Lektsii_po_Patologicheskoy_Anatomii_Chastny_kurs / Лекции по Патологической Анатомии. Частный курс. М.А. Пальцев

реактивные глиальные процессы, нейрональные дегенеративные процессы с формированием нейронофагических узелков, а также мышечные поражения.

Единственным хозяином является человек. Заражение происходит чаще алиментарным путем. Вирус размножается в глоточных миндалинах, групповых лимфоидных фолликулах тонкой кишки,

врегионарных лимфатических узлах, а затем развивается вирусемия. Только в 1% случаев вирус попадает в ЦНС. В большинстве случаев развивается гастроэнтерит.

Клинически различают четыре стадии заболевания: препаралитическую, паралитическую, восстановительную и остаточную. Общая продолжительность заболевания 4—6 нед.

Макроскопическое исследование центральной нервной системы позволяет обнаружить изменения, выражающиеся в гиперемии

иотеке мозговых оболочек. При микроскопическом исследовании наиболее выраженные воспалительно-дегенеративные изменения выявляются в паралитической стадии и локализуются преимущественно

всером веществе передних рогов спинного мозга, реже захватываются задние рога спинного мозга. Обнаруживают множественные очаги продуктивного воспаления с формированием нейронофагических узелков вокруг некротизированных мотонейронов, периваскулярные моноцитарные инфильтраты, которые видны даже в оболочках. Поражение может распространяться на двигательные нейроны других отделов ЦНС — ядра продолговатого мозга, ретикулярную формацию, черное вещество, средний мозг, паравентрикулярные ядра, промежуточный мозг и моторные клетки передней центральной извилины. В зависимости от преимущественной локализации патологических изменений выделяют: 1) спинальную; 2) бульбарную; 3) понтийную; 4) энцефалитическую; 5) атаксическую; 6) полирадикулоневритическую; 7) смешанную формы.

Востаточной стадии на месте очагов размягчения в мозге образуются мелкие кисты, глиоз, сохраняются периваскулярные лимфоцитарные инфильтраты, число двигательных клеток уменьшается. Это вызывает атрофию соответствующих нервных корешков и нейрогенную атрофию скелетных мышц.

Исход развернутой клинической картины — инвалидизация вследствие сохраняющихся вялых парезов, отставания конечностей в росте, остеопороза, а иногда деформации конечностей и туловища. Смерть больных наступает от дыхательной недостаточности вследствие параличей дыхательной мускулатуры либо поражения дыхательного

исосудодвигательного центров при бульбарных формах.

166

Б е ш е н с т в о — острое вирусное трансмиссивное заболевание, антропозооноз, обусловленный РНК-содержащим вирусом из семейства рабдовирусов.

Заражение человека происходит при укусе больным животным или ослюнении поврежденной кожи и слизистых оболочек. После внедрения в рану нейротропный вирус распространяется по периневральным пространствам или путем ретроградного аксонального транспорта, достигает нейронов головного и спинного мозга, внедряется в них и репродуцируется. Продолжительность инкубационного периода варьирует от 12 дней до нескольких месяцев и зависит от места укуса. В течение заболевания различают стадию предвестников, возбуждения и паралитическую.

Макроскопически головной мозг отечен и полнокровен. Микроскопически выявляется картина энцефалита с наибольшей выраженностью изменений в области подкорковых ядер больших полушарий, стволе мозга, гиппокампе. При внедрении и репродукции вируса бешенства в нейронах развиваются дегенеративные изменения, завершающиеся гибелью клеток. Вокруг погибших нейронов и мелких сосудов обнаруживаются милиарные узелки бешенства, состоящие из микроглиальных и лимфоидных клеток. Патогномоничным изменением нейронов являются цитоплазматические эозинофильные тельца Бабеша—Негри, имеющие круглую или овальную форму. Эти тельца чаще обнаруживают в нейронах гиппокампа. Они содержат вирус бешенства.

Смерть при нелеченом бешенстве и без применения антирабической сыворотки наступает в 100% случаев через 6—8 дней.

Демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы.

Демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы характеризуются преимущественным разрушением миелиновой (шванновской) оболочки при относительной сохранности аксона.

Шванновские клетки образуют шванновскую оболочку, или невролемму, окружающую аксоны и дендриты периферической нервной системы, клеточные тела в сенсорных ганглиях и нервные волокна в белом веществе центральной нервной системы. При диаметре аксона примерно 2 мкм плазматическая мембрана одиночной шванновской клетки обертывает спирально (в виде рулета с джемом) участок аксона длиной в несколько сотен микрон. По химическому составу миелин — это липопротеид. В расчете на сухую массу содержание липидов в миелине составляет 70—80%, а белка 20—30%. Основные функции миелина: трофическая, проведение нервного импульса, опорная, барьерная.

167

Болезни миелина подразделяются на две основные группы — миелинопатии и миелинокластии. Миелинопатии — это генетически обусловленные поражения, характеризующиеся биохимическими дефектами синтеза миелина. В основе миелинокластических (или собственно демиелинизирующих) заболеваний лежит разрушение нормально синтезированного миелина под влиянием различных воздействий, как внешних, так и внутренних. Эти группы выделяются условно, поскольку проявления миелинопатий могут быть обусловлены внешними факторами, а в патогенезе миелинокластий, вероятно, имеет значение генетическая предрасположенность.

Рассеянный склероз. Основным демиелинизирующим заболеванием является рассеянный склероз (синонимы: множественный склероз, пластинчатый склероз, диссеминированный склероз). Клинически заболевание характеризуется хроническим, медленно прогрессирующим течением. Очаги демиелинизации неравномерно располагаются в ткани головного и спинного мозга, в результате чего наблюдается клиническое разнообразие. Заболевание чаще всего встречается у молодых лиц (20—30 лет), значительно реже возникает в более старшем возрасте и очень редко у детей. Как правило, болезнь начинается среди полного здоровья, но нередко и после гриппа, ангины, которые ускоряют развитие заболевания. Иногда клинические проявления рассеянного склероза провоцирует беременность.

Этиология и патогенез заболевания неизвестны. Генетическая предрасположенность подтверждается повышенной частотой выявления антигенов HLA: А3, В7, DR2, DR15 и др. Кроме того, обнаружена повышенная заболеваемость у родных братьев и сестер, в частности близнецов, а также у родителей больных. Отмечается неравномерное распределение заболеваемости рассеянным склерозом по различным регионам мира. Инфекционная этиология заболевания предполагается, но до сих пор возбудитель не выявлен. Получены подтверждения иммунных механизмов в развитии рассеянного склероза. Так, в пораженных участках мозга выявлены инфильтраты из CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов, макрофагов. Эти клетки могут вызывать поражение олигодендроцитов вследствие индукции апоптоза глиальных клеток. Кроме реакций клеточного иммунитета, в патогенезе рассеянного склероза могут участвовать и антителозависимые механизмы.

При макроскопическом исследовании мозга на нефиксированных препаратах участки поражения отличаются прозрачностью, особенно на поперечных или продольных срезах. Они имеют форму пятен

168

или пластинок белого, серого или розоватого цвета, в зависимости от их возраста. Размеры этих пластинок варьируют от 1 мм до 1—5 см

ибольше. Окраска по Вейгерт—Палю и Шпильмейеру позволяет определить топографию демиелинизации. При исследовании с помощью окрасок на миелин установлено, что некоторая предрасположенность в локализации пораженных участков отмечается в отношении следующих областей мозга: субпиальный участок серого вещества коры мозга, субэпендимное серое вещество боковых желудочков, мозолистое тело, ромбовидное тело мозжечка, мост, хиазма

идр. В спинном мозге пластинки занимают боковую или заднюю область, иногда давая клиновидную картину с основанием на периферию, а иногда они занимают периэпендимную область, имея в таких случаях неправильную форму. На продольных срезах процесс демиелинизации может наблюдаться на уровне нескольких сегментов, что характерно для этого заболевания.

Микроскопические проявления подразделяются на три варианта, отражающие возможные стадии заболевания.

Ос т р ы е п о р а ж е н и я (активные бляшки) проявляются периаксиальной демиелинизацией с инфильтрацией липидсодержащими макрофагами и периваскулярными скоплениями лимфоцитов, моноцитов, плазматических клеток.

С т а р ы е п о р а ж е н и я (неактивные бляшки) характеризуются утратой миелина, уменьшением числа олигодендроцитов, пролиферацией астроцитов и формированием густой сети глиальных клеток.

Бл я ш к и - т е н и — переходная зона между неактивными бляшками и неизмененным белым веществом. Микроскопически видны хаотично расположенные тонкие миелиновые волокна и скопления олигодендроцитов. Бляшки-тени служат проявлением либо неполной демиелинизации, либо ремиелинизации.

Особый вариант рассеянного склероза был описан Девисом в 1894 г. и получил название оптикомиелит Девиса. Наиболее часто случаи болезни Девиса встречаются у женщин коренных национальностей стран Юго-Восточной Азии. Заболевание характеризуется поражением спинного мозга (поперечный миелит) и зрительных нервов с одной или двух сторон, а также перивентрикулярного белого вещества, редко ствола мозга и мозжечка. При этом, кроме типичных для рассеянного склероза очагов демиелинизации, наблюдаются своеобразные диффузные воспалительные изменения с выраженным отеком мозга, иногда с кровоизлияниями. Патогенез основан на образовании аутоантител против различных антигенов нервной ткани. Течение болезни Девиса нередко злокачественное.

169

Другим злокачественным вариантом рассеянного склероза является болезнь Марбурга. При этом прогрессирующем заболевании со скорым смертельным исходом развиваются множественные очаги демиелинизации в зрительных нервах и шейном отделе спинного мозга, а также дегенерация и некроз аксонов.

Дегенеративные заболевания центральной нервной системы.

Дегенеративные заболевания центральной нервной системы — гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся прогрессирующей утратой нейронов с вторичными изменениями белого вещества и сопутствующей глиально-пролиферативной реакцией. Большинство нейродегенеративных заболеваний проявляется на 5—6-м десятилетиях жизни и в более позднем возрасте.

Макроскопически определяется атрофия определенных областей головного и спинного мозга. Микроскопически основные изменения выявляются в нейронах и их отростках, характеризуются дегенеративными (дистрофическими) процессами, заканчивающимися гибелью клеток. Изменения нейронов проявляются разнообразными цитоплазматическими и внутриядерными включениями, альцгеймеровскими нейрофибриллами, грануловакуолярной дегенерацией, накоплением липофусцина, липопигментной и нейроаксональной дистрофией. При этом сочетанно развиваются глиальные и макрофагальные реакции, изменения сосудов, своеобразные структуры — бляшки, спонгиозное состояние мозга.

К дегенеративным заболеваниям центральной нервной системы относят: болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, болезнь Паркинсона, хорею Гентингтона, боковой амиотрофический склероз. Сходные морфологические изменения в центральной нервной системе обнаруживаются при заболеваниях, имеющих прионную этиологию. Это болезнь Крейтцфельдта—Якоба (спорадическая и новая формы), синдром Герстманна—Штреусслера—Шейнкера, фатальная семейная инсомния, куру.

Болезнь Альцгеймера (деменция альцгеймеровского типа). Болезнь Альцгеймера (синоним — деменция альцгеймеровского типа) — распространенная форма первичных дегенеративных деменций позднего возраста, характеризующаяся комплексом клинических и нейропатологических признаков. Причем достоверное подтверждение диагноза возможно только с помощью данных нейроморфологического, как правило, посмертного исследования головного мозга.

Современная классификация болезни Альцгеймера основана на возрастном принципе. В соответствии с МКБ 10-го пересмотра [1992] выделяются две формы: 1) болезнь Альцгеймера с манифеста-

170

цией до 65 лет (синонимы: 2-й тип болезни Альцгеймера, пресенильная деменция альцгеймеровского типа), поскольку именно эту форму деменции описал A.Alzheimer в 1906 г., ее называют чистой болезнью Альцгеймера; 2) болезнь Альцгеймера с поздним, то есть после 65 лет, началом (синонимы: 1-й тип болезни Альцгеймера, сенильная деменция альцгеймеровского типа).

Болезнь Альцгеймера занимает первое место среди причин деменции у лиц пожилого и старческого возраста. Чем старше возрастная популяция, тем больше распространенность болезни Альцгеймера. Так, она не превысила 0,6% в возрастной группе 60—69 лет, 3,6% — в 70—79 лет, а среди лиц старше 80 лет распространенность болезни достигает 15%. Женщины болеют несколько чаще, чем мужчины.

Этиология и патогенез болезни Альцгеймера до конца не изучены. Большое значение имеют генетические факторы. Данные близнецового анализа, изучения характера наследования и анализа генов, вовлеченных в болезнь Альцгеймера, показали ее гетерогенность. Семейные формы с ранним началом болезни Альцгеймера наследуются как аутосомно-доминантный признак, связанный с повреждением одного основного гена. Такие наследственные моногенные формы составляют лишь небольшую часть (до 10%) случаев болезни Альцгеймера. Остальные случаи — это спорадические формы, которые являются гетерогенными. Они также могут быть обусловлены мутациями или полиморфизмом в генах, однако патогенная экспрессия генетического нарушения находится под влиянием других генов и/или факторов среды. В настоящее время идентифицированы 3 гена, ответственных за развитие ранних семейных форм заболевания: на 21-й хромосоме локализован ген белка-предшественника β -амилоида (АРР — от англ. Amyloid Precursor Protein), на 14-й и 1-й хромосомах — гены, кодирующие родственные мембранные белки — пресенилины {пресенилин 1 (PS1) и пресенилин 2 (PS2), соответственно}. Развитие спорадической формы болезни Альцгеймера тесно связано с геном аполипопротеина Е на 19-й хромосоме.

Патогенез болезни Альцгеймера связывают со следующими основными нарушениями: во-первых, внеклеточными отложениями β−амилоида, который является продуктом γ -секретазного протеолиза АРР [отложения амилоида обычно образуют характерные сенильные бляшки (синонимы: ”амилоидные бляшки”, ”нейритические бляшки”, ”друзы”) или появляются в стенках сосудов мозга]; во-вторых, образованием в телах нервных клеток и их дендритах альцгеймеровских нейрофибрилл (интранейрональных сплетений), представляющих

171

собой измененные цитоскелетные компоненты, состоящие из гиперфосфорилированного тау-протеина.

Образование сенильных бляшек индуцирует экспрессию геновиндукторов апоптоза (с-jun), что приводит к гибели нейронов. Гибель нейронов можно объяснить активацией кальциевых каналов и развитием свободнорадикального окисления клеточных мембран. Предполагают также участие в гибели нейронов классического каскада комплемента. Важную роль в патогенезе болезни Альцгеймера, вероятно, играет появление аллеля аполипопротеина Е — ε 4 (АроЕ-ε 4). АроЕ-ε 4 является фактором риска не только болезни Альцгеймера, но и церебральной амилоидной ангиопатии и атеросклероза. АроЕ может оказывать влияние на агрегацию и/или деградацию АРР. Значение пресенилинов в организме не ясно, однако они определяются в эндоплазматическом ретикулуме и аппарате Гольджи. Мутации генов PS1 и PS2 увеличивают продукцию β-амилоида, ускоряют его агрегацию и формирование сенильных бляшек.

При макроскопическом исследовании головного мозга на аутопсии выявляется выраженная атрофия коры мозга. В некоторых случаях масса мозга составляет менее 900 г. Патогномоничные изменения при болезни Альцгеймера обнаруживаются при микроскопическом исследовании. Наиболее типичными среди них являются следующие признаки:

•сенильные (нейритические) бляшки — нерастворимые внеклеточные депозиты β-амилоида, окруженные дистрофически измененными нейритами и глиальными клетками. Их диаметр от 5 до 100 мкм. Иногда бляшки локализуются вокруг сосудов;

•альцгеймеровские нейрофибриллы состоят из густо расположенных парных спиралевидных филаментов, формирующих ”пряди”,

локализуются в дистрофически измененных нейронах. Нейрофибриллы образованы тау (τ)-протеином, который в норме связан с тубулином. При болезни Альцгеймера тау-протеин гиперфосфолируется и в меньшей степени соединяется с микротрубочками. Несвязанный тау-протеин затем спонтанно агрегирует в нерастворимые филаменты, депонирующиеся в клетках;

•грануловакуолярная дегенерация нейрона характеризуется появлением в нейронах, чаще аммонова рога, округлых вакуолеподобных образований диаметром 3—5 мкм, с плотным округлым ядром в центральной части. Происхождение этих телец неясное;

•уменьшение объема тел нервных клеток, липофусциноз нейронов;

•вакуолизация в поверхностных слоях новой коры, характерная для прионных заболеваний, может встречаться при болезни Альцгеймера;

•амилоидная ангиопатия, фиброз и обызвествление, глиоз.

172

Продолжительность болезни Альцгеймера колеблется от 2 до 20 лет. В финале — слабоумие, тяжелая инвалидизация с тазовыми расстройствами. Смерть наступает чаще всего от инфекционных заболеваний.

Болезни моторных нейронов. В последнее время болезни двигательных нейронов выделяют в отдельную группу. К болезням мотонейрона относят боковой амиотрофический склероз, прогрессирующую мышечную дистрофию, прогрессирующий бульбарный паралич, семейные болезни двигательного нейрона, комплекс пар- кинсонизм-деменция, первичный боковой склероз, амиотрофии при наследственных атаксиях бокового амиотрофического склероза. По своей природе болезни мотонейрона являются гетерогенными.

Выделяют два типа мотонейронов — нижние и верхние. Клеточные тела нижних моторных нейронов располагаются в передних рогах спинного мозга и в двигательных ядрах черепных нервов. Клеточные тела верхних моторных нейронов локализуются в передней центральной извилине коры большого мозга. Боковой амиотрофический склероз характеризуется поражением как нижних двигательных нейронов, так и верхних мотонейронов. При других формах болезней двигательных нейронов вовлекаются в процесс либо нижние двигательные нейроны, либо верхние мотонейроны, но одновременное сочетанное поражение двигательных клеток не развивается.

Б о к о в о й а м и о т р о ф и ч е с к и й с к л е р о з . Боковой амиотрофический склероз выделяется среди других форм болезней двигательных нейронов своей редкостью, крайней тяжестью течения и неминуемым летальным исходом. В настоящее время выделяют три самостоятельные формы бокового амиотрофического склероза: 1) спорадическую; 2) семейную; 3) эндемичную, встречающуюся в Западно-Тихоокеанском регионе.

Спорадическая форма бокового амиотрофического склероза отличается наибольшей частотой заболеваемости, одинаковым повсеместным распространением в мире (5—6 случаев на 100 тыс. населения). В России, по-видимому, около 10000 больных боковым амиотрофическим склерозом.

Этиология бокового амиотрофического склероза неизвестна. Среди предполагаемых факторов развития заболевания выделяют: 1) вирусы (полиовирусы, ретровирусы); 2) прионы; 3) нейротоксины; 4) аутоиммунизацию; 5) дисбаланс в содержании некоторых металлов в почве и воде; 6) генетические и др. В настоящее время основными механизмами повреждения нейронов вне зависимости от свойств пусковых факторов считаются эксайтотоксичность и окислительный

173

стресс. В ликворе больных боковым амиотрофическим склерозом выявлено повышение уровня трансмиттеров глутамата и аспартата

внесколько раз. В нервных окончаниях пораженных участков выявлено нарушение захвата потенциально токсических нейротрансмиттерных аминокислот. Процесс воздействия этих трансмиттеров

вусловиях патологии, по-видимому, связан с активацией так называемых ”рецепторов нейрональной смерти”, например N-Methyl-D- Aspartate (NMDA). Затем присоединяется серия внутриклеточных нейротоксических изменений: избыточное поступление кальция

вклетку, активация оксидантных энзиматических путей, включающих увеличенное образование окиси азота, пероксинитрита, анионов супероксидазы. Приблизительно у 20% больных с аутосомнодоминантной и у 5—7% со спорадической формой боковым амиотрофическим склерозом заболевание обусловлено мутациями гена цитозольного фермента Cu/Zn супероксиддисмутазы (СОД1) на хромосоме 21q22. Фермент катализирует конверсию токсических свободных радикалов аниона кислорода в перекись водорода. Точный механизм повреждения нейронов при наличии дефекта фермента не ясен, предполагают утрату способности детоксикации свободных радикалов с последующим их внутриклеточным накоплением или внутриклеточное депонирование дефектного фермента с последующей гибелью мотонейрона в связи с повреждениями митохондрий.

Наиболее постоянным морфологическим изменением при боковом амиотрофическом склерозе является гибель верхних и нижних мотонейронов с замещением их астроглией. Гибель верхних мотонейронов особенно заметна в V слое коры двигательной зоны головного мозга, представленном пирамидальными невроцитами и клетками Беца. Потеря мотонейронов, обнаруживаемая в виде выпадений разной степени выраженности, сопровождается образованием на их месте глиальных узелков и нейронофагией. Деструкция волокон корково-спинномозгового пути прослеживается

вбелом веществе полушария, внутренней капсуле, ножке мозга, основании моста мозга, пирамиде продолговатого мозга, боковом и переднем канатиках спинного мозга. Гибнут нейроны передних рогов спинного мозга, а также нейроны двигательных ядер черепномозговых нервов (подъязычного, блуждающего, языкоглоточного, лицевого и тройничного с аксонами). На разных участках корковоспинномозгового пути деструкция волокон выражена неравномерно, в некоторых случаях обнаруживается лишь в отдельных регионах мозга.

174

Клинически боковой амиотрофический склероз проявляется спастико-атрофическими парезами, амиотрофиями, фасцикуляциями, фибрилляциями, пирамидной спастичностью. Только 5% больных выживают в течение 5 лет после начала заболевания. Летальный исход наступает вследствие дыхательных нарушений и пневмоний.

Опухоли центральной нервной системы. В 1999 г. в США диагностировано 16800 новых случаев внутричерепных опухолей, а умерло 13100 больных с новообразованиями ЦНС. По данным клиники Мэйо (США), в период с 1950 по 1989 г. ежегодная заболеваемость опухолями ЦНС составила 19,1 на 100 тыс. населения. Кроме того, ежегодно только в США погибают около 100 тыс. больных с метастазами в головной мозг.

Точно установленным этиологическим фактором опухолей центральной нервной системы является ионизирующая радиация, которая ответственна за развитие глиальных и менингеальных неоплазий. Облучение головы, даже в небольших дозах, может повысить риск развития менингиом в 10, а глиальных опухолей — в 3—7 раз. При этом латентный период может составлять 10—20 лет и больше. Значение других факторов (черепно-мозговая травма, использование сотового телефона, нитратная диета и др.) полностью не подтверждается в различных исследованиях.

Опухоли центральной нервной системы имеют ряд особенностей: во-первых, большинство глиальных опухолей, даже морфологически доброкачественных, обладает инфильтрирующим ростом; во-вторых, злокачественные опухоли центральной нервной системы метастазируют почти всегда по ликворным путям, т.е. распространяются в пределах центральной нервной системы; в-третьих, у детей опухоли центральной нервной системы чаще локализуются в задней черепной ямке, у взрослых — над наметом мозжечка; в-четвертых, рост опухоли в области жизненно важных центров центральной нервной системы определяет серьезный прогноз в связи с их возможным разрушением и сложностью оперативного лечения.

Выделяют следующие основные гистологические группы опухолей центральной нервной системы: 1) опухоли из нейроэпителиальной ткани; 2) опухоли мозговых оболочек; 3) лимфомы и опухоли кроветворной ткани; 4) опухоли из зародышевых клеток; 5) опухоли области турецкого седла; 6) метастатические опухоли.

Среди опухолей нейроэпителиальной ткани наибольшее значение имеют глиальные опухоли, которые делят на основании особенностей гистогенеза на две группы: астроцитарные и олигодендроглиальные, которые, в свою очередь, могут быть низкой и высокой

175