Lektsii_po_Patologicheskoy_Anatomii_Chastny_kurs / Лекции по Патологической Анатомии. Частный курс. М.А. Пальцев

признаком начинающегося полипоза желудочно-кишечного тракта. Солнечный свет может усилить эту пигментацию, которая часто проходит спонтанно (особенно по окончании беременности).

Различают два гистологических типа меланодермии: эпидермальный, при котором образуется повышенное количество меланина в клетках базального слоя эпидермиса, и дермальный, характеризующийся скоплением в сосочковом слое дермы макрофагов, которые фагоцитировали меланин, поступивший из эпидермиса (этот процесс называют недержанием меланина). Патогенез меланодермии связан с функциональными изменениями в меланоцитах, которые приводят к усиленному переносу пигмента в базальные кератиноциты или дермальные макрофаги.

Л е н т и г о — гиперплазия меланоцитов, которая встречается в любом возрасте, но особенно часто в младенчестве и раннем детстве. Половой и расовой предрасположенности не выявлено, причина и патогенез лентиго неясны. Заболевание может поражать как слизистые оболочки, так и кожу. Оно проявляется в виде маленьких (5—10 мм в диаметре) овальных коричневых макул. В отличие от веснушек лентиго не темнеет при воздействии солнечного света. Основным гистологическим признаком является линейная гиперплазия меланоцитов по ходу базальной мембраны эпидермиса.

П и г м е н т н ы й ( н е в о к л е т о ч н ы й м е л а н о ц и т а р н ы й ) н е в у с . Меланоцитарные невусы — доброкачественные поражения кожи, относящиеся к порокам развития нейроэктодермальных пигментных элементов. Название ”невоклеточный невус” применяют по отношению к любой врожденной или приобретенной опухоли, состоящей из меланоцитов. Меланоцитарные невусы редко наблюдаются при рождении, как правило, они появляются в пубертатном возрасте или у молодых людей. Невусы состоят из трех типов клеток: невусных, эпидермальных, а также дермальных меланоцитов. Ядра невусных клеток имеют округлую форму, относительно мономорфны и содержат не очень заметные ядрышки. Их митотическая активность незначительна. Невусы могут иметь вид плоских пятен, выступающих над поверхностью кожи макул, экзофитных образований — куполообразных или папилломатозных опухолей на ножке. Существует большое количество клинических и гистологических типов невоклеточного невуса. Согласно классификации ВОЗ, выделены следующие разновидности невусов: пограничный; сложный; эпителиоидный, или веретеноклеточный; невус из баллонообразных клеток; галоневус; гигантский пигментный; фиброзная папула носа (инволюционный невус); голубой невус; клеточный голубой невус (табл. 37.13).

136

Таблица 37.13 Морфологические формы пигментных невусов

137

Продолжение табл. 37.13

Поверхностная форма новообразования отражает раннюю стадию его развития и называется пограничным (юнкциональным) невусом. Этот невус существует с рождения или появляется в молодом возрасте чаще на коже ладоней и подошв, характеризуется наличием четко отграниченных гнезд невусных клеток в нижней части эпидермиса. Наиболее часто встречается внутридермальный невус (”отдыхающий” невус, неактивный невус, родинка, родимое пятно). Родинка представляет собой одну из наиболее разнообразных, динамичных

ибиологически значимых опухолей кожи. Это маленькая (менее 6 мм в диаметре), рыжевато-коричневая, однородно пигментированная, плотная папула, имеющая, как правило, хорошо очерченные закругленные границы. Поверхность выпуклая, бородавчатая, полушаровидная. Невусные клетки формируют гнезда и тяжи в средней

инижней части дермы, не встречаются в сосочковом и подсосочковом слоях. Клетки невуса крупные, различной формы или величины. Наличие крупных клеток с одним или несколькими мелкими ядрами в их центральной части, расположенными розеткообразно, свидетельствует о доброкачественном течении новообразования. Дермоэпидермальный (сложный) невус — возвышающийся над кожей различной степени пигментации очаг поражения в виде бляшки или напоминающий папиллому. Гнезда невусных клеток располагаются как в эпидермисе, так и в дерме. Прогрессирующий рост невусных клеток из зоны дермоэпидермального стыка в подлежащую дерму сопровождается процессом, который называют созреванием. Невусные клетки, которые находятся ближе к поверхности кожи, являются

138

менее зрелыми, имеют более крупные размеры, кубовидную форму, тенденцию к продукции меланина и формированию гнезд. Более зрелые невусные клетки располагаются глубже, отличаются меньшими размерами. Они растут тяжами и синтезируют небольшое количество меланина или совсем его не вырабатывают. Наиболее зрелые невусные клетки можно обнаружить в самой сердцевине новообразования, где они часто приобретают веретеновидную форму

ирастут пучками, напоминая нервную ткань. Для них характерны прогрессирующая потеря активности тирозиназы и появление активности холинэстеразы. Папилломатозные или полипозные сложные невусы часто обильно васкуляризованы.

Баллоноклеточный невус — редкое новообразование, невусные клетки в дерме или дерме и эпидермисе, имеют светлую цитоплазму

иувеличены примерно в 10 раз по сравнению с обычными клетками. Число баллонных клеток варьирует, они могут преобладать в невусе или в виде очагов входить в состав внутридермального или сложного невусов.

Галоневус (невус Сеттона). Клинически это пигментированный невус, окруженный зоной депигментации, встречается чаще на коже спины у детей и молодых людей. Может спонтанно регрессировать, оставляя депигментированный участок. В ранней стадии развития невусные клетки в виде гнезд располагаются в верхней части дермы

ив области дермоэпидермальной зоны. Вблизи эпидермиса и в его нижних слоях, а также среди невусных клеток отмечается густой лимфомакрофагальный инфильтрат. В поздних стадиях невусные клетки практически полностью замещаются воспалительным инфильтратом. Периневусная депигментация объясняется потерей меланина в связи с разрушением меланоцитов. В этом участвуют, повидимому, макрофаги инфильтрата. Кроме того, у пациентов с галоневусом обнаружены циркулирующие антитела против клеток злокачественной меланомы.

Гигантский пигментный невус является врожденным, локализуется на волосистой части головы, туловище и конечностях. Густые скопления невусных клеток пронизывают дерму и врастают в ее глубокие слои. Отмечается высокий риск малигнизации, которая начинается в дермоэпидермальной зоне.

Эпителиоидный или веретеноклеточный невус (ювенильная меланома, невус Шпитца) наблюдается главным образом на лице, имеет вид плоского или полушаровидного одиночного узелка, поверхность может быть папилломатозной. Цвет от бледно-красного до желтоватосерого. Вокруг очага часто видны телеангиэктазии. Озлокачествляется

139

редко. Гистологически ювенильный невус напоминает злокачественную меланому в ранней стадии развития. Невусные клетки в виде гнезд и тяжей располагаются в верхних отделах дермы, они крупные, с хорошо выраженной светлой пенистой цитоплазмой и округлым эксцентрично расположенным ядром. Пигмент в клетках невуса обнаруживают редко. В нижних отделах дермы клетки приобретают веретеновидную форму. Характерный признак, отличающий невус от меланомы, — наличие многоядерных гигантских клеток типа Тутона с гомогенной базофильной цитоплазмой. В дерме большое количество сосудов, кровоизлияния, лимфоцитарная и плазмоклеточная инфильтрация.

Голубой невус (синий невус Ядассона, монгольское пятно). Невусные клетки располагаются глубоко в дерме, характерная окраса объясняется оптическим эффектом и зависит от глубины расположения пигментированных клеток. Встречается голубой невус чаще на лице, тыле кистей, спине, в крестцовой области. Он имеет вид солитарных плотноватых округлых или овальных образований с четкими границами, от светло-серого до темно-синего цвета, плоских или слегка возвышающихся над поверхностью кожи. Малигнизация отмечается редко. При гистологическом исследовании в средних и глубоких отделах дермы обнаруживают скопления удлиненных, тонких, слегка ветвящихся клеток, представляющих собой ДОФА — положительные меланоциты, содержащие большое количество гранул меланина. Клетки располагаются под эпидермисом и в подкожном жировом слое, между коллагеновыми волокнами параллельно поверхности кожи. При голубом невусе клеточные скопления состоят из крупных веретенообразных клеток с овальными ядрами и массивной цитоплазмой, содержащих мало меланина. Могут встречаться многоядерные гигантские клетки, воспалительный инфильтрат.

Диспластичный невус. Связь невоклеточного невуса с развитием злокачественной меланомы обнаружена более 175 лет назад, однако истинный предшественник злокачественной меланомы был детально исследован только в 1978 г. В.Г.Кларк и соавт. подробно описали поражения, названные ими родинками ВК (по начальным буквам фамилий первых двух исследованных семей). Родимые пятна ВК (диспластичные невусы) крупнее других, достигают 12 и более мм. Это плоские бляшки с неровной поверхностью, иногда неправильной формы, немного выступающие над прилежащей кожей. Степень пигментации таких невусов неравномерна, характерно чередование пигментированных зон и очагов просветления за счет депигментации. Цвет образования может соответственно изменяться от светло-

140

кофейного до темно-коричневого. В некоторых случаях диспластичный невус может быть беспигментным.

При микроскопическом исследовании обнаруживаются клетки, аналогичные клеткам сложного невуса, однако отмечаются признаки аномального роста. Видны горизонтально расположенные крупные

инередко сливающиеся между собой внутриэпидермальные гнезда невусных клеток. Отмечаются меланоцитарная гиперплазия, лентигиозные изменения эпидермиса — отдельные невусные клетки начинают заменять кератиноциты базального слоя, распространяясь вдоль дермоэпидермального соединения. Атипия невусных клеток проявляется в виде неровных, часто угловатых контуров и гиперхромазии ядер. Под невусными клетками в дерме отмечаются ламеллярная гиперплазия — концентрический или пластинчатый фиброз, воспалительный инфильтрат, расширение капилляров и венул.

Диспластичные невусы появляются в любом месте, встречаются на участках, как правило, закрытых одеждой — ягодицах, груди, волосистой части головы. Обычные невусы появляются в период наступления зрелости, диспластичные возникают и после 35 лет, их количество может быть более 100. Эти новообразования, как правило, встречаются в семьях с синдромом наследственной меланомы, для которого характерен аутосомно-доминантный тип наследования. Вероятность развития у таких лиц меланомы по достижении возраста 59 лет составляет 56%. Диспластичные невусы могут возникать

икак самостоятельное заболевание, в этом случае большинство из них являются стабильными (доброкачественными) новообразованиями.

Зл о к а ч е с т в е н н а я м е л а н о м а . Меланомой называется злокачественная опухоль, растущая из меланобластов, расположенных в базальном слое эпидермиса, на границе эпидермиса и дермы.

Заболеваемость в европейских странах не имеет выраженных различий и составляет 2,0—4,0 на 100 тыс. населения. Отмечается рост заболеваемости за 10 лет в 1,5—2 раза. Женщины заболевают несколько чаще мужчин. Пик заболеваемости приходится на возраст от 30 до 50 лет. Меланома больше распространена в южных странах, причем белокожее население болеет значительно, в 3—4 раза, чаще, чем коренное, имеющее смуглый цвет кожи. В США заболеваемость среди негров в 10 раз ниже, чем среди выходцев из Европы. Наиболее высокая заболеваемость в Австралии.

Это заболевание не так давно рассматривалось почти исключительно как смертельное. Своевременная диагностика и хирургическое лечение обеспечивают благоприятный прогноз. У подавляющего числа больных меланома возникает в коже. При других локализациях

141

этой опухоли поражаются слизистые оболочки полости рта и аногенитальной области, пищевод, оболочки головного мозга. Особенно часто эта опухоль развивается в сосудистой оболочке глаза.

Важную роль в возникновении злокачественной меланомы кожи играет солнечный свет. У мужчин она часто развивается на верхней части спины, а у женщин — на спине и ногах. Люди с более светлой кожей больше подвержены риску развития меланомы, чем лица с темной кожей. К меланомогенным факторам относятся также наличие предсуществующего невуса (особенно диспластического), наследственные факторы и воздействие некоторых канцерогенов.

Вмеланоме человека найдено большое количество генных и молекулярных аномалий. Аутосомно-доминантный тип наследования меланомы и диспластичного невуса связан с геном CMM1 (melanoma-susceptibility gene), локализованном в хромосоме 1р36. Имеют значение и мутации гена-регулятора клеточного цикла p16INK4a, гена циклин-зависимой киназы CDK4 (хромосома 12q14). Дефект гена CDKM2A (известного также как CMM2), локализованного в хромосоме 9р21, характерен для ранней стадии опухоли, делеции PTEN/MMAC1 в 10g23.3 и AIM1 в 6q21 хромосомах и мутации гена ras выявляются на более поздних стадиях прогрессии опухоли. В инвазивном росте и метастазировании играют роль нарушения адгезивных молекул — кадгеринов и интегрина альфа (v)бета(3). Способствовать инвазии и продвижению клеток меланомы могут изменения металлопротеаз матрикса дермы.

Наиболее ранним клиническим проявлением злокачественной меланомы кожи является зуд, а самым важным симптомом — изменение цвета пигментного поражения. Классические клинические признаки меланомы — асимметрия, неровный контур, неравномерная пигментация, диаметр более 6 мм. В отличие от окраски доброкачественного (недиспластического) невуса пигментация меланом значительно варьирует и проявляется во всевозможных оттенках черного, коричневого, красного и серого цветов. Иногда бывают зоны гипопигментации белого или телесного цвета. Форма меланомы неправильная, границы нечеткие, имеют вид неправильной, извитой и не везде определяемой линии.

Воснове трактовки строения злокачественной меланомы лежит концепция радиального и вертикального роста. Радиальный рост проявляется горизонтальным распространением опухолевых клеток в эпидермисе и поверхностных слоях дермы. Такой рост нередко занимает длительный промежуток времени. В ходе его клетки меланомы еще не обнаруживают способности к метастазированию.

142

Со временем радиальный рост меняется на вертикальный, для которого характерно врастание опухоли в более глубокие слои дермы. Опухоль приобретает вид бляшки с несколько приподнятыми отвердевшими краями; поверхность может быть покрыта красноватыми, белыми или синими пятнами, определяются также синевато-черные узелки и выемки. Атипичные меланоциты располагаются в эпидермисе и дерме. Именно в этот период формируются клоны опухолевых клеток, обладающих метастатическим потенциалом. Таким образом, можно выделить стадии прогрессии меланомы: диспластичный невус — меланома in situ — меланома с радиальным характером роста — меланома в вертикальную фазу роста — метастазирующая меланома.

В настоящее время выделяют четыре типа злокачественной меланомы: злокачественное лентиго, акральная лентигиозная меланома, меланома с поверхностным (радиальным) распространением, нодулярная меланома (с вертикальным ростом). Злокачественное лентиго имеет неровный край и появляется на подверженных инсоляции участках кожи пожилых пациентов. Акральная лентигиозная меланома

встречается на коже ладоней и стоп, ее особенность в массивной инвазии при достижении стадии вертикального роста. Акральная лентигиозная меланома — уникальный подтип опухоли, так как, в отличие от других, в его появлении не играет роли ультрафиолетовое облучение. Чаще всего у лиц со светлой кожей встречается злокачественная меланома с поверхностным распространением, она поражает туловище и конечности. Характерна неравномерная пигментация. Нодулярные меланомы хорошо пигментированы и быстро увеличиваются в размере. Вероятность метастазирования может быть предсказана с помощью простого измерения (в миллиметрах) глубины инвазии, которая определяется по толщине зоны вертикального роста, начинающейся сразу под зернистым слоем эпидермиса (табл. 37.14).

Таблица 37.14 5-летняя выживаемость в зависимости от глубины прорастания меланомы

143

Таблица 37.15 5-летняя выживаемость в зависимости от стадии меланомы

(по данным Американского объединенного комитета по изучению рака)

Примечание: л/у — лимфатический узел; + — метастазы

144

В 2002 г. Американский объединенный комитет по изучению рака разработал новые критерии оценки стадии и прогноза течения меланомы. Наряду с известными критериями, такими как толщина опухоли и глубина прорастания, оцениваются наличие изъязвления и поражение лимфатических узлов и внутренних органов (табл. 37.15). В метастазах, в том числе отдаленных, сохраняется синтез меланина. Они имеют коричневатый цвет.

При микроскопическом исследовании клетки меланомы имеют значительно более крупные размеры, чем элементы невуса. Они обладают большими ядрами с неровными контурами и маргинально (под ядерной мембраной) расположенным хроматином, а также четко определяющимися эозинофильными ядрышками. Указанные клетки либо формируют солидные гнезда, либо растут мелкими группами и располагаются поодиночке. Важно отметить не только степень гистологической дифференцировки опухолевых гнезд

икомплексов и глубину инвазии, но и наличие меланина (бывают беспигментные меланомы). Важными прогностическими показателями принято считать количество фигур митоза, определяемых среди опухолевых клеток, уровень лимфоцитарной инфильтрации стромы

ипаренхиматозных комплексов новообразования.

Все подозрительные на озлокачествление пигментированные образования подлежат хирургическому удалению с иссечением прилежащей и подлежащей ткани с обязательным гистологическим исследованием.

Оснащение лекции

Макропрепараты: папиллома, метастазы рака в печень (легкие), пигментный невус, злокачественная меланома, метастазы меланомы в печень.

Микропрепараты: кондилома, кожа при лепре, псориаз, дискоидная красная волчанка, плоскоклеточная папиллома, дермоидная киста, плоскоклеточный рак, базалиома, дерматофиброма, фибросаркома, гемангиома (кожи), саркома Капоши, пигментный невус, злокачественная меланома.

Лекция № 38

БОЛЕЗНИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Болезни нервной системы характеризуются чрезвычайным разнообразием и играют важную роль в патологии человека. Так, например, цереброваскулярные заболевания занимают одно из первых мест среди причин смерти в г. Москве.

145