ВИЧ и сопутствующие заболевания

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

БАКТЕРИОВЫДЕЛЕНИЕ И ЛЕКАРСТВЕННАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ ПРИ ТУБЕРКУЛЕЗЕ У ВИЧ ИНФИЦИРОВАННЫХ ЛЮДЕЙ*

Проблема туберкулеза остается актуальной во всем мире. При этом увеличение доли больных туберкулезом и ВИЧ инфекцией оказывает су щественное влияние на неблагоприятную эпидемиологическую ситуацию по туберкулезу, повышая риск его развития в 37 раз по сравнению с лица ми без ВИЧ инфекции. По данным Всемирной Организации Здравоохра нения в 2009 году в мире насчитывалось около 33,3 миллиона больных

сВИЧ инфекцией, при этом в этом году было выявлено 2,6 миллиона но вых случаев и 1,8 миллиона человек умерли от причин, связанных с ВИЧ инфекцией. Распространенность туберкулеза среди больных с ВИЧ ин фекцией, по данным Евробюро ВОЗ (8), в 2008 году составила 5,6%.

По данным ВОЗ в 2006 г. на планете имелось уже около полумиллио на случаев туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) микобактерий туберкулеза, составляя 5,3% всех случаев туберку леза. Только за 2006 год выявлено более 23 тысяч новых случаев с множе ственной лекарственной устойчивостью. Российская Федерация занима ет одну из лидирующих позиций по туберкулезу с МЛУ.

Вопрос о влиянии ВИЧ инфекции на развитие лекарственно устой чивого туберкулеза остается открытым. Так, некоторые авторы указыва ют на высокую корреляцию между МЛУ МБТ и ВИЧ инфекцией у боль ных с сочетанной патологией.

Большинство зарубежных авторов указывают на низкую частоту бак териовыделения при туберкулезе у ВИЧ инфицированных больных (до 8,5%), объясняя это малой наклонностью к формированию полостей рас пада. При этом высказывается мнение, что микроскопия мокроты явля ется нечувствительным методом в диагностике туберкулеза у больных

сВИЧ инфекцией (ИИИ).

* — По материалам публикации: А.М.Пантелеев. Бактериовыделение и лекарственная устойчивость МБТ при туберкулезе у ВИЧ инфицированных людей в Санкт Петербурге // ВИЧ инфекция и иммуносупрессии.— 2011.— Т. 3—№ 2.— С. 57–61.

180

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

Целью настоящего исследования является определение частоты бакте риовыделения у больных с сочетанием туберкулеза и ВИЧ инфекции, а так же определение спектра лекарственной устойчивости МБТ у таких больных.

Материалы и методы исследования. Проведен анализ результатов бакте риологического обследования 1546 больных туберкулезом и ВИЧ инфекци ей, проходивших лечение в специализированном отделении городской ту беркулезной больницы №2 Санкт Петербурга в период с 2001 по 2010 годы.

В исследуемой группе мужчины составляли большинство (77,2% — 1194 больных) из обследованных лиц. На возрастную группу до 40 лет приходилось более 85% больных. Более половины пациентов имели тю ремный анамнез. По данным анамнеза 80,3% больных исследуемой груп пы употребляли наркотики внутривенно, у 46,0% больных имело место злоупотребление алкоголем. При этом у 52,8% больных наркологической ремиссии в ходе лечения не отмечалось.

Контакт с больными туберкулезом был отмечен у 51,2% больных. При этом наиболее часто он имел место в местах лишения свободы (81,3%).

Структура форм туберкулеза у инфицированных ВИЧ имела свои осо бенности. Так, внелегочные и генерализованные формы туберкулеза ре гистрировали у 43% больных. В структуре туберкулеза органов дыхания инфильтративный и диссеминированный туберкулез легких регистриро вался с равной частотой (21,8% и 21,2% соответственно), туберкулез вну тригрудных лимфоузлов был выявлен в 14,5% случаев, тогда как фиброз но кавернозный туберкулез имели только 4,3% больных.

Результаты и обсуждение. Бактериовыделение было выявлено у 67,3% (1041 из 1546) больных, составивших основную группу наблюдения. Только методом микроскопии кислотоустойчивые бактерии найдены почти у 1/3 больных (27,4% — 285), только культуральным методом — у 19,9% (207 больных). Бактериовыделение обоими методами регистри ровали у 52,7% (549 больных). Таким образом, бактериовыделение при микроскопии было выявлено в 80,1% случаев (834 из 1041), что свиде тельствует о массивности поражения легочной ткани и степени эпидеми ческой опасности таких больных. С другой стороны, бактериологическое подтверждение диагноза туберкулеза было получено у 72,6% больных. Ва жно отметить, что у 92,9% больных основной группы бактериовыделение было обнаружено уже при первом исследовании мокроты.

181

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

Анализ частоты бактериовыделения в зависимости от уровня CD4 лимфоцитов выявил определенные закономерности. Так, у больных с уровнем CD4 лимфоцитов более 500 кл/мкл бактериовыделение реги стрировали в 65% случаев. У больных с более низкими значениями CD4 лимфоцитов при выявлении туберкулезного процесса регистрировали ее повышение. Так у больных туберкулезом и ВИЧ инфекцией с наиболее выраженной иммуносупрессией (менее 50 кл/мкл) частота выявления ба ктериовыделения составила 70,5%. Таким образом, прогрессия ВИЧ ин фекции ведет к возрастанию частоты бактериовыделения у ВИЧ инфи цированных больных туберкулезом.

Пациенты с туберкулезом и ВИЧ инфекцией представляют эпи демиологическую опасность на всех этапах развития иммунодефици та, особенно для лиц своего поведенческого круга, в первую очередь для других ВИЧ инфицированных больных с учетом тесного харак тера общения и низкого уровня социально гигиенических навыков. С другой стороны, сохранение высокой частоты выявления бактери овыделения, позволяет сохранить бактериологическую диагностику туберкулеза у больных с ВИЧ инфекцией, как один из основных и эффективных методов.

Низкое выявление бактериовыделения при туберкулезе у ВИЧ инфи цированных больных многими авторами объясняется низкой частотой выявления деструктивных изменений в легочной ткани. Нами был прове ден анализ частоты обнаружения деструктивных изменений в легочной ткани у больных туберкулезом и ВИЧ инфекцией. У больных сочетанной инфекцией с бактериовыделением в мокроте деструктивные изменения в легочной ткани находили в 58,2% случаев. Наиболее часто (41,2%) реги стрировали наличие мелких (до 1 см) деструкций в инфильтратах без чет ко сформированной стенки. Такие деструкции преимущественно регист рировались при томографическом исследовании легких.

У 48,5% больных с бактериовыделением без наличия деструктивных изменений в легочной ткани регистрировали специфические изменения бронхов, в том числе у 1/3 из них были обнаружены бронхонодулярные свищи, являвшиеся источником бактериовыделения.

Таким образом, субстратом бактериовыделения у больных туберкуле зом и ВИЧ инфекцией являются не только деструкции в легочной ткани,

182

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

сохраняющиеся в высоком проценте случаев, но и специфические изме нения бронхиального дерева.

У13,1% больных в основной группе (131 больной) кислотоустойчивые бактерии (КУБ) были выделены одновременно из нескольких систем ор ганов. У 128 больных регистрировали одновременно два источника бак териовыделения, у трех больных — одновременно три.

Наиболее часто КУБ регистрировали при микроскопии мокроты (83,7%). В анализах мочи КУБ были выявлены у 5,0% больных основной группы. В отделяемом из свищей периферических лимфоузлов микобакте рии были обнаружены у 1,4% больных. Важно отметить, что в двух случаях источником бактериовыделения было специфическое поражение кожи.

Убольных с регистрацией бактериовыделения только в мокроте сред ний уровень CD4 лимфоцитов был достоверно выше (р<0,01), чем

убольных с внелегочными источниками бактериовыделения (416,4±12,3 и 181,5±8,9 кл/мкл соответственно), что отражает высокую наклонность к генерализации туберкулеза на поздних стадиях ВИЧ инфекции.

При анализе находок МБТ по отдельным локализациям туберкулеза не обходимо отметить, что обнаружение микобактерий у больных генерализо ванным туберкулезом встречалось с высокой частотой. Так, в спинномоз говой жидкости МБТ были обнаружены у 60 (28,6%) из 201 больных тубер кулезным менингитом, микобактериурия регистрировалась у 47 (29,2%) из 161 больного с туберкулезом мочевыделительной системы. В плевраль ной жидкости МБТ были обнаружены у 51 (26,7%) из 191 случая специфи ческого выпота в плевральную полость. При туберкулезе периферических лимфоузлов микобактерии находили в 55 (35,9%) из 153 случаев.

Выделение микобактерий туберкулеза было подтверждено методом посева у 72,6% больных основной группы. Установлено, что лекарст венно чувствительные штаммы были выделены только у 22,2%. Лекар ственная устойчивость была определена у 77,8% больных. Распределе ние больных с первичной и вторичной лекарственной устойчивостью было примерно одинаковым, составляя 51,4% и 48,6% из группы паци ентов с ЛУ соответственно.

Необходимо отметить, что бактериологически верифицированные случаи атипичного микобактериоза в исследуемой группе встречались крайне редко — только в 1,3% (семь случаев) от числа больных с положи

183

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

тельными результатами бактериологического исследования. Наши дан ные отличаются от результатов работ зарубежных авторов, указывающих на высокую частоту атипичного микобактериоза у ВИЧ инфицирован ных, достигавшую от 17,9% до 40,9%.

При проспективном наблюдении за 152 больными с бактериологи чески подтвержденным выделением МБТ установлено, что у 48,7% (74 больных) из них имело место нарастание степени лекарственной ус тойчивости МБТ (амплификация). У 36,5% (27 из 74) из них регистри ровали формирование вторичной лекарственной устойчивости из пер вично чувствительных штаммов МБТ. Средний срок от последнего ре зультата с лекарственно чувствительным штаммом МБТ до выявления лекарственно — устойчивого штамма составил 10,5 месяцев. Одной из важнейших причин амплификации в большинстве случаев являлось уклонение больных от лечения, прерывистое лечение короткими кур сами (95,6% больных данной подгруппы выписывались из стационара досрочно за нарушения режима).

Проведена оценка степени лекарственной устойчивости по отдель ным противотуберкулезным препаратам. Устойчивость МБТ к стрепто мицину выявлена у 70,2% больных, устойчивость к изониазиду в концен трации 1 мкг/мл — в 69,6% случаев, при концентрации 10 мкг/мл — в 21,2% случаев. Резистентность МБТ к рифампицину встречалась у 59,3% больных с бактериологически подтвержденным бактериовыделе нием. Важно отметить, что к офлоксацину, препарату, относительно не давно веденному в схемы лечения туберкулеза, устойчивость МБТ реги стрировали в 11,3% случаев. Следует отметить, что к рифампицину и стрептомицину более чем в 50% случаев отмечалась высокая степень ус тойчивости, что практически исключает эффективное применение этих препаратов как в лечении, так и в схемах профилактики туберкулеза. Наиболее эффективными препаратами с наименьшей степенью рези стентности остаются офлоксацин, этамбутол, канамицин.

Высокая частота лекарственной устойчивости МБТ к изониазиду, до стигающая 69,6%, по нашему мнению, ставит под сомнение эффектив ность применения данного лекарственного препарата в схемах монохи миопрофилактики туберкулеза у больных с ВИЧ инфекцией, особенно при применении европейских и американских схем в дозе 5 мг/кл.

184

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

Распределение больных по количеству препаратов с лекарственной устойчивостью выглядело следующим образом: монорезистентность ре гистрировали только у 9,1% больных, устойчивость к двум ПТП наблюда ли у 13,7%. Резистентность к трем противотуберкулезным препаратам на блюдалась с наибольшей частотой — 28,6%. Устойчивость к четырем про тивотуберкулезным препаратам была выявлена у 24,2% больных, к пяти ПТП у 22,8% больных с лекарственно устойчивым туберкулезом. Важно отметить, что у 1,6% больных имелась абсолютная лекарственная устой чивость ко всем шести определяемым ПТП (изониазид, стрептомицин, рифампицин, канамицин, этамбутол, офлоксацин).

Множественная лекарственная устойчивость МБТ регистрировалась у 56,1% больных с бактериологически подтвержденным туберкулезом. Частота устойчивости МБТ достоверно коррелировала с пребыванием больных в местах лишения свободы (р<05). При этом у больных с втори чной лекарственной устойчивостью множественная лекарственная ус тойчивость МБТ регистрировалась чаще, чем при первичной лекарствен ной устойчивости МБТ (82,1% и 62,5% соответственно).

Важно отметить, что у 8,1% больных (10 пациентов из числа больных с полным спектром исследуемой чувствительности) имела место супер лекарственная устойчивость (устойчивость к изониазиду, рифампицину, канамицину и офлоксацину — XDR).

При проведении корреляционного анализа не было выявлено зависи мости между частотой лекарственной устойчивости МБТ и степенью им муносупрессии. Также мы не обнаружили зависимости частоты генера лизации туберкулеза от наличия лекарственной устойчивости МБТ.

Лекарственная устойчивость МБТ играет важную роль в эффективно сти проводимой противотуберкулезной терапии. У больных с множест венной лекарственной устойчивостью МБТ уровень летальности был 63,2%, тогда как у больных, выделявших лекарственно чувствительные штаммы МБТ, он был достоверно ниже и составлял 27,2% (p<0,01). От ношение рисков летального исхода при отсутствии лекарственной устой чивости МБТ по сравнению с больными, выделявшими лекарственно ус тойчивые штаммы МБТ, составило 0,41 (95% доверительный интервал 0,28–0,58). Также имелась прямая зависимость частоты летального исхо да от количества противотуберкулезных препаратов, к которым имела ме

185

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

сто устойчивость МБТ. У больных с устойчивостью только к одному про тивотуберкулезному препарату частота летального исхода составила 27,3%, при устойчивости к двум она повысилась в два раза, составив 54,0%. У больных с устойчивостью к пяти ПТП частота летального исхо да была максимальной, регистрировалась в 68,7% случаев.

Заключение. У больных туберкулезом и ВИЧ инфекцией по мере про грессирования иммунодефицита не происходит снижения частоты бакте риовыделения. В связи с этим поиск микобактерий туберкулеза у ВИЧ инфицированного больного с подозрением на туберкулез остается эффе ктивным методом диагностики на всех стадиях ВИЧ инфекции. При этом поиск микобактерий необходимо проводить не только в мокро те, но и в других биологических средах, особенно у ВИЧ инфицирован ных больных на поздних стадиях ВИЧ инфекции.

Лекарственная устойчивость МБТ является одной из основных проб лем лечения больных с сочетанием туберкулеза и ВИЧ инфекции, влия ющей на эффективность и существенно увеличивающей летальность в этой группе пациентов. Применение противотуберкулезных препаратов первого ряда ограничено как в лечении, так и при профилактике в связи

свысокой частотой лекарственной устойчивости.

Сучетом эпидемической опасности, наличия бактериовыделения уже на начальном этапе развития болезни, такие больные не должны госпита лизироваться в стационары и отделения, занимающиеся диагностикой и лечением больных с ВИЧ инфекцией, так как невозможно сохранить строгую изоляцию больных с сочетанной патологией в течение длитель ного срока проведения противотуберкулезной терапии. При значитель ном распространении сочетанной патологии в регионе в связи с асоци альным поведением больных, их низкой приверженностью к терапии, высокой степенью первичной лекарственной устойчивости МБТ данные больные должны проходить лечение в специализированных противоту беркулезных учреждениях при совместной курации фтизиатров и инфек ционистов.

186

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

СОДЕРЖАНИЕ КОРТИЗОЛА В КРОВИ ПРИ ТУБЕРКУЛЕЗЕ И ВИЧ ИНФЕКЦИИ*

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), тубер кулёз занимает первое место в списке социально значимых и социально обусловленных заболеваний, являясь ведущей причиной смерти от ин фекционных заболеваний. Ежегодно в мире регистрируют около 8,4 мил лиона новых случаев заболевания туберкулезом, и примерно 3 миллиона человек умирают от этого заболевания, причем в 87,7% случаев это люди трудоспособного возраста. По прогнозу ВОЗ, к 2030 году ожидается 199–241 млн. новых случаев заболевания, от 67 до 87 млн. из которых за кончатся летальным исходом. Особенно актуальна данная проблема, учи тывая значительное распространение ВИЧ инфекции как в мире, так

ив России. По данным ВОЗ, в настоящее время в мире насчитывается около 35 миллионов человек, зараженных ВИЧ. Учитывая, что в России имеет место напряженная эпидемиологическая обстановка как по тубер кулезу, так и по ВИЧ инфекции, с большой долей вероятности можно предположить, что мы будем наблюдать дальнейшее распространение ту беркулеза среди ВИЧ инфицированных больных. Ситуация актуальна в связи с широким вовлечением в эпидемический процесс подростков

илюдей молодого возраста. Возрастной фактор обусловлен повсемест ным распространением наркомании.

Внастоящее время лечение глюкокортикоидами занимает прочное место в лечении больных туберкулезом и давно установлены показания к применению и схемы лечения. У большинства больных туберкулезом легких обнаруживается в начале развития заболевания стрессовая реак ция коры надпочечников. Количество образующихся стероидов реак ции соответствует интенсивности стресса и определяет благоприятный исход туберкулеза. Выявлено заметное угнетение функции коры надпо чечников у большинства больных туберкулезом, что способствует раз

* — По материалам публикации: Г.В.Максимов, А.М.Пантелеев, А.К.Иванов, С.Л.Мукомолов. Уровень кортизола в крови больных туберкулезом и ВИЧ инфекцией // ВИЧ инфекция и иммуносупрессии.— 2011.— Т. 3—№ 3.— С. 40–44.

187

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

витию экссудативно некротических реакций при туберкулезе легких. У больных туберкулезом наблюдается понижение функции коры над почечников: чаще встречается дефицит минералкортикоидной (52%), кортикостероидной (74,4%), реже глюкокортикоидной (23,5%). У больных с первичным туберкулезом гипофункция надпочечников выявлена в 70,7% случаев. У больных с положительным клиническим эффектом от антибактериальной терапии, но не нормализовавшейся функцией коры надпочечников, в дальнейшем наблюдались обостре ния и рецидивы туберкулеза. Таким образом, обнаружена взаимосвязь между функциональным состоянием коры надпочечников и течением туберкулезного процесса. Отмечено снижение 17 кетостероидов в моче исследованных больных туберкулезом. В этой же работе отмечается, что у большинства больных ответ коры надпочечников на дополни тельную нагрузку снижен и замедлен.

Учитывая вышесказанное, можно предположить, что больные с со четанной инфекцией также имеют нарушение функционального со стояния коры надпочечников. Степень выраженности этого наруше ния, а также связь с уровнем иммуносупрессии, и предстояло выяс нить в проведенном исследовании.

Материалы и методы исследования. Было проведено исследование уровня кортизола в крови у 61 больного туберкулезом и ВИЧ инфек цией в утреннее время натощак, до начала лечения противотуберку лезными препаратами и в дальнейшем на фоне лечения на второй, четвертой и восьмой неделях противотуберкулезной терапии. Важно отметить, что параллельно с уровнем кортизола у больных определял ся уровень CD4 лимфоцитов.

Больные были разделены на две группы. В основную группу (ОГ) во шли 25 больных туберкулезом и ВИЧ инфекцией. Группа сравнения (ГС) была сформирована из 36 больных туберкулезом и ВИЧ инфекцией.

Вобеих группах преобладало поражение внутригрудных лимфатичес ких узлов, часто в сочетании с поражением других групп лимфатических узлов, чаще периферических.

ВОГ на фоне стандартной противотуберкулезной терапии (ПТТ) применяли преднизолон. Препарат назначался в таблетках по стан дартной схеме с 20 мг с постепенным снижением и отменой в течение

188

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

четырех недель. Показанием к применению преднизолона было на личие осложнений туберкулеза (72%) или развитие воспалительного синдрома восстановления иммунитета на начало антиретровирусной терапии (АРВТ).

У 8 больных в ОГ показанием к назначению преднизолона было разви тие туберкулезного менингита. При этом преднизолон назначался внут ривенно с 60 мг с постепенным снижением дозы и отменой в течение че тырех недель. В этой группе преобладали мужчины — 21 человек (84%), средний возраст исследуемых составил 33 года.

ВГС пациенты получали только стандартную противотуберкулезную терапию. В группе сравнения также преобладали мужчины — 27 человек (75%), и средний возраст пациентов был 32 года.

ВОГ у 7 (28%) пациентов были проявления воспалительного синдрома восстановления иммунитета в начале АРВТ. Этим пациентам был назна чен курс преднизолона в таблетках с 20 мг с постепенным снижением до зы в течение трех недель.

Вконтрольную группу (КГ) вошли 30 здоровых лиц без туберкуле за и ВИЧ инфекции из числа доноров. Из них мужчин было 22 (73%). В этой группе определяли средний уровень кортизола в крови утром натощак.

ВОГ и ГС наркопотребителей было 76% и 75% соответственно, у ос тальных путь заражения ВИЧ не установлен.

Образцы крови забирались утром натощак до приема препаратов

вдве пробирки. Гепаринизированные пробирки типа BD Vacutainer на правлялись в лабораторию Санкт Петербургского центра по профила ктике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями для опре деления уровня СD3 лимфоцитов и CD4 лимфоцитов. Уровень корти зола в сыворотке крови определялся в лаборатории при кафедре эндо кринологии СПбГМА им. И.И.Мечникова.

Результаты исследования и их обсуждение. При поступлении в стаци онар средний уровень кортизола в крови больных туберкулезом и ВИЧ инфекцией в ОГ и ГС до начала лечения был достоверно ниже уровня

кортизола у лиц из КГ, соответственно 381,2±21,60 ммоль/л и 490,0±22,27 ммоль/л (р<0,001). Необходимо отметить, что у больных ОГ, впоследствии получавших преднизолон, исходный уровень корти

189