14.Хронические миелопролиферативные заболевания. Патогенез, диагностика. Современные возможности лечения.

Хронические миелопролиферативные заболевания (ХМПЗ) - группа заболеваний, характеризующихся клональными нарушениями полипотентных стволовых клеток костного мозга, приводящими к избыточному одно- двух- или трехростковому увеличению кроветворных клеток, сохраняющих способность к дифференцировке.

Для группы ХМПЗ характерны следующие признаки: 1. Преобладание клонального гемопоэза над нормальным; 2. Повышенная продукция форменных элементов одного или более ростка гемопоэза при отсутствии физиологических стимулов; 3. Вовлечение в опухолевый процесс полипотентной гемопоэтической клетки; 4. Способность к развитию экстрамедуллярного гемопоэза; 5. Способность к клональной эволюции и трансформации в острый лейкоз.

Классификация хронических миелопролиферативных заболеваний

Хронический миелолейкоз

Хронический эозинофильный лейкоз

Хронический нейтрофильный лейкоз

Эссенциальная тромбоцитемия

Истинная полицитемия

Хронический идиопатический миелофиброз

Хроническое миелопролиферативное заболевание неклассифицируемое

Для больных хроническим миелолейкозом характерно удлинение длинного плеча 9 хромосомы и укорочение длинного плеча 22 хромосомы, именуемой Филадельфийской (Ph) хромосомой.

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - клональное заболевание кроветворной ткани, в основе которого лежит поражение стволовой клетки, характеризующееся пролиферацией миелоидных элементов на различных стадиях их развития. У всех больных хроническим миелолейкозом выявляется реципрокная транслокация t(9;22) (q34;q11), в результате которой образуется слитный ген BCR-ABL.

Алгоритм диагностики ХМЛ следующий: Клинический анализ крови. Миелограмма Цитогенетический анализ клеток крови и костного мозга Молекулярно-генетическое исследование.

Диагноз хронического миелолейкоза устанавливается только после проведения цитогенетического или молекулярно-генетического исследования при обнаружении типичной транслокации t(9;22) и химерного гена BCR-ABL. В прогрессирующей стадии заболевания и фазе бластного криза появляются дополнительные хромосомные нарушения: трисомия 8 или 19 хромосомы, удвоение Ph хромосомы и другие; характерны комплексные хромосомные нарушения.

Терапевтический алгоритм лечения больных хроническим миелолейкозом в хронической стадии заболевания зависит от возраста и группы риска:

Возраст < 30 лет, любой риск

• Родственная HLA-совместимая аллогенная трансплантация стволовых

клеток (ТСК);

• При отсутствии донора – Гливек или α -интерферон (Роферон, Реаферон,

Интрон А, Пегасис, Пег-Интрон)

Возраст 30-55 лет низкий риск

• Гливек

• α-интерферон (Роферон, Реаферон, Интрон А, Пегасис, Пег-Интрон)

(большой цитогенетический ответ за 1 год,

полная цитогенетическая ремиссия за 2 года)

• Родственная HLA-совместимая аллогенная ТСК

• Химиотерапия (гидроксимочевина, миелосан)

Возраст 30-55 лет промежуточный и высокий риск

• Родственная и неродственная HLA-совместимая аллогенная ТСК15

• При отсутствии донора – гливек, α -интерферон

• Химиотерапия

Возраст > 55 лет

• Гливек

• α -интерферон

• Химиотерапия

• Родственная и неродственная HLA-совместимая аллогенная ТСК

Хронический идиопатический миелофиброз (агногенная миелоидная метаплазия, сублейкемический миелоз) – хроническое миелопролиферативное заболевание, характеризующееся ранним и значительным развитием фиброза костного мозга и появлением экстрамедуллярных очагов гемопоэза. При ХрИМФ имеет место клональная пролиферация мегакариоцитов, моноцитов/макрофагов, гистиоцитов, что сопровождается повышенной секрецией этими клетками тромбоцитарного ростового фактора, фактора роста фибробластов, трасформирующего ростового фактора, сосудистого ростового фактора и некоторых других цитокинов, что приводит к реактивной пролиферации фибробластов и вторичному фиброзу, остеосклерозу, неоангиогенезу, неэффективному эритропоэзу. Хронический идиопатический миелофиброз характеризуется увеличением числа циркулирующих в крови гемопоэтических клеток-предшественниц, гемопоэтических стволовых клеток, эндотелиальных клеток-предшественниц и экстрамедуллярным гемопоэзом, что сопровождается гепато- спленомегалией с миелоидной метаплазией данных органов.

Лечение: терапия α-интерфероном, спленоэктомия.

Истинная полицитемия (ИП) - хроническое миелопролиферативное заболевание с поражением стволовой клетки костного мозга, характеризующееся избыточной пролиферацией трех ростков кроветворения, повышенным образованием эритроцитов и, в меньшей степени, тромбоцитов и лейкоцитов.

Эссенциальная тромбоцитемия (первичная, идиопатическая, геморраги- ческая тромбоцитемия) – хроническое миелопролиферативное заболевание, характеризующееся значительной гиперплазией мегакариоцитарного ростка кроветворения с устойчивым тромбоцитозом в периферической крови, не являющимся реактивным (т.е. вторичным к другим заболеваниям) и не связанным с другими миелопролиферативными заболеваниями. При ЭТ, как правило, имеет место пролиферация всех ростков миелопоэза: гранулоцитарного, эритроидного, тромбоцитарного, однако мегакариоциты являются преобладающими пролиферирующими клетками

Хронический нейтрофильный лейкоз (ХрНЛ) – редкое хроническое миело- пролиферативное заболевание, характеризующееся умеренным увеличением зрелых нейтрофилов в крови и костном мозге без увеличения созревающих форм гранулоцитов

Хронический эозинофильный лейкоз (ХрЭЛ) – редкое хроническое миелопролиферативное заболевание, характеризующееся клональным увеличением количества эозинофилов разной степени зрелости в крови и костном мозге. 15.Синдром недостаточности костного мозга. Причины, патогенез, диагностика. Миелодиспластические синдромы. Патогенез, современная классификация, диагностические критерии, прогноз.

Группа опухолей, возникающих на уровне предшественников миелопоэза, все потомство которых: гранулоциты, моноциты, эритрокарио-циты,мегакариоциты(но не лимфоциты!),-принадлежит к опухолевому клону. Основные заболевания этой группы: хронический миелолейкоз, эритремия и остеомиелофиброз. Между этими формами возможны взаимопереходы.

Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) – миелопролиферативное заболевание, при котором из-за болезни стволовой (материнской) клетки крови появляется опухоль из ее потомков. При ХММЛ потомками заболевшей стволовой клетки являются больные клетки-моноциты.

Диагноз

Диагноз ХMMЛ ставят на основании длительного и значительного повышения моноцитов крови (более 1х10⁹\л). Очень важно при постановке диагноза исключить другие причины, которые могут привести к похожим изменениям крови (туберкулез, аутоиммунные заболевания, воспалительные процессы в кишечнике, более частые миелопролиферативные заболевания и другие).

Лечение

В настоящее время общепринятым методом лечения ХММЛ является назначение препаратов, постоянный прием которых уменьшает количество опухолевых клеток и улучшает самочувствие больного. Такие препараты оказывают минимальное побочное действие на организм. Если со временем ХMMЛ перейдет в острый лейкоз, то его лечат по схемам острых лейкозов. Молодых пациентов врачи стремятся полностью излечить, выполнив донорскую пересадку материнских стволовых клеток крови.

Хронический миелоцитарный лейкоз (ХМЛ) – болезнь стволовой (материнской) клетки крови, которая дает начало опухоли из взрослых миелоидных клеток (ее потомков). ХМЛ проявляется увеличением количества белых кровяных телец –лейкоцитозом. При ХМЛ растет количество только нейтрофилов, базофилов и эозинофилов. В начале болезни все пациенты чувствуют себя хорошо и эти изменения в анализе крови иногда выявляются случайно. С течением времени больные клетки распространяются по организму, оседают в селезенке и печени и пациента начинают беспокоить тяжесть в подреберьях, нарастающая слабость.

Диагноз

В 99% случаев болезнь, как мотор, запускает генетическая поломка, когда образуется новый опухолевый ген, который ученые назвали bcr-abl. Этот ген разрешает больной стволовой клетке бесконтрольно делиться, размножаться, в результате  возникает опухоль. Гены объединены в цепочки-пачки, называемые «хромосомы»; их у человека 46. Больную 22-ую хромосому, где появляется bcr-abl ген, впервые описали в американском городе Филадельфия (Philadelphia), поэтому она и называется «филадельфийской».

Ген bcr-abl можно увидеть с помощью полимеразной цепной реакции и FISH-метода, а филадельфийскую хромосому выявляют цитогенетическим исследованием.

Как и при других болезнях ХМЛ имеет стадии-фазы;

1. хроническая фаза,

2. фаза акселерации,

3. фаза бластного криза.

В хроническую фазу самочувствие больного, как правило, достаточно хорошее, лечение в этой фазе имеет самый хороший прогноз.

В фазу акселерации у больного появляются новые генетические поломки, растут печень и селезенка, может повышаться температура тела, снижается гемоглобин, увеличивается количество тромбоцитов и лейкоцитов.

Бластный криз – конечная стадия ХМЛ, лечение его проходит так же, как лечение острых лейкозов.

Лечение

Для пожилых пациентов, которые не смогут выдержать пересадку стволовых клеток крови, раньше единственным способом было назначение химиопрепаратов. Они не очень долго сдерживали болезнь, имели побочные реакции. Молодым людям пытались пересаживать стволовые клетки, что было крайне сложно, и пациенты переносили это очень тяжело.Сейчас трансплантацию стволовых клеток крови применяют лишь в некоторых центрах для детей и для очень ограниченных групп взрослых, особенности болезни которых делают другое эффективное лечение бесполезным. В конце 90-х годов произошла революция в лечении ХМЛ: появился новый препарат – «иматиниба мезилат», который сразу резко улучшил положение. Он, а также его потомки (нилотиниб, дазатиниб), оказались способны, «уцепившись» за больной ген bcr-abl, полностью убирать все проявления болезни.

Идиопатический миелофиброз(остеомиелофиброз, ИМФ) – Увеличивается число всех клеток крови: лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов, они хоть и являются потомками заболевшей стволовой клетки, но тем не менее в целом выполняют свою обычную работу. При ИМФ начинается также избыточный рост клеток, которые поддерживают, «обслуживают» костный мозг, а точнее, рост клеток соединительной (фиброзной) ткани. В результате очень скоро нормальные клетки вытесняются из своего «дома», из кости. Здоровые материнские клетки крови не могут жить вне кости, а вот опухолевые могут находиться в печени и селезенке. Больные клетки крови поселяются там, поэтому селезенка и печень увеличиваются.

Повышение гемоглобина и тромбоцитов опасно, потому что образуются сгустки крови, которые могут перекрывать (тромбировать) мелкие сосуды. Это вызывает различные осложнения (тромбозы), в том числе инфаркты, инсульты.

Диагноз

Диагноз ИМФ ставят после гистологического анализа костного мозга, в котором находят чрезмерное разрастание соединительной фиброзной ткани. Очень важно при постановке диагноза исключить другие причины, которые могут привести к похожим изменениям крови и костного мозга, в первую очередь другие миелопролиферативные заболевания, а также неопухолевые болезни, например: ВИЧ, туберкулез, гиперпаратиреоз и другие. Пациента всесторонне обследуют: делают гистологическое, цитологическое и цитогенетическое исследование костного мозга, УЗИ или КТ брюшной полости, другие специальные анализы.

Лечение

В настоящее время общепринятым методом лечения ИМФ является назначение лекарств, которые больные должны принимать постоянно. Такие лекарства тормозят деление опухолевых клеток, при этом они оказывают минимальное побочное действие на организм, и самочувствие пациента улучшается. Если со временем ИМФ перейдет в острый лейкоз (что бывает очень редко), то он лечится по схемам острых лейкозов. Врачи все время ищут новые способы лечения с использованием новых лекарств. Для молодых пациентов наиболее действенным средством полного излечения считается донорская пересадка материнских стволовых клеток крови.

Истинная полицитемия (болезнь Вакеза, эритремия)

Истинная полицитемия (ИП) - локачественный опухолевый процесс системы крови, связанный с чрезмерной миелопролиферацией (гиперплазией клеточных элементов костного мозга). Этот процесс в большей степени затрагивает эритробластический росток. В крови появляется избыточное количество эритроцитов, но также увеличивается (в меньшей степени) количество тромбоцитов и нейтрофильных лейкоцитов. Клетки имеют нормальныйморфологический вид. За счёт увеличения числа эритроцитов повышается вязкость крови, возрастает масса циркулирующей крови. Это ведёт к замедлению кровотока в сосудах и образованию тромбов, что приводит к нарушению кровоснабжения и гипоксии.

Диагноз

При постановке диагноза «истинной полицитемии» практически всегда находят повышение гемоглобина и мутацию гена «JAK2». Однако важно исключить другие причины, которые приводят к похожим изменениям крови, в первую очередь другие миелопролиферативные заболевания, вредные привычки (например, длительный стаж курения) и профессиональные вредности, а также неопухолевые болезни (ВИЧ, туберкулез, гиперпаратиреоз и другие). Пациента всесторонне обследуют: делают гистологическое, цитологическое и цитогенетическое исследование костного мозга, УЗИ или КТ брюшной полости, другие специальные анализы.

Лечение

В настоящее время лучшим методом лечения истинной полицитемии является старый, но очень действенный метод – кровопускание. Регулярное (примерно 1 раз в 1-2 месяца) удаление 400 мл крови позволяет уменьшить все проявления и предупредить большинство осложнений болезни. Лекарства при полицитемии назначают редко. Если со временем полицитемия перейдет в острый лейкоз (что бывает очень редко), то он лечится по схемам острых лейкозов. Врачи постоянно ищут новые способы лечения с использованием новых средств. Молодых пациентов стараются полностью вылечить путем донорской пересадки материнских стволовых клеток крови.