Противогрибковые препараты перорального и парентерального применения

Полиеновые антиьбиотики

Полиеновые антибиотики обладают фунгистатическим, а в высоких дозах и фунгицидным действием, особенно в отношении грибов рода Candida. Необходимо отметить активность препарата амфотерицин В (фунгизон), который эффективен при ряде грибковых заболеваний не поддающихся лечению другими противогрибковыми средствами: бластомикозе, криптококкозе, кокцидиоидозе, гистоплазмозе, плесневых микозах, а также при хронических и гранулематозных диссеминированных формах кандидоза.

При приеме внутрь полиеновые антибиотики практически не всасываются и выделяются с калом, поэтому в ЖКТ создаются концентрации, достаточные для подавления чувствительной к ним флоры в течение долгого времени.

Нистатин более эффективен при лечении кандидоза слизистых оболочек (рта, влагалища), кожи и внутренних органов (ЖКТ, легких, почек). Профилактическое применение препарата предотвращает развитие кандидоза при длительном лечении препаратами пенициллина, левомицетина, кортикостероидами, цитостатиками и др.

Леворин более эффективен при местном применении (паронихии, межпальцевые эрозии, поражение складок кожи).

Амфотерицин В эффективен при приеме внутрь и местном применении, но большей эффективностью обладает при парентеральном введении, несмотря на токсический эффект, так как применяется при тяжелых формах глубоких микозов.

Амфоглюкамин обладает активностью амфотерицина В, но в отличии от него хорошо всасывается из ЖКТ, следовательно может быть использован для получения резорбтивного эффекта, кроме того обладает меньшей токсичностью.

Микогептин выводится с мочой и может быть использован для лечения глубоких микозов и микозов, локализующихся в мочеполовом тракте.

Механизм действия полиеновых антибиотиков заключается в образовании комплексов со стеринами клеточной мембраны грибов, что ведет к повышению проницаемости цитоплазматической мембраны (ЦПМ) и потере клеткой низкомолекулярных водорастворимых соединений (К⁺, NH₄⁺, фосфаты, аминокислоты) и подавлению жизнедеятельности микроорганизмов. Полиеновые антибиотики могут быть успешно применены у тяжелых, ослабленных больных, и у пациентов со сниженным иммунитетом. Важным достоинством полиеновых антибиотиков является возможность их применения при хронических и тяжелых формах заболеваний.

Полиеновые антибиотики хорошо переносятся больными. Основные побочные явления наблюдаются со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея. Возможны озноб, температурная реакция, головная боль, при местном применении — аллергические реакции. Наиболее серьезные осложнения наблюдаются при парентеральном применении препаратов: нефротоксический эффект, у некоторых больных анемии, и изменение ЭКГ.

Препараты противопоказаны при нарушении функции почек, печени, острых заболеваниях ЖКТ негрибковой этиологии, индивидуальной непереносимости.

Синтетические препараты группы имидазола

Синтетические препараты группы имидазола обладают широким спектром антигрибкового действия. Так, средства для системного применения "Низорал" (кетоконазол) и "Дифлюкан" (флуконазол) эффективны при поверхностных и системных микозах: дерматомикозах и онихомикозах, вызванных бластомицетами; микозе волосистой части головы; влагалищном микозе, бластомицетозе полости рта и ЖКТ, мочеполовых органов и других микозах внутренних органов.

Характерной особенностью низорала является его эффективность при приеме внутрь, как при поверхностных, так и при системных микозах.

"Низорал" подавляет 14-α-диметилазу не только грибковых клеток, но и данный фермент, участвующий в синтезе холестерина, простагландинов, гормонов яичников, надпочечников и ферментов человека. Это неизбежно ведет к нарушениям прежде всего эндокринного статуса у 11,1% больных. Снижение продукции тестостерона и компенсаторное повышение секреции лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов приводит к снижению потенции, либидо, гинекомастии. Уменьшение уровня кортизола и компенсаторное увеличение минералокортикоидных гормонов обуславливают артралгии, миалгии, гипертензию. Усиление явлений остеопороза, вплоть до патологических переломов, связывают со снижением концентрации витамина D.

Наиболее эффективно применение "Низорала", если его таблетизированную форму запивать кислым соком или соляной кислотой с пепсином. Кроме того для нейтролизации негативного действия препарата на огранизм назначают различные пищевые добавки.

Достаточно частые осложнения при пероральном назначении "Назорала" (до 25%) и его гепатотоксическое и антиандрогенное действие способствовали созданию новых и более безопасных препаратов (итраконазол, флуконазол и др.).

"Дифлукан" обладает активностью "Низорала", однако менее токсичен и эффективен при приеме внутрь и парентеральном введении.

При приеме внутрь препараты хорошо всасываются и медленно выводятся из организма с желчью.

Механизм действия связан с нарушением нормального синтеза эргостерола в плазматических мембранах грибковых клеток, путем ингибирования стадии 14-альфа-деметилирования ланостерола, что обеспечивает фунгистатическое, а при продолжительном использовании и фунгицидное действие.

Флуконазол высоко активен в отношении возбудителей многих системных микозов. Клинический эффект наблюдается при всех формах диссеминированных и тяжело протекающих кондидозах, включая новорожденных. Препарат с успехом применяют у больных бластомикозом, кокцидиоидозом, гистоплазмозом. Сообщается об эффективности "Дифлукана" у больных дерматофитиями, включая гинерализованную форму дерматофитии. "Дифлукан" также эффективен при дерматофитиях волосистой части головы и ногтей. "Дифлукан" выпускается в капсулах по 50,100,150 и 200 мг; в виде сиропа, в 1 мл которого содержится 5 мг дифлукана, и в виде 0,2% раствора в изотоническом растворе хлорида натрия для внутривенных инъекций.

Синтетические препараты группы имидазола хорошо переносятся больными. Основные побочные эффекты: тошнота, рвота, понос, головная боль, кожный зуд, головокружение, сонливость, артралгия, снижение либидо, алопеция.

Противопоказаниями к системному применению препаратов являются: беременность, кормление грудью, нарушение функции печени и почек, индивидуальная непереносимость.

Производные триазола

Производное триазола "Итраконазол" (орунгал) активен в отношении дерматофитных грибков (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), дрожжеподобных грибков, а также Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis и др.

Препарат эффективен при вульвовагинальном кандидозе, отрубевидном лишае, дерматомикозах, грибковом кератите, оральном кандидозе, системном аспергиллезе и кандидозе, криптококкозе, гистоплазмозе, споротрихозе, паракокцидиоидомикозе, бластомикозе.

Механизм противогрибкового действия связан с ингибированием синтеза эргостерола, являющегося важным компонентом клеточной мембраны. При приеме внутрь полностью абсорбируется и максимальная концентрация достигается в плазме через 3-4 часа. Накапливается в коже, подкожной клетчатке, легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах.

Орунгал быстро метаболизируется в печени, распадаясь на большое число метаболитов, многие из которых обладают противогрибковой активностью. Высокая антифунгальная активность, например, гидроксиитраконазола, обеспечивает противогрибковый эффект препарата на плазменном уровне. Выводится препарат в виде неактивных метаболитов в основном с испражнениями и мочой. Уже через 2-4 ч после приема орунгала начинается его накопление в тканях и постепенное исчезновение из плазмы крови. Если через 2-4 ч после приема 100 мг препарата концентрация его в плазме крови составляет 0,1-0,2 г, а через неделю не определяется совсем, то в коже и в кожном сале она становится в 4-5 раз выше, чем в плазме, и остается на этом уровне в течение недели.

Среди побочных эффектов наиболее часто возникают дисфункции ЖКТ, реже сыпь и головокружение, сонливость, снижение либидо, артериальная гипертензия.

Противопоказанием к применению является повышенная чувствительность к препарату, беременность, кормление грудью.

Гепатоксичность орунгала значительно ниже, чем низорала гризеофульвина. Кроме того, при непереносимости низорала возможна его замена орунгалом, так как он не дает перекрестный реакций с ним. К достоинству орунгала относятся иммуномоделирующие и противовоспалительные свойства.

У больных глубокими оппортунистическими микозами орунгал применяется в дозах 200-400 мг/сут. Он предпочтительнее высокотоксичного амфотерицина В, так как превосходит последний по эффективности. У 92% больных с болезнями крови, оппортунистические инфекции, вызванные грибами рода Candida, Aspergillus и Penicillium, купировались орунгалом в суточной дозе 200-400 мг в течение 15-20 дней.

Отмечено, что при трихофитии орунгал превосходит по эффективности гризеофульвин. При его назначении ежедневно или через день в суточной дозе от 50 до 100 мг в течение 20-73 дней излечивается основная масса больных.

В последнее время внедрен щадящий пупьсовой режим назначения орунгала при онихомикозах стоп и кистей. В течение недели препарат применяют по 400 мг/сут, затем следует 3-недельный перерыв и новый 7-дневный аналогичный курс лечения. После 3-6 курсов такой терапии орунгалом излечение отмечается у 86% больных с поражением большинства ногтевых пластинок. В результате пульсового режима назначения препарата эндокринные осложнения (либидо и потенции) наблюдается у 0,2% пациентов.

Орунгал выпускается в желатиновых розово-голубых капсулах в блистерных упаковках по 15 таблеток.

Производные аллиламина

Производные аллиламина тербинафин (ламизил) обладает широким спектром противогрибкового действия. Эффективен в отношении дерматофитов, плесневых и некоторых диморфных грибков. Активен при дерматомикозах вызванных Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes, T.verrucosum, T.violaceum, а также Microsporum canis, Epidermophyton floccosum, дрожжеподобных грибов рода Candida albicans. При местном применении эффективен в отношении Pityrosporum orbiculare.

Препарат накапливается в коже и ногтевых пластинках в концентрациях, обеспечивающих фунгицидное действие; выводится с мочой.

Механизм действия препарата связан с подавлением раннего этапа биосинтеза стеринов в клетке грибка, что приводит к дефициту эргостерина и внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель грибка. Кроме того он подавляет скваленэпоксидазу в клеточной мембране грибка.

Ламизил хорошо адсорбируется в пищеварительном тракте, связываясь в основном с белками крови. На всасывание ламизила незначительно влияет кислотность желудочного сока и характер пищи, в частности насыщенность пищи липидами. Рогового слоя кожи он достигает путем экскреции сальными железами и в меньшей степени путем пассивной диффузии.

Ламизил не действует негативно на эндокринные органы даже при длительном применении, практически не связывается с цитохромом Р-450 и поэтому не влияет на метаболизм различных медикаментозных средств.

Препарат не обладает эмбриотоксичностью, тератогенным и мутагенным эффектами. В значительной концетрации ламизил не действует отрицательно на метаболическую активность лейкоцитов, хемотаксис, фагоцитоз. Метаболиты ламизила, в частности карбоксибутил- и диметилкарбоксибутилтербинафин также обладают выраженной противогрибковой активностью.

К особенностям распространения ламизила отностится его лимфатичекий транспорт, благодаря липофилбности препаՀата и свизи его с хиломикронами.

При антропонозной и зооантропонозной трихофитиях ламизил в ряде случаев превосходит эффект гризеофульвина. Изучение результативности терапии больных поверхностными, инфильтративными и нагноительными формами трихофитии показало наибольшую эффективность препарата у больных тяжелыми нагноительными формами. Назначение по 94 мг/сут при массе тела до 20 кг и по 187 мг/сут при массе тела от 20 до 40 кг приводит к излечению микроспории с поражением длинных пушковых волос у всех детей в сроки от 4-8 до 12 нед. Под влиянием терапии ламизилом в суточной дозе 250 мг за 2 нед. у 100% больных исчезали микотические поражения кожи, у 92,6-94% наблюдали излечение ногтей кистей за 6-8 нед., ногтей стоп – за 9-12 нед.

Перорально и местно препарат применяется при :

- дерматомикозах (эпидермофития кожи и ногтевых пластинок, рубромикозы, трихофитии, микроспории.

- кандидозы кожи, слизистых оболочек.

Для местного применения:

• при отрубевидном лишае.

Кроме таблетизированных форм ламизила для лечения дерматофитий, а также кандидоза кожи и ногтевых валиков, отрубевидного лишая рекомендуется форма препарата в виде 1% крема и эмульсионного геля, который применяют 1-2 раза в день от 7-10 дней до 2-4 нед. Крем ламизила активен при инфильтративно-нагноительных и абсцедирующих формах дерматофитий.

Ламизил для перорального эффективен при некоторых глубоких микозах (споротрихоз, хромомикоз, паракокцидиоидоз), черной пьедре, лейшманиозе при трансплантациях, осложненных плесневыми, дрожжеподобными и дугими грибами.

Из побочных эффектов отмечаются: желудочно-кишечные расстройства (4,9% больных), кожные реакции (2,7%), скоропреходящие расстройства вкуса, нарушения функции печени и желчевыводящих путей(0,1%), нейтропения, слабость, сонливость, повышенная утомляемость, головные боли, головокружения (1,3%). При местном применении: покраснение, зуд или жжение.

Нежелательно применение ламизила с циметидином и рифампицином. Препарат не взаимодействует с печеночными ферментами и с большинством различных медикаментов, которые метаболизируются в печени.

При назначении ламизила рекомендуется назначение гипоаллергенной диеты. Длительный прием ламизила на сопровождается эндокринными нарушениями.

Противопоказания к применению: гиперчувствительность к препарату. Ламизил выпускают в таблетках по 125 и 250 мг, в упаковках по 14 штук. Из наружных лекарственных форм препарата применяют 1% ламизиловый крем в тубах по 15 г и аэрозольный препарат- 1% ламизил-спрей во флаконах по 30 мл.

Антибиотик, продуцируемый Penicillium nigricans

Антибиотик, продуцируемый Penicillium nigricans — "Гризеофульвин" — противогрибковое средство, оказывающее фунгистатическое действие на дерматомицеты (трихофитоны, микроспорумы, эпидермофитоны). Не эффективен при кандидозе. Назначают при лечении больных фавусом, трихофитией, микроспорией волосистой части головы и гладкой кожи, эпидермофитией гладкой кожи, вызванной трихофитоном, а также при поражениях ногтей (онихомикозах), вызванных патогенными грибами. Механизм действия связан с образованием комплексов с растворимой РНК, последующему угнетению синтеза белка, нарушению структуры клеточной стенки гриба.

Гризеофульвин обладает дермо- и онихотропностью, противовоспалительными и сосудорасширяющими свойствами, улучшает обменные процессы и кровоснабжение в коже и ее придатках, сальных и потовых желез, положительно влияет на иннервацию. Препарат наиболее эффективен при приеме внутрь.

Активность гризеофульвина снижают барбитураты, психотропные средства и пероральные контрацептивы. Препарат усиливает действие антикоагулантов, нитроглицерина, сустака, нитронга. Их прием на фоне терапии гризеофульфином вызывает гиперемию лица, головные боли, нитритные кризы. Гризеофуьвин резко усиливает токсический эффект алкоголя, а также токсико-аллергические реакции на пенициллин и антибиотики пенициллинового ряда. В случае необходимости их применение предпочтительнее назначать сульфаниламидные препараты, действие которых гризеофульвин усиливает. Учитывая худшую всасываемость гризеофульвина и удлинение времени санации от грибов при наличии гельминтов, целесообразно проведение дегельминтизации.

Побочные эффекты. Наиболее частые осложнения терапии гризеофульвином – кожнослизистые (токсико-аллергические реакции, лекарственная непереносимость, фотосенсибилизация, редко – отек Квинке). Нередко беспокоят головная боль, диспепсия, боли в сердце, дисбактериоз, редко — лейкопения, снижение артериального давления, усиление менструальных кровотечений. Противопоказания: заболевания печени и почек, выраженная лейкопения, новообразования, беременность, кормление грудью, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, невриты, фотодерматозы, нарушения мозгового кровообращения, маточные и другие кровотечения. Эмбреотоксический и тератогенный эффект сохраняеются в течение года после прекращения терапии гризеофульвином. Не следует назначать препарат амбулаторно водителям транспорта, летчикам. При диатезе и сахарном диабете не назначают суспензию (т.к. в ней содержится сахар).

Выпускаются в виде таблеток по 0,125 г и сладкой суспензии во флаконах по 100 мл для больных дерматофитиями детей до 3 лет.