугілля активоване, сорбенти, аналептики (кордіамін, кофеїн). Повторно вводять атропіну сульфат для зниження тонусу парасимпатичної нервової системи і підвищення збудливості дихального центру.

У програму надання медичної допомоги при таких інтоксикаціях включа­ють, перш за все, засіб антидотної терапії - налоксон. Його вводять внутрішньовенно у початковій дозі 0,4-1,2 мг. Упродовж 3 хв уважно спостерігають за станом хворого (дихання, просвіт зіниць, свідомість). Якщо він покращується, але не нормалізується, препарат вводять повторно, до нормалізації дихання. Загальна доза не повинна перевищувати 10 мг.

2) Ненаркотичні анальгетики – це група препаратів, що здійснюють болезаспокійливу дію поряд із протизапальною та жарознижувальною.

Клінічно гостре запалення характеризується 5 кардинальними ознаками:

- rubor (почервоніння),

- calor (підвищення температури),

- tumor (припухлість),

- dolor (біль),

- і functio laesa (порушення функції).

Почервоніння і висока температура виникають завдяки збільшенню кровотоку в запальній ділянці; припухлість виникає внаслідок накопичування рідини; біль викликається різними біологічно активними речовинами, які дратують нервові закінчення нерва; і втрата функції викликається комбінацією чинників. Ці ознаки добре видно при локалізації гострого запалення на поверхні організму, але не всі з них буде видно при гострому запаленні внутрішніх органів. Біль виникає тільки тоді, коли є відповідні чутливі нервові закінчення у запальній ділянці — наприклад, гостре запалення легень (пневмонія) не супроводжується болем, якщо в запалення не втягуються плевральні листки, де є чутливі до болю нервові закінчення.

Процес запалення єдиний і складається з трьох фазових компонентів:

альтерації, ексудації та проліферації.

Альтерація — пошкодження тканини, яке морфологічно проявляється різного виду дистрофією та некрозом.

Ексудація — це складний процес формування запального випоту, джерелами якого можуть бути кров, лімфа і місцеві клітини тканини, в якій розвивається запальний процес. Основні компоненти запального випоту мають гематогенне походження.

Проліферація (розмноження) клітин найбільш виражена в завершальній фазі запалення. У вогнищі запалення спостерігається проліферація клітин сполучної тканини, В- і Т-лімфоцитів, моноцитів, а також клітин місцевої тканини, в якій розвивається процес запалення.