УЧЕБНИК ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ

Повышению АД сопутствуют гипертрофия левого желудочка, изменения глазного дна.

Нередко наблюдаются такие осложнения, как инсульт, инфаркт миокарда; более часто развивается левожелудочковая сердечная недостаточность. Течение медленное, неуклонно прогрессирующее, с

одновременно с АГ или предшествуют ей.

Нефротическая форма.

Клиническая картина представлена нефротическим синдромом.

Нефротический синдром(НС) - это клинико -лабораторный симптомокомплекс, включающий в себя отеки вплоть до анасарки и последовательно развивающиеся признаки: массивную протеинурию (более 3,5 г в сутки), превышающую компенсаторные возможности организма; гипо- и диспротеинемию (с преобладанием гипоальбуминемии, гипер-α2-глобулинемии); гипер- и дислипидемию (с липидурией).

Гиперлипидемия возникает в результате повышения синтеза липидов печенью (в ответ на гипоальбуминемию) и торможения процессов липолиза (в первую очередь - в ткани почек).

Отеки имеют смешанный генез - падение онкотического давления плазмы крови, задержка натрия и воды в результате повышенного образования альдостерона и первично -почечной ретенции натрия.

Течение зависит от морфологического варианта - умеренно прогрессирующее при мембранозном и мезангиопролиферативном варианте или относительно быстро прогрессирующее при мезангиокапиллярном, фибропластическом гломерулонефрите, фокально - сегментарном гломерулосклерозе.

Нефротический синдром периодически рецидивирует, реже наблюдается персистирование нефротического синдрома с постепенным нарастанием его признаков.

Смешанная форма ХГН.

Встречается менее чем у 1/10 больных хроническим гломерулонефритом и характеризуется сочетанием нефротического синдрома высокой артериальной гипертензии. Имеет неуклонно прогрессирующее течение.

Латентная форма или изолированный мочевой синдром (ИМС).

Это самая частая форма хронического гломерулонефрита. Проявляется лишь изменениями в анализах мочи: лейкоцитурия, цилиндрурия – гиалиновые и эритроцитарные, умеренная протеинурия не более 1-3 г/сут, микрогематурия; иногда также незначительным повышением АД без морфологических изменений внутренних органов (миокард, глазное дно и т.д.).

Отеки и артериальная гипертензия отсутствуют. Может трансформироваться в нефротическую или гипертоничес кую формы.

431

В большинстве случаев латентный гломерулонефрит выявляется случайно при обследовании по поводу другого заболевания или при профилактическом осмотре и исследовании мочи.

Особенности клинических проявлений в зависимости от морфологической формы ХГН.

1.Мезангиопролиферативный : протеинурия, гематурия, в части случаев – нефротический синдром, АГ. При отложении Ig класса A выделяют IgA-нефропатию.

IgA-нефропатия имеет два наиболее частых клинических варианта: повторные эпизоды макрогематурии и персистирующую микрогематурию. Наиболее частое клиническое проявление — рецидивирующую макрогематурию, обычно совпадающую с инфекцией верхних дыхательных путей или, реже, с гастроэнтери том - в начале болезни наблюдают у 40-50% больных. У 30-40% болезнь протекает бессимптомно, еѐ выявляют только при исследовании мочи (наличие эритроцитов, эритроцитарных цилиндров и протеинурии). Болезнь впервые может проявиться признаками острого или хронического нарушения функции почек.

Гематурия. У многих больных болезнь характеризуется рецидивами макрогематурии, которые у 80% больных сочетаются с инфекцией верхних дыхательных путей («синфарингитной гематурии»). Макрогематурия появляется одновременно с началом болезни или в ближайшие 2-3 сут, сохраняется не менее 3 дней, у трети больных ей сопутствует боль в пояснице (предположительно из-за растяжения капсулы почки). Цвет мочи обычно бурый (наличие сгустков крови не типично). Начало болезни с эпизодов макрогематурии более свойственно молодым больным, в то время как изолированная микрогематурия чаще наблюдается у больных старшего возраста.

Протеинурия у больных IgA-нефропатией обычно небольшая (<1 г/сут) и редко возникает без гематурии.

Острая почечная недостаточностъ в сочетании с артериальной гипертензией, отѐками и олигурией встречается менее чем у 5% больных и имеет в своей основе два различных механизма — тяжѐлое острое иммунное повреждение с развитием некротизирующего гломерулонефрита с полулуниями или преходящую окклюзию канальцев эритроцитами, при разрешении которой функция почек, как правило, восстанавливается.

Артериальную гипертензию чаще обнаруживают при продолжительном существовании IgA-нефропатии, особенно при развитии ХБП.

Хроническая болезнь почек у больных IgA-нефропатией обычно прогрессирует медленно. Терминальная стадия ПН (ТПН) каждый год наступает у 1-2% всех больных IgA-нефропатией.

2. Мембранозная нефропатия (МН): нефротический синдром или протеинурия у большинства больных, артериальная гипертензия (на поздних стадиях), функция почек ухудшается медленно .У больных МН с

432

нефротическим синдромом чаще, чем при других морфологических вариантах, развиваются тромботические осложнения, включающие тромбоз почечных вен, эмболию легочных сосудов и тромбозы глубоких вен конечностей.

3. Мезангиокапиллярный гломерулонефрит (МКГН).МКГН классифицируют на основании особенностей морфологических изменений ткани почек, выделяемых при электронной и световой микроскопии (табл.1- 1).

Примечание. Нефрология: национальное руководство / под ред. Н.А. Мухина,

2009.

Этиология.

Причину МКГН удаѐтся установить далеко не всегда (табл.1-2).

Таблица 1-2.

Этиология мезангиокапиллярного гломерулонефрита

433

Примечание.Нефрология: национальное руководство. / под ред. Н.А. Мухина, 2009

МКГН, как правило, характеризуется выраженными изменениями мочи, формированием нефротического синдрома, сочетающегося с остронефритическими признаками. Типична артериальная гипертония, нередко тяжѐлая и трудноконтролируемая.

МКГН II типа (болезнь «плотных депозитов») нередко сочетается с образованием жѐлто-белых друз в сетчатке, выявляемых у детей и в молодом возрасте. Клинически явное ухудшение зрения при этом, как правило, не наблюдается. Корелляции между тяжестью почечного поражения и вовлечением глаз не установлено.

В клинической диагностике МКГН следует учитывать возможность его развития в рамках многих системных заболеваний, диагностика которых может потребовать применения специальных методов обследования. Обоснование их использования, тем не менее, возможно только при правильной интерпретации клинических данных, например, при своевременном выделении типичной для HCV-ассоциированной криоглобулинемии триады Мельтцера или обнаружении характерных признаков парциальной липодистрофии. Известно, что у больных с МКГН парциальная липодистрофия дебютирует достоверно раньше по сравнению с пациентами, у которых поражение почек отсутствует.

434

4.ГН с минимальными изменениями клубочков: нефротический синдром у большинства больных; АГ (преимущественно диастолическ ая), гипертриглицеридемия у 96% больных, гиперкоагуляция.

5.Фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС):

нефротический синдром или персистирующая протеинурия, АГ, быстрое ухудшение функции почек.

6. Фибропластический ГН: нефротический синдром (в

50%случаев), АГ, раннее развитие ТПН.

Ведущие синдромы ХГН.

1.Нефротический синдром.

2.Синдром артериальной гипертензии.

3.Изолированный мочевой синдром.

4.Почечной недостаточности.

В случаях невозможности достоверно отличить острый гломерулонефрит от обострения ХГН и установить клиникоморфологический вариант, английским нефрологом Камероном в 1979 году был предложен термин "острый нефритический синдром".

Это клинически впервые возникшие изменения в моче, а также отеки и гипертензия, связанные с заболеванием почек (без уточнения - острым или хроническим). В подобной ситуации больного незамедлительно следует направить в специализированный стационар.

Основными критериями ХГН являются:

1)морфологическое подтверждение диагноза при проведении пункционной биопсии почек;

2)постоянная протеинурия (возможны колебания уровня протеинурии в течение суток);

3)постоянная гематурия (микроили макро-);

4)снижение клубочковой фильтрации (постоянное - как признак стойкого нарушения функции почек, преходящее - при обострении

заболевания);

5)снижение относительной плотности мочи;

6)появление при обострении ХГН преходящей азотемии (рост

креатинина, мочевины), дисэлектролитемии; 7) иммунологические нарушения: повышение ЦИК,

иммуноглобулинов, гамма-глобулинов, падение С3-фракции комплемента, снижение абсолютного количества Т-супрессоров, угнетение функциональной активности лимфоцитов (по РТМЛ) и фагоцитарной активности моноцитов (макрофагов), повышение концентрации в крови ИЛ-1, ФНО, фибронектина;

8)нарастание неселективности протеинурии, выявляемое при иммуноэлектрофорезе белков мочи;

9)симметричное нарушение функции почек при изотопной ренографии, изменения почечного кровотока по данным динамической

сцинтиграфии;

10)появление и/или прогрессирование артериальной гипертензии.

435

Клинико-лабораторными критериями прогрессирования ХГН являются:

-развитие НС;

-возникновение и/или нарастание артериальной гипертензии, отеков,

гематурии (с развитием макрогематурии);

-увеличение суточной протеинурии (в 5 и более раз);

-трансформация в более тяжелую клиническую форму;

-прогрессирующее падение функции почек;

-прогрессирование морфологических признаков воспаления в ткани почек (по данным повторной биопсии).

Дифференциальная диагностика.

При дифференциальной диагностике целесообразно выделять ключевые симптомы:

- для ХГН характерны - постоянная протеинурия, гематурия, частое развитие анемии (как первого признака приближающейся ТПН), возникновение и прогрессирование артериальной гипертензии, отсутствие деформаций полостной системы и симметричный характер поражения почек;

- связь с приемом нефротоксических лекарств (нефротропных ядов), наличие врожденных аномалий (в т.ч. микроаномалий) почек, стойкая гипостенурия характерны для хронического тубулоинтерстициального нефрита (ХТИН);

- лейкоцитурия, бактериурия (особенно с диагностически значимым микробным числом – более105 /мл), гипостенурия; при рентгенологическом и УЗ-исследовании - наличие деформаций полостной системы почек - для хронического пиелонефрита;

- связь с длительно текущим (хроническим) воспалением в организме, особенно гнойным, высокая протеинурия с частым развитием НС, гепатолиенальный синдром, обнаружение амилоида в слизистых полости рта и прямой кишки, ткани печени (при биопсии) - для амилоидоза;

- молодой возраст больных, развитие заболевания по прошествии латентного периода после бактериальной (преимущественно стрептококковой) инфекции, нарастание титра антител к стрептококку с развитием гипокомплементемии, цикличность развитие спонтанной ремиссии заболевания, транзиторная гипертензия при отсутствии морфологических изменений в миокарде и на глазном дне - для острого гломерулонефрита.

Особенное значение в дифференциальной диагностике данных заболеваний имеет морфологическое исследование нефробиоптатов с обязательной окраской их на амилоид.

Осложнения.

При НС возможно развитие нефротического криза с циркуляторным коллапсом на фоне прогрессирующей гипопротеинемии; ускоренное развитие атеросклероза и ИБС; инфекционных процессов (пневмонии,

436

сепсиса и т.д.) на фоне вторичного иммунодефицита; гиперкоагуляционные тромбозы.

При артериальной гипертензии - инфаркт, инсульт, сердечная недостаточность, сердечная астма, прогрессирующее нарушение зрения.

Закономерным исходом ХГН является нефросклероз с развитием ТПН. Первые признаки необратимой азотемии появляются при гибели 60 - 70% всех нефронов.

Сформулированный клинический диагноз должен определять форму хронического гломерулонефрита, содержать указание на наличие или отсутствие активности процесса и характеристику функционального состояния почек (указание стадии ХБП).

Лечение ХГН.

Диета у больных ХГН с сохраненной функцией почек: некоторое ограничение белка до 1-1,5 г/кг массы тела в сутки, поваренной соли - при АГ, ограничение соли и воды –при наличии отеков. Общая калорийность должна достигать 3000-3500 ккал/сут, рацион обогащается витаминами (С, рутином). Ограничиваются копчености, пряности, жирная и жареная пища.

Необходимо помнить, что в положении "лежа" кровоток в почках возрастает примерно вдвое, поэтому постельный режим очень полезен больным.

Среди препаратов патогенетической терапии ХГН как иммуновоспалительного процесса предпочтение отдают глюкокортикостероидам (ГКС) и цитостатикам (ЦС).

Показания к назначению. 1. Глюкокортикостероиды:

-выраженная активность процесса;

-наличие нефротического синдрома без выраженной гипертензии и

гематурии, длительность до 2 лет.

Морфологические критерии:

-Минимальные изменения клубочков.

-Мезангио-пролиферативный гломерулонефрит. При первой атаке нефротического синдрома – глюкортикостероиды, при повторной –

цитостатики или 4-х компонентная схема.

-Мембранозный и мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит. Препараты группы ГКС (преднизолон, метипред и др.)

осуществляют следующие функции:

1)торможение захвата и распознавания антигена,

2)блокирование синтеза иммуноглобулинов, в том числе -

аутоантител,

3)изменение проницаемости клеточных мембран в результате выраженного противовоспалительного и десенсибилизирующего действия,

4)уменьшение проницаемости лизосомальных мембран, выход из клетки различных высокоактивных биологических веществ и

протеолитических ферментов,

437

5) выраженное угнетающее действие на лимфопоэз, торможение продукции и функциональной активности Т - и В - клеточного звена иммунитета.

6)образование различных интерлейкинов и ФНОα, но одновременно при определенных условиях потенциирования дифференцировки В- лимфоцитовза счет синергичного действия с ИЛ-1 и ИЛ-6.

7)блокирование хемотаксиса и поступления мононуклеарных

лейкоцитов в почечные клубочки, синтеза и секреции ими ИЛ-1 и ФНОα, усиливание синтеза мезангиальными клетками коллагена IV типа и увеличение продукции мезангиального матрикса в целом.

8) повышение фибринолитической активности крови, подавление секреции альдостерона, активизирование кининовой системы, улучшению внутрипочечной гемодинамики.

Доза преднизолона составляет в среднем 1 – 2 мг / кг массы тела в сут, распределяемая с учетом суточного ритма выработки эндогеннных ГКС или назначаемая одномоментно - утром. После достижения клинического эффекта переходят на поддерживающие дозировки (10-20 мг/сут) с возможным дальнейшим их снижением (вплоть до полной отмены препарата).

Противопоказаниями к применению ГКС являются: язвенная болезнь, сахарный диабет, высокая гипертензия, инфекционные процессы в организме (в т.ч. туберкулез), амилоидоз, выраженный нефросклероз с развитием ТПН.

Высокой клинической эффективностью обладает применени е преднизолона (метилпреднизолона) в виде "пульс-терапии" ( по 1000 мг в сутки внутривенно в течение 3 суток подряд), позволяющей быстро достичь положительного результата, избежать целого ряда побочных

биосинтетические реакции путем торможения синтеза нуклеиновых кислот (метотрексат, азатиоприн, имуран), присоединения алкилирующих групп к ДНК клеток с разрушением молекулы и/или блокадой репликации (циклофосфан, хлорбутин, лейкеран).

Отмечено влияние этих препаратов на функции клеток системы мононуклеарных фагоцитов с подавлением выработки и снижением активности ИЛ-1. При их применении наблюдается снижение дефицита ИЛ-2 в циркуляции,угнетение хемотаксиса нейтрофилови активности их ферментативных реакций.

Наиболее распространенный вариант применения циклофосфана (ЦФ): по 150-200 мг/сут - 2-3 раза/нед. до достижения курсовой дозы - 4-6 г. с последующим переходом на поддерживающую терапию - 200 мг/нед. под контролем общего анализа крови. Общая длительнос ть применения ЦФ может достигать 1-3 лет. Одним из наиболее перспективных подходов, особенно при высокой активности процесса, развитии нефротического синдрома, неэффективности гормональной терапии считается

438

использование сверхвысоких доз циклофосфана (до 1000-1200 мг однократно в/в-"пульс - терапия") с перерывами не менее месяца. Все варианты "пульс-терапии" проводятся на фоне сохранения ранее назначенных пероральных дозировок как ЦС, так и ГКС.

3. Циклоспорин А. В случае недостаточно выраженного эффекта традиционной терапии ХГН рекомендуется применение циклоспорина А (ЦсA) в качестве иммуносупрессивного агента. ЦсA (сандиммун) является в настоящее время основным иммуносупрессором, используемым при трансплантации органов. Препарат способен блокировать на ранних стадиях синтез и секрецию ИЛ -2 и других лимфокинов (макрофагактивирующего фактора, гамма-интерферона, КСФ), предотвращая развитие иммуновоспалительных реакций. Полагают, что препарат действует на ранние стадии лимфопоэза, ингибируя транскрипцию мРНК лимфоцитов, их пролиферацию, созревание и секрецию медиаторов.

Основными осложнениями цитостатической терапии являются: цитопенический синдром (вплоть до развития агранулоцитоза), вторичный иммунодефицит с активизацией инфекционных процессов в организме, токсическое поражение печени, гастроинтестинальный синдром.

4. Селективные иммудодепрессанты.

Такролимус (програф) по механизму действия близок к ЦсА, относительно селективно подавляет CD4 Т-хелперы.

Мофетила микофенолат (СЕЛЛСЕПТ, майфортик) - селективно ингибирует пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, продукцию антител и образование цитотоксических Т-лимфоцитов.

5. Антикоагулянты в лечении ХГН используются как самостоятельный вид терапии, так и в комплексе с другими препаратами (чаще всего - иммунодепрессантами).

Антикоагулянт прямого действия - гепарин (20-30 тысяч Ед/сут подкожно в течение 4-5 недель). Гепарин необходимо вводить не реже 4 раз в сутки, чтобы избежать фазы реактивной гиперкоагуляции по окончании срока действия препарата (около 6 часов). Механизм действия гепарина: антикоагулянтное, антипротеинурическое, гипотензивное, диуретическое и натрийуретическое действие, связанное с угнетением секреции альдостерона. Гепарин обладает противовоспалительным и умеренным иммуносупрессивным действием: тормозит миграцию лейкоцитов, образование ИК, уменьшает количество циркулирующих антител, влияет на проницаемость ГБМ.

Целесообразность назначения антикоагулянтов непрямого действия в комплексной терапии ХГН окончательно не доказана.

6. Антиагреганты.

Курантил подавляет адгезию и агрегацию тромбоцитов, обладает гипотензивнным действием, способностью стимулировать гемодинамику больных как в острой пробе, так и при длительной монотерапии, при этом значительно повышается синтез простагландинов клас са Е в почках,

439

увеличивается эффективный почечный кровоток и клубочковая фильтрация, снижается сопротивление почечных сосудов.

Значительным достоинством курантила (дипиридамола, персантина) является возможность его длительного применения (в т.ч.амбулаторно) и практическое отсутствие противопоказаний, кроме индивидуальной непереносимости. Дозировка курантила не должна быть менее 300 -600 мг/сут (6-12 таблеток по 0,025 или 0,075), иначе не будет получен эффект препарата. Возможно в/в применение трентала, пентоксифиллина, улучшающих внутрипочечную гемодинамику, с их в/в введением, с последующим переходом на пероральный прием. Необходимо помнить о возможности развития феномена "обкрадывания" у пациентов с ИБС и атеросклеротическими поражениями сосудов головного мозга.

7. Сочетанное применение ГКС, ЦС, антикоагулянтов и антиагрегантов в комплексной терапии ХГН в зависимости от клинико - морфологического варианта и степени активности заболевания.

Схема Кинкайд-Смит: циклофосфан по 200 мг/сут через день + преднизолон в суточной дозе 1мг/кг/сут + гепарин по 20 000 Ед/сут + курантил по 300-600 мг/сут - в течение 5 недель, далее отменяется гепарин и увеличивается интервал между введениями циклофосфана (с последующим переходом на поддерживающую дозу). Это так называемая 4-х компонентная схема.

Принципы лечения в зависимости от клинических вариантов ХГН.

Латентная форма.

Активная иммуносупрессивная терапия не показана. При протеинурии более 1,5 г/сут - ИАПФ. Лечение проводят без назначения специальной диеты, но целесообразно полное исключение употребления алкоголя. Медикаментозное лечение показано только в период обострения болезни (нарастание протеинурии, гематурии). Больные подлежат диспансерному наблюдению:их 1 раз в 6 мес. осматривает терапевт при сохранной и умеренно сниженной функции почек; проводятся анализы крови и мочи, определяется содержание общего белка и креатинина в плазме крови, СКФ (формула Кокрофта-Голта, МDRD).

Больные латентным гломерулонефритом вне обострения трудоспособны, однако им не рекомендуется работ а в сыром холодном помещении, связанная с неблагоприятными метеорологическими условиями, перегрузками, а также в вечернюю и ночную смены. Прогноз лучше при изолированной протеинурии, хуже при сочетании протеинурии с гематурией.

Гипертоническая форма.

Лечение в основном состоит в применении гипотензивных средств. Отчасти гипотензивная терапия является в этих случаях и патогенетической (нефропротективной), поскольку при достижении стабильного снижения АД замедляется и прогрессирование гломерулонефрита. С этой целью используются ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов к АТ II, блокаторы медленных кальциевых каналов.

440