59. Строение опухоли, особенности опухолевой клетки. Понятие об атипизме, виды атипизма.

Опухоли построены из паренхимы и стромы. Паренхима опухоли — это собственно опухолевые клетки, образовавшиеся в результате злокачественной трансформации клетки-предшественницы и ее клональной пролиферации. Структурные изменения затрагивают все компоненты опухолевой клетки — ядро, цитоплазму, мембраны, органеллы и цитоскелет.

Ядра опухолевых клеток. Ядра опухолевых клеток увеличены, полиморфны, их контуры изрезаны, структура изменена. Ядро имеет неупорядоченно расположенный хроматин с конденсацией его в виде глыбок под кариолеммой. Размеры ядра увеличиваются за счет нарушения процессов эндоредуплекации ДНК, полиплоидии, эндомитозов, увеличения хромосом в ряде новообразований. В ядрах могут обнаруживаться включения: вирусные частицы, внутриядерные тельца, тубулярные структуры, пузырьки, выросты, карманы ядерной мембраны.

Наблюдаются также изменения ядрышек — увеличение их размеров, количества, появление «персистирующих» ядрышек, не исчезающих во время митозов.

Ядерная мембрана опухолевой клетки бедна ядерными порами, что затрудняет транспортные связи между ядром и цитоплазмой.

Цитоплазма, органеллы и цитоплазматическая мембрана опухолевых клеток. Поверхность опухолевых клеток отличается увеличенной складчатостью, появлением микровыростов, пузырьков, а в ряде опухолей микроворсинок различной конфигурации и плотности. Полагают, что в области микроворсинок концентрируются рецепторы, способные воспринимать канцерогенные агенты. Эндоплазматическая сеть в опухолевых клетках может быть развита в разной степени, что отражает белок-секретирующую функцию. Усиление анаэробного гликолиза сопровождается уменьшением в опухолевых клетках количества митохондрий с нарушением ориентации их крист. В то же время имеется небольшое количество типов опухолей с высоким содержанием митохондрий в цитоплазме (онкоцитомы, почечно-клеточный рак).

Строма опухоли, так же как и строма нормальной ткани, в основном выполняет трофическую, модулирующую и опорную функции и состоит из волокон и клеток (нормальных фибробластов, лимфоцитов и пр.). Таким образом, в опухолях удивительным образом соседствуют и взаимодействуют опухолевые и нормальные клетки.

В зависимости от развитости стромы опухоли подразделяют на органоидные и гистиоидные.

В органоидных опухолях имеются паренхима и развитая строма. Примером органоидных опухолей могут служить различные опухоли из эпителия. При этом степень развитости стромы может также варьировать от узких редких соединительнотканных прослоек и сосудов капиллярного типа в медуллярном раке до мощных полей фиброзной ткани, в которых цепочки опухолевых бывают едва различимыми (в фиброзном раке, или скирре).

В гистиоидных опухолях доминирует паренхима, строма практически отсутствует, так как представлена лишь тонкостенными сосудами капиллярного типа, необходимыми для питания. По гистиоидному типу построены опухоли из собственной соединительной ткани и некоторые другие неоплазмы. В опухолях соединительной ткани стромой принято называть также экстрацеллюлярный матрикс с коллагеновыми волокнами.

Атипизм опухоли. В опухолях выделяют 4 вида атипизма: морфологический, биохимический, антигенный и функциональный.

Морфологический атипизм выражается в том, что ткань опухоли не повторяет строение аналогичной зрелой ткани, и клетки опухоли могут быть не похожи на зрелые клетки того же происхождения.

Морфолоический атипизм представлен двумя вариантами: тканевым и клеточным. Тканевой атипизм выражается в изменении взаимоотношения между паренхимой и стромой опухоли, чаще с преобладанием паренхимы; изменением величины и формы тканевых структур с появлением уродливых тканевых образований различной величины. Клеточный атипизм заключается в появлении полиморфизма клеток как по форме, так и по величине, укрупнению в клетках ядер, имеющих часто изрезанные контуры, увеличении ядерно-цитоплазматического соотношения в пользу ядра, появления крупных ядрышек и внутриядерных включений. В результате патологических митозов в опухолевых клетках обнаруживаются гиперхромные ядра, формируются многоядерные клетки.

Злокачественным опухолям присущи оба типа морфологического атипизма. Доброкачественным опухолям свойствен только тканевой атипизм, поскольку они построены из зрелых, дифференцированных клеточных элементов.

Биохимический атипизм. Проявляется в метаболических изменениях опухолевой ткани. Все перестройки метаболизма в опухоли направлены на обеспечение ее роста и приспособление к относительному дефициту кислорода, который возникает при быстром росте опухоли. В опухолевых клетках регистрируется усиленный синтез онкобелков, факторов роста и их рецепторов, уменьшение синтеза и содержания гистонов, синтез эмбриональных белков и рецепторов к ним, превращение опухолевых клеток в факультативные анаэробы, снижение содержания цАМФ. Биохимический атипизм может быть изучен с помощью морфологических методов — гистохимических и иммуногистохимических, поэтому его еще называют гистохимическим атипизмом.

Антигенный атипизм опухолей проявляется в образовании опухолеспецифических антигенов, онкофетальных антигенов, а также в утрате некоторыми опухолями антигенов гистосовместимости, тканеспецифических антигенов, что приводит к развитию антигенонегативных опухолей и формированию к ним толерантности.

Функциональный атипизм. Характеризуется утратой опухолевыми клетками специализированных функций, присущих аналогичным зрелым клеткам, и/или появлением новой функции, не свойственной клеткам данного типа. Например, клетки низкодифференцированного скиррозного рака прекращают продуцировать секрет и начинают усиленно синтезировать коллаген стромы опухоли.

Прогрессия опухолей. В ходе своего развития многие новообразования становятся все более агрессивными и увеличивают потенциал злокачественности. В ряде случаев, например при развитии рака толстой кишки, используя серийные биоптаты, можно проследить ход прогрессии от предопухолевых состояний до доброкачественных и, наконец, злокачественных новообразований.

Поэтому под прогрессией понимают изменение совокупности признаков опухоли (генотипа, кариотипа и фенотипа опухолевых клеток, включающего различные черты их морфологической, биохимической или иной дифференцировки) в направлении все большего усиления злокачественности.

Увеличение злокачественности связано с последовательным появлением клеточных субпопуляций, имеющих гено- и фенотипические отличия от своих предшественников, которые представлены такими свойствами и признаками, как инвазивность, изменение темпа роста, способность к метастазированию, появление нового кариотипа, другой чувствительности к гормонам и противоопухолевым препаратам. Поэтому, несмотря на то, что первоначально большинство злокачественных новообразований имеет моноклональное происхождение, ко времени их клинического обнаружения клетки, составляющие их паренхиму, отличаются выраженной гетерогенностью в гено- и фенотипическом отношении.

На молекулярном уровне опухолевая прогрессия и связанная с ней гетерогенность являются результатом множественных мутаций, накапливающихся в разных клетках. Последние дают начало новым субклонам с новыми признаками. Считают, что трансформированные клетки становятся генетически более нестабильными, т.е. в высокой степени подвержены спонтанным мутациям в ходе распространения субклонов. Кроме того, мутации определенных контрольных генов, например, FCC, гена наследственного рака толстой кишки, могут предрасполагать к выраженной генетической нестабильности. Все эти механизмы приводят к формированию субклонов, подвергающихся иммунному и неиммунному отбору.

Таким образом, растущая опухоль «стремится» к обогащению такими субклонами, которые помогают ей «победить» в конкурентных межклеточных отношениях. В этом смысле внутриопухолевая селекция имеет адаптационный характер, так как проявляется в отборе клеток, наиболее приспособленных к выживанию, росту, инвазии и метастазированию. Конечно, генетическая нестабильность, гетерогенность и отбор имеют место еще задолго до клинического обнаружения опухоли. Темп, с которым формируются мутантные субклоны, весьма различен.