2.6.1. Противірусні препарати та механізми їх дії

Блокування адсорбції і злиття.

Злиття вірусних суперкапсидів з клітинними мембранами відбувається при низьких значеннях рН. Ремантадин і амантадин збільшують значення рН эндосом, тим самим попереджаючи злиття.

Інший механізм інгібірування злиття мембран обумовлений здатністю ремантадина в низьких концентраціях взаємодіяти з білком М2 вірусу грипу типу А. Білок М2 відповідальний за освіту в ліпідній оболонці іонних каналів що імовірно забезпечують транспорт всередину віріона і його роздягання.

Вивільненню вірусних нуклеокапсидов перешкоджає дезоксарил, взаи-модействующий з суперкапсидами вірусів.

Основними білками, що синтезуються на ранній стадії репродукції, вы-ступают РНК-полимеразы і неструктурні білки.

Великим досягненням в розробці противірусних засобів виявилися аналоги нуклеотидів (аномальні нуклеотиди). Ці аналоги діють як антиметаболіти, що обумовлено їх структурною схожістю з пуриновими і пірімидіновими групами. Основні механізми антивірусної дії препаратів пов'язані з пригніченням активності вірусних полимераз або з блокуванням транскрипції вірусних нуклеїнових кислот із-за вбудовування аномальних нуклеотидів замість нормальних основ. Аномальні нуклеотиди володіють селективним ефектом, переважно зв'язуючись з вірусними полімеразами.

Інгібітори зворотної транскрипції вибірково взаємодіють з РНК-залежною ДНК-полімеразой. До ряду цих препаратів відноситься зідовудін. Відомий два механізми його дії.

1. Зворотна транскриптаза вірусів в першу чергу зв'язується із зідовудіном, ігноруючи природні субстрати.

2. Вбудовування аналога в нуклеотидний ланцюг замість тимідину блокує її подальшу зборку, оскільки препарат не містить 3-ОН-групу, необхідну для утворення 5 '- 3 '- діэфірних зв'язків у складі нуклеїнової кислоти.

Ненуклеозідним інгібітором зворотної транскріптази є невірапін, що зв'язує гідрофрагменти молекули ферменту (до чого не здатні інші інгібітори).

ІнгІбІтори ДНК-полімераз ДНК- вміщюючих вірусів представлені препаратами, що фосфорилюють як клітинні кинази, так і вірусні тимидинкинази. Відарабін - аналог пуріну з четвертинною структурою, аналогічною дезоксіаденозіну. Антивірусний ефект цього препарату пов'язаний з пригніченням ДНК-полімерази інтермедіатом відарабину - аденінарабінозід- 5 '- трифосфатом. Відарабін - ефективний засіб лікування герпетичного енцефаліту. Аналогічний ефект мають похідні (ідоксурідін (5 '- йодо-2-дезоксіурідін), трифторидін, ацикловір, фамцикловір, ганцикловір, фоскарнет), які здатні до галогенізації. Ідоксурідін застосовують місцево для лікування герпетичних кератитів. Препарат фосфорилюється як клітинною, так і вірусспецифічною тімідінкіназою, тобто його активна форма утворюється як в заражених, так і в інтактних клітинах. Незважаючи на високу противірусну активність препарату його застосування обиежено побічними ефектами (пригніченням лейкопоезу).

Ацикловір - ациклічний нуклеозідний аналог гуанозіна, переважно поглинається клітинами, інфікованими вірусами. У клітинах відбувається послідовне перетворення ацикловіра на моно-, ді- і тріфосфат. Перший етап індукує вирус-специфічна тімидінкіназа, що експресується у клітинах невдовзі після зараження; за реалізацію інших етапів фосфорілювания відповідальні клітинні кінази.

Ациклогуанозінтрифосфат, що утворюється, інгібірує ДНК-полимеразу вірусів, гальмуючи утворення повноцінної молекули нуклеїнової кислоти, оскільки через відсутність гідроксильної групи до ациклогуанозинтрифосфату не можуть приєднуватися подальші нуклеотиди. Таким чином, препарат не впливає на синтез ДНК в незаражених клітинах, оскільки в них він не перетворюється на ативную форму. Препарат ефективний при лікуванні інфекцій, викликаних ВПГ. При інфекціях, викликаних іншими герпесвирусами (наприклад ЦМВ або вірусом Епштейна-Бар), цей препарат застосовувати недоцільно, оскільки ци-томегаловіруси і віруси Епштейна-Бар позбавлені специфічноі вірусної тімідінкінази.

Похідне ацикловіру - ганцикловір інгібірує переважно ДНК-полімеразу цитомегаловірусів, оскільки він активується під дією киназ вірусних фосфотрансфераз з утворенням трифосфата, що пригнічує вірусну ДНК-полімеразу.

Окрім пригнічення активності зворотної транскріптазн фоскарнет пригнічує активність усіх ДНК-полімераз герпесвірусів і вірусу гепатиту В. Механізм дії обумовлений зв'язуванням поліфосфатннх груп ДНК-полімеразн що перешкоджає взаємодії пірофосфатів з дезоксірібонуклеозідтрифосфатом і блокує подовження молекули ДНК.

Нуклеотидніе аналоги широкого спектру інгібірують активність як РНК-, так і ДНК-полімераз вірусів. Серед великої групи з'єднань клі-нічне застосування знайшов рібавірін. Цей препарат - аналог гуанозіну, про-являє антивірусну активність in vitro у відношенні не менше чим 27 РНК- і ДНК-вміщюючих вірусів. Основні механізми антивірусної активності :

- конкуренція з гуанозіном за зв'язок з ферментами, які обумовлюють утворення гуанінтрансфераз;

- інгібірування полімераз нуклеїнових кислот вірусів;

- порушення копіювання мРНК вбудовуванням метільованого гуанину в 5 '- закінченні молекули РНК.

Інгібітори протеаз представлені негідролізуючимися синтетичними пептидами (саквинавир, ритонавир, индинавир). Механізм дії пов'язаний з конкурентним інгібіруванням протеаз ВІЛ, що призводить до блокування де-зинтеграції молекул вірусних полипротеінів (інакше, у відсутності інгібіторів протеаз, що послідовно модифікуються в ході процесінгу). В результаті у ВІЛ-інфікованих клітинах накопичуються нерозщеплені попередники gag –поліпротеіну, що проявляють цитотоксичну дію.