Lektsii_po_Patologicheskoy_Anatomii_Chastny_kurs / Лекции по Патологической Анатомии. Частный курс. М.А. Пальцев

16

М н о г о ф а к т о р н ы м и в р о ж д е н н ы м и п о р о к а м и р а з - в и т и я называют такие формы патологии, которые вызваны взаимодействием наследственных и экзогенных факторов, причем ни один из них отдельно не является причиной порока. К многофакторным порокам относят пилоростеноз, расщелины губы и неба, пороки развития нервной трубки (анэнцефалия, spina bifida), некоторые врожденные пороки сердца. Повторный риск рождения ребенка с многофакторными пороками представлен в таблице 33.4.

Патогенез врожденных пороков развития. К основным клеточным механизмам тератогенеза относят нарушения размножения, миграции и дифференцировки клеток (табл. 33.5). Н а р у ш е н и е р а з м н о ж е н и я к л е т о к обычно связано со снижением митотической активности. В исходе развиваются гипоплазия или аплазия органа. В результате низкой пролиферативной активности может нарушиться слияние эмбриональных структур, происходящее в строго определенные периоды. Такой механизм лежит в основе некоторых дизрафий (незаращений анатомических структур по срединной линии) — расщелин губы и неба, спинномозговых грыж. Установлено, что пролиферация клеток развивающегося зародыша обусловлена теми же регуляторными молекулами, которые участвуют в процессах

Таблица 33.4 Повторный риск некоторых многофакторных врожденных

пороков развития

17

Таблица 33.5 Патогенетические механизмы врожденных пороков развития

регенерации и неоплазии. В эксперименте спонтанные или экспериментально индуцированные изменения факторов роста вызывают развитие врожденных пороков. Например, у мышей описана мутация трансформирующего фактора роста-α, вызывающая расщелину неба.

В результате н а р у ш е н и я м и г р а ц и и к л е т о к могут развиться гетеротопии, агенезии и другие пороки. Миграция клеток при нормальном развитии происходит во внеклеточном матриксе при участии адгезивных гликопротеинов. Наследственные или экзогенно обусловленные изменения состава внеклеточного матрикса, воздействуя на миграцию клеток, приводят к формированию врожденных пороков развития. Так, врожденные пороки развития характерны для мышей с наследственно обусловленными дефектами интегринов и/или фибронектина. С нарушением миграции клеток в эмбриональном периоде у человека связывают развитие синдромов Робиноу, Ди-Джорджи, срединных расщелин лица.

Н а р у ш е н и е д и ф ф е р е н ц и р о в к и к л е т о к может вызывать разнообразные пороки в зависимости от того, на каком этапе эмбриогенеза это происходит. Остановка или замедление дифференцировки может повести за собой рост бесформенной массы недифференцированных клеток (у ранних абортусов), агенезию органов, их незрелость, персистирование эмбриональных структур.

18

К основным механизмам тератогенеза на тканевом уровне относят нарушение апоптоза в процессе нормального эмбриогенеза, гибель клеточных масс и нарушение адгезии тканей. Апоптоз наблюдается в норме при слиянии первичных анатомических структур (например, небных отростков), реканализации кишечной трубки, регрессии межпальцевых перепонок. При недостаточной выраженности этого процесса формируются такие пороки, как атрезия кишечника, синдактилии (сращение пальцев), а при избыточном апоптозе — дефекты перегородок сердца, свищи и другие пороки.

Вторичная гибель клеток и тканей обусловлена либо нарушениями кровоснабжения (тромбоз сосудов, их сдавление), либо непосредственным цитолитическим действием повреждающего фактора (например, вируса). Нарушение механизма адгезии может наблюдаться даже в тех случаях, когда пролиферация тканей была нормальной. Такой механизм лежит в основе дизрафий.

Врожденные пороки развития, которые формируются на поздних этапах внутриутробного развития, т.е. после окончания основного органогенеза, это, главным образом, остановка в развитии (гипоплазия), задержка перемещения органа на место его окончательной локализации (крипторхизм), изменения, связанные с механическими воздействиями (деформация конечностей при маловодии, амниотические перетяжки).

Внутриутробные инфекции. Внутриутробными инфекциями называют заболевания, которые вызываются возбудителями, проникшими к плоду от матери до родов (антенатально) или при прохождении ребенка по родовым путям (интранатально). Не менее 10% новорожденных инфицируются до или во время родов, но заболевает лишь небольшая часть из них (по разным данным, от 1 до 10% инфицированных). Внутриутробное заражение плода может происходить двумя основными путями: трансцервикально (восходящая инфекция) и трансплацентарно (гематогенная инфекция).

В о с х о д я щ а я и н ф е к ц и я п л о д а обусловлена преимущественно бактериями, реже — вирусами и грибами, проникающими к плоду из влагалища и шейки матки (схема 33.2). Чаще всего она сопровождается воспалением плодных оболочек — хориоамнионитом. Попадание околоплодных вод в органы дыхания приводит к развитию внутриутробной пневмонии, при которой в просветах альвеол, кроме клеток воспаления (полиморфноядерных лейкоцитов и макрофагов), часто обнаруживают аспирированные частицы околоплодных вод. При заглатывании вод развиваются гастрит, энтерит, колит. Возможны также поражения кожи и глаз. Дети с восходящей инфекцией часто рождаются недоношенными.

19

Инфицированные околоплодные воды

Возможное распространение инфекционного процесса в другие органы

Схема 33.2. Патогенез восходящего инфицирования плода

Ге м а т о г е н н а я и н ф е к ц и я п л о д а . Гематогенное проникновение к плоду характерно для возбудителей вирусных и паразитарных болезней. Наиболее частыми возбудителями гематогенной инфекции у плода являются цитомегаловирус, вирусы герпеса, парвовирус и токсоплазма. Из бактериальных инфекций гематогенным путем передаются листериоз, сифилис и туберкулез. Другие патогенные бактерии гематогенное инфицирование вызывают редко. При таком заражении возбудитель по пупочной вене попадает в печень плода, оттуда с током крови — в разные органы. У плодов и новорожденных развиваются интерстициальная пневмония, гепатит, менингит, энцефалит, хориоретинит, менингит. Заболевание обычно сопровождается гемолитической анемией, гепатоспленомегалией, кожной геморрагической сыпью.

Спектр морфологических изменений и клинической симптоматики при гематогенных внутриутробных инфекциях очень разнообразен. Он зависит от особенностей возбудителя, времени заражения, наличия у плода антител. Экссудативная воспалительная реакция у плодов, как правило, не развивается, а при внутриутробных инфекциях преобладают альтеративные изменения и продуктивная воспалительная реакция. При морфологическом исследовании обнаруживаются изменения, характерные для определенных возбудителей (гранулемы при листериозе и туберкулезе, псевдоцисты и петрификаты при токсоплазмозе, цитомегаловирусные клетки и др.). В то же время эти инфекции имеют ряд общих признаков: ранний и выраженный фиброз, интенсивное экстрамедуллярное кроветворение, геморрагический синдром, замедленное созревание тканей, задержка внутриутробного роста плода, признаки виллита (при гематогенном заражении плаценты), возможное формирование врожденных пороков развития. При инфицировании на ранних сроках беременности возможна гибель плода. Дети, перенесшие внутриутробную инфекцию, как правило, отстают в умственном и физическом развитии.

20

Гемолитическая болезнь новорожденных. Гемолитическая болезнь новорожденных (эритробластоз) обусловлена иммунологическим конфликтом между матерью и плодом из-за несовместимости по эритроцитарным антигенам. Гемолитическая болезнь встречается примерно у 0,5 % новорожденных.

Гемолитическая болезнь развивается в том случае, если плод наследует от отца эритроцитарные антигены, отсутствующие в материнском организме. Чаще всего гемолитическая болезнь новорожденных развивается при несовместимости плода и матери по резусили АВО-факторам.

Самая частая причина гемолитической болезни новорожденных — несовместимость по резус-фактору, основное значение в возникновении конфликта имеет D-антиген. Попадание эритроцитов плода в кровь матери приводит к образованию в ее организме антител, которые, в свою очередь, проникая через плаценту к плоду, фиксируются на его эритроцитах и приводят к их гемолизу. При неосложненной беременности и отсутствии предшествующей сенсибилизации трансплацентарное проникновение резус-антигенов к матери и, соответственно, антирезусных антител к плоду не носит выраженный характер. Поэтому первая беременность при резус-несовмести- мости матери и плода, как правило, заканчивается благополучно. Во время родов плодовые эритроциты в большом количестве попадают в кровь матери, что вызывает активную выработку антител. При осложненном течении беременности, сопровождающемся повреждением плацентарного барьера, повторных родах и абортах болезнь протекает более тяжело.

П а т о г е н е з г е м о л и т и ч е с к о й б о л е з н и н о в о р о ж - д е н н ы х определяется анемией и желтухой, обусловленными избыточным разрушением эритроцитов (схема 33.3). Тяжесть болезни значительно варьирует в зависимости от степени гемолиза и зрелости органов плода. Анемия стимулирует внекостномозговое кроветворение, что приводит к увеличению размеров печени и селезенки. С анемией связано также гипоксическое повреждение сердца и печени. Дистрофия миокарда приводит к развитию сердечной недостаточности и отекам. Нарушение функции печени обусловливает гипопротеинемию, что усугубляет степень отечности. Билирубин, образующийся при гемолизе, представлен непрямой формой. Его конъюгация происходит крайне медленно в связи с несовершенством ферментных систем печени новорожденного. Непрямой билирубин, не растворимый в воде и обладающий афинностью к липидам, легко проникает через гематоэнцефалический барьер (несовершенный

21

Удаление и разрушение комплекса эритроцит/антитело

Схема 33.3. Патогенез гемолитической болезни новорожденных

у новорожденного) и, будучи токсичным, вызывает повреждение центральной нервной системы ребенка. Максимальная концентрация билирубина наблюдается в подкорковых ядрах, которые окрашиваются в желтый цвет, в связи с чем это тяжелое осложнение гемолитической болезни новорожденных носит название ядерной желтухи.

Клинические признаки гемолитической болезни обычно появляются вскоре после рождения, на первой неделе жизни. Но при высоком уровне антител и болезнях беременности, способствующих нарушению проницаемости плацентарного барьера, заболевание может развиться еще во внутриутробном периоде и привести к гибели плода до родов или к рождению ребенка с выраженными проявлениями болезни. Выделяют три основные формы гемолитической болезни в зависимости от преобладания патологических изменений: отечную, желтушную и анемическую. Отечная форма — наиболее тяжелая, характеризующаяся анасаркой и скоплением жидкости в полостях тела, бледностью кожных покровов, значи-

22

тельным увеличением печени и селезенки. Смерть наступает от сердечной недостаточности в утробе матери или вскоре после рождения. Самой частой формой гемолитической болезни новорожденных является желтушная форма. Желтуха появляется у новорожденных в 1—2-е сутки жизни. Эта форма часто осложняется ядерной желтухой. Анемическая форма встречается у 10—15% детей с гемолитической болезнью, при этой форме гипербилирубинемия выражена незначительно.

П а т о л о г о а н а т о м и ч е с к и е и з м е н е н и я п р и г е м о л и т и - ч е с к о й б о л е з н и зависят от тяжести гемолиза и, следовательно, от клинической формы болезни. При всех формах наблюдается увеличение печени и селезенки, обусловленное компенсаторным внекостномозговым эритропоэзом. В результате внутрисосудистого гемолиза наблюдается образование и накопление в печени, селезенке, костном мозге, лимфатических узлах гемосидерина. При ядерной желтухе головной мозг отечен, на разрезе определяется ярко-желтое окрашивание преимущественно в области базальных ганглиев, таламуса, мозжечка, спинного мозга, реже — в области серого вещества головного мозга.

Гистологически диагноз гемолитической болезни новорожденного основывается на обнаружении аномально высокой эритропоэтической активности. Повышается активность костного мозга, очаги внекостномозгового кроветворения обнаруживаются в печени и селезенке, а также, нередко, в лимфатических узлах, почках, легких

идаже в сердце. При этом в периферической крови возрастает количество ретикулоцитов, нормобластов, эритробластов.

Плацента при гемолитической болезни увеличена, бледная. Микроскопически определяется выраженная незрелость ее ткани

иотечность ворсин. В фетальных сосудах определяется множество нормобластов.

Существует немало заболеваний, при которых могут наблюдаться отеки плода, не обусловленные иммунологическим конфликтом, которые следует отличать от отеков при гемолитической болезни новорожденных. Основные причины неиммунной водянки плода представлены в таблице 33.6. Ядерная желтуха также не является состоянием, присущим только гемолитической болезни. Она может сопровождать ряд заболеваний и состояний, при которых наблюдается повышение в крови уровня непрямого билирубина (наследственные гемолитические анемии, наследственные дефекты ферментных систем печени, их незрелость у глубоко недоношенных детей).

23

Таблица 33.6 Основные причины неиммунной водянки плода

Макропрепараты: множественные инфаркты плаценты, множественные субплевральные кровоизлияния при внутриутробной гипоксии, кровоизлияние в боковые желудочки головного мозга, перивентрикулярная лейкомаляция, анэнцефалия.

Микропрепараты: инфаркты плаценты, незрелость и гиповаскуляризация ворсин плаценты, отек и диапедезные кровоизлияния

влегких при внутриутробной гипоксии, широкий матриксный слой

вобласти боковых желудочков головного мозга у недоношенного ребенка, перивентрикулярная лейкомаляция, болезнь гиалиновых

24

мембран, синдром массивной аспирации околоплодных вод и мекония, бронхолегочная дисплазия, спинномозговая грыжа, внутриутробная аспирационная пневмония, печень при листериозе, головной мозг при токсоплазмозе, интерстициальная пневмония, цитомегаловирусная инфекция, множественные очаги кроветворения в печени.

Лекция № 34

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА. КОРЬ. ЭПИДЕМИЧЕСКИЙ ПАРОТИТ. ВЕТРЯНАЯ ОСПА. ДИФТЕРИЯ. МЕНИНГОКОККОВАЯ ИНФЕКЦИЯ. СКАРЛАТИНА

Корь. Возбудитель кори является РНК-вирусом из семейства парамиксовирусов. Он имеет сложную антигенную структуру и обладает инфекционными, комплементсвязывающими, гемагглютинирующими и гемолизирующими свойствами. Вирус кори неустойчив во внешней среде, чувствителен к ультрафиолетовым лучам и видимому свету: при дневном свете в капельках слюны он погибает в течение 30 мин, при высыхании — сразу же. Естественная восприимчивость к кори очень высока. Временной естественной защищенностью обладают только дети до 3—6 мес, получившие от матери антитела против вируса кори. Если же мать не болела и не привита, ребенок оказывается восприимчивым к кори с первых дней жизни.

До введения массовой иммунизации против кори это заболевание занимало первое место по частоте среди воздушно-капельных инфекций. Заболеваемость в годы подъемов достигала 1500—2000 на 100 тыс. населения. В настоящее время широкое внедрение иммунизации против кори позволило существенно снизить заболеваемость. Одновременно с этим изменился и возрастной состав заболевших — если раньше самой восприимчивой группой являлись дети 1—8 лет, то в настоящее время среди заболевших относительно много подростков и взрослых.

И с т о ч н и к о м к о р е в о й и н ф е к ц и и является больной человек. Путь передачи вируса — воздушно-капельный. Вирус в большом количестве выделяется с капельками слизи при кашле, чихании, разговоре и может распространяться на значительные расстояния от больного.

25