15. Преимущества комбинированного лечения Хенофальком и Урсофальком
Через четыре года после введения в медицинскую практику Хенофалька, как средства для медика ментозного растворения желчных камней, этот метод лечения был дополнен появлением препарата Урсофальк (урсодезоксихолевая кислота).
Эти препараты, несмотря на их одинаковое происхождение (они являются физиологическими желчными кислотами) имеют разные механизмы действия: и тот и другой вызывают снижение уровня холестерина в желчной жидкости, однако, хенодезоксихолевая кислота действует путем образования мицеллярного раствора, в то время как урсодезоксихолевая кислота - путем дисперсии холестерина и образования жидких кристаллов.
Гейдельбергской группе исследователей (Stiel A. и др.) первой удалось показать, что комбинация, состоящая из урсо- и хенодезоксихолевой кислоты, вызывает более выраженное уменьшение индекса насыщения билиарного холестерина, чем урсодезоксихолевая кислота, применяемая в рамках монотерапии (9).
Это предположение было подтверждено результатами клинических испытаний: в ходе трех исследований в общей сложности 162 больных получали либо комбинированное лечение (по 5- 8 мг/кг/день), либо только Урсофальк (2,6,11). Во всех исследованиях комбинация желчных кислот растворяла желчные камни быстрее (рис. 5). Проведение такового оптимального лечения было в значительной мере упрощено благодаря выпуску комбинированной упаковки, содержающей урсо- и хенодезоксихолевую кислоты.
Растворение желчных камней при комбинированном лечении и монотерапии Рис. 5
16. Комбинация ударноволновой литотрипсии с медикаментозным растворением желчных камней
Недостаток современной фармакотерапии желчнокаменной болезни заключается во все большем увеличении продолжительности лечения по мере увеличения диаметра камней. В связи с этим, камни диаметром около 15 мм и более либо растворяются очень медленно, либо не растворяются вообще. Новую возможность, обеспечивающую растворимость даже таких камней, представляет собой ударноволновая литотрипсия (см. рис. 6 и 7) в том варианте, в каком она была описана в аспекте холестериновых желчных камней (7): после раздробления желчных камней, которое было в значительной мере упрощено благодаря созданию литотриптеров второго поколения и теперь проводится уже без общего наркоза (12), больным назначается комбинированная фармакотерапия с применением хено- и урсодезоксихолевой кислот (Хенофальк и Урсофальк), которая проводится еще в течение 3 месяцев после сонографического подтверждения исчезновения камней. В результате ударноволнового лечения образуются фрагменты камней диаметром не более 8 мм, которые могут быть весьма успешно растворены в процессе последующего перорального литолиза.
К настоящему времени комбинация экстракорпоральной литотрипсии желчных камней с последую щим медикаментозным растворением применялась для лечения свыше 500 больных и зарекомендовала себя в качестве весьма эффективного метода с малой частотой осложнений (8). Учитывая это, можно утверждать, что значение такой комбинираванной терапии будет со временем увеличиваться.
РСОФАЛЬК в лечение желчнокаменной болезни
СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА
Капсулы: в упаковке 50 и 100 шт.
1 капсула - 250 мг урсодезоксихолевой кислоты
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Гепатопротектор. Урсодезоксихолевая кислота, взаимодействуя с хенодезоксихолевой кислотой, образует смешанные мицеллы (в которых хенодезоксихолевая кислота образует аполярное ядро, а урсодезоксихолевая кислота - оболочку), вследствие чего уменьшается способность желудочного содержимого повреждать клеточные мембраны при билиарном рефлюкс-гастрите и рефлюкс-эзофагите. С другой стороны, урсодезоксихолевая кислота, взаимодействуя с липофильными мембранными структурами, стабилизирует их и делает невосприимчивыми к действию цитотоксических мицелл.
Кроме того, урсофальк оказывает влияние на иммунологические реакции в печени: уменьшает экспрессию MHC класса-1 и HLA-DR на мембране гепатоцитов (при длительном применении при билиарном циррозе), влияет на концентрацию токсичных Т-лимфоцитов, экспрессию дипептидилпептидазы-4, образование интерлейкина-2, а также уменьшает повышенное содержание эозинофилов. Урсофальк снижает насыщенность желчи холестерином за счет угнетения его абсорбции. в кишечнике, подавления синтеза в печени и уменьшения секреции в желчь. Повышает растворимость холестерина в желчи посредством образования с ним жидких кристаллов. Снижает литогенный индекс желчи, увеличивая содержание в ней желчных кислот. Вызывает частичное или полное растворение холестериновых желчных камней при пероральном применении. Оказывает холеретическое действие.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Урсодезоксихолевая кислота абсорбируется в тощей кишке за счет пассивной диффузии, а в подвздошной кишке - посредством активного транспорта. При приеме внутрь разовой дозы 500 мг максимальные концентрации препарата в плазме крови через 30, 60 и 90 мин составляют 3.8 ммоль/л; 5.5 ммоль/л и 3.7 ммоль/л соответственно. При систематическом приеме Урсофалька урсодезоксихолевая кислота становится основной желчной кислотой в сыворотке крови, составляя около 48% от общего количества желчных кислот в крови. Связывание с белками - 96-99%. Терапевтический эффект урсофалька зависит в основном от концентрации урсодезоксихоловой кислоты в желчи, а не в сыворотке крови.. Концентрация урсодезоксихолевой кислоты в желчи зависит от дозы урсофалька: при увеличении суточной дозы препарата соответственно увеличивается содержание урсодезоксихолевой кислоты в желчи. Максимальная концентрация урсодезоксихолевой кислоты в желчи отмечается при суточной дозе урсофалька 10-14 мг/кг. При дальнейшем увеличении дозы Урсофалька концентрация урсодезоксихолевой кислоты в желчи не повышается (фаза "плато"). Около 50-70% от принятой дозы препарата выводится с желчью. Урсодезоксихолевая кислота проникает через плацентарный барьер.
ПОКАЗАНИЯ
первичный билиарный цирроз печени;
первичный склерозирующий холангит;
хронический активный гепатит;
кистозный фиброз;
атрезия внутрипеченочных желчных путей;
холестаз при парентеральном питании;
алкогольные поражения печени;
острый гепатит;
профилактика поражений печени при использовании гормональных противозачаточных средств, лечении цитостатиками (при трансплантации);
холестериновые желчные камни в желчном пузыре (при отсутствии возможности их удаления хирургическим или эндоскопическим методами);
билиарный рефлюкс-гастрит и рефлюкс-ззофагит;
дискинезия желчевыводящих путей.
РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ
Для лечения острых и хронических заболеваний печени, для растворения желчных камней Урсофальк применяют в дозе 10 мг/кг/сут, непрерывно в течение длительного времени. При лечении хронических заболеваний печени длительность лечения может составлять от нескольких месяцев до 2 лет. Длительность процесса растворении желчных камней при применении урсофалька составляет от 6 мес до 2 лет. Если через 12 мес от начала применения не наблюдается уменьшения желчных камней, то продолжать лечение нецелесообразно. Препарат (суточную дозу) принимают ежедневно перед сном, не разжевывая. Для лечения билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита назначают по 250 мг перед сном, не разжевывая. Продолжительность применения, как правило, составляет 10-14 дней.
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Крайне редко возможны диарея и кальцинирование желчных камней.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
острые воспалительные заболевания желчного пузыря и желчных протоков;
повышенная чувствительность к препарату.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
При назначении Урсофалька для растворения желчных камней, с целью контроля эффективности лечения рекомендуется каждые 6 мес проводить рентгенологическое и ультразвуковое исследование желчевыводящих путей.
Эффективность и безопасность применения урсофалька в период беременности окончательно не установлены. Данные о проникновении урсофалька в грудное молоко в настоящее время отсутствуют. Для успешного проведения литолизиса с помощью урсофалька необходимо соблюдение следующих условий: камни должны быть чисто холестериновые, т.е. не давать тень на рентгенограмме; размер камней не должен превышать 15-20 мм; желчный пузырь должен полностью сохранять свою функцию; желчный пузырь должен быть наполнен камнями не более чем наполовину; проходимость пузырного протока должна быть сохранена; общий желчный проток должен быть свободен от камней. Для профилактики рецидивов холелитиаза лечение необходимо продолжать еще несколъко месяцев после растворения желчных камней.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
В настоящее время о случаях передозировки препарата урсофальк не сообщалось.
ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
Холестирамин или антациды, содержащие алюминий, связывают урсодезоксихолевую кислоту в кишечнике, препятствуя тем самым ее абсорбции и снижают эффективность. Поэтому прием этих веществ одновременно с урсофальком нецелесообразен.