Kubanova_A_A__Kisina_V_I__Ratsionalnaya_farmakoterapia_zabolevaniy_kozhi_i_infektsiy_peredavaemykh_polovym_putem

Фармакокинетика

Все препараты высоколипофильны и прак тически не растворяются в воде. Таблети рованные лекарственные формы изготов ляются или на основе масляных раствори телей или с использованием специальных дисперсионных технологий. В отличие от ЦсА и сиролимуса такролимус хорошо проникает через неповрежденную кожу, в связи с чем для него разработана местная лекарственная форма (крем) (табл. 7.4).

Из ЖКТ препараты всасываются не полностью, и доля абсорбированного ве щества может сильно изменяться. Биодо ступность варьирует между 15% (сироли мус) и 30% (ЦсА). В плазме крови препа раты активно взаимодействуют с белка ми, преимущественно с гидрофобными (липопротеинами). ЦсА может связы ваться с циркулирующими эритроцита ми, гранулоцитами и лимфоцитами. Для такролимуса продемонстрировано связы вание только с эритроцитами. Препараты данной группы хорошо распределяются в тканях. Они способны накапливаться в жировой и лимфоидной тканях, эпидер мисе, почках и печени. ЦсА проходит че рез плаценту и обнаруживается в груд ном молоке. Для макролидов данные ана логичных исследований отсутствуют.

Место в терапии

Из рассматриваемых в этом разделе пре паратов наиболее широкое клиническое применение имеет ЦсА. В дерматологии ЦсА и иммуносупрессорные макролиды являются препаратами выбора при лече нии псориаза и атопического дерматита. ЦсА также высокоэффективен при плос ком лишае, пузырчатках, гнездной алопе ции, гангренозной пиодермии, системных болезнях соединительной ткани. Учиты вая почти полное сходство механизмов действия и фармакологических эффек тов, в ближайшее время можно ожидать успешных результатов клинических ис пытаний такролимуса при этих же забо леваниях. Однако значительным ограни чением для широкого использования так ролимуса в дерматологии может стать мощность эффекта этого препарата (сложность курсового дозирования и зна чительные побочные эффекты).

С точки зрения тактики лечения препа раты этой группы назначаются в основ ном при заболеваниях тяжелого течения, устойчивых к стандартной терапии. Час то их используют в комбинации с ГКС и/или цитостатиками. Для усиления им муносупрессорного эффекта сиролимус может комбинироваться с ЦсА или такро лимусом. Подобное сочетание иммуносу прессантов дает лучший клинический

Указатель описаний ЛС

Иммуноглобулин человека нормальный

Данная группа объединяет препараты, которые пред ставляют собой высокоочищенные нормальные Ig че ловека. В/в иммуноглобулины (ВИГ) получают из т.н. пулированной сыворотки, полученной от 10—20 тыс. здоровых доноров с помощью спиртового фракциони рования. В большинстве препаратов соотношение раз личных классов Ig сохраняется и соответствует физи ологическому (IgG — 75—90%, IgM — 3—9%, IgA — 7—15%). Несмотря на доказанную эффективность ВИГ при ряде иммунопатологий, их клиническое при менение остается ограниченным из за высокой стои мости терапии.

С этой точки зрения ВИГ обладают отно сительной избирательностью, т.к. способ ны ингибировать гуморальный ответ, раз вивающийся на любой антиген, или инак тивировать антитела различной специ фичности. Иммуносупрессивное действие ВИГ реализуется посредством 3 механиз мов. Во первых, наиболее быстрый — инактивация циркулирующих антител (например, аутоантител) за счет присут ствия в препаратах ВИГ антиидиотипи ческих антител (антитела против анти тел). В результате идиотип антиидиоти пического взаимодействия образуются иммунные комплексы и эндогенные анти тела инактивируются. Во вторых, за счет высокой концентрации IgG в ВИГ может происходить угнетение ряда эффектор ных механизмов, через которые осуще ствляется конечный этап гуморального иммунного ответа. В частности, ВИГ бло кируют Fc рецепторы на макрофагах и других клетках, ингибируют активность комплемента, изменяют метаболизм им мунных комплексов и т.д. И в третьих, за счет существования механизма отрица тельной обратной связи избыток Ig в ВИГ приводит к подавлению синтеза собствен ных Ig и, таким образом, к затуханию гу морального иммунного ответа.

При первичных и вторичных иммуно дефицитах применение ВИГ можно рас сматривать, прежде всего, как замести тельную терапию в условиях нарушения гуморального иммунного ответа и синтеза эндогенных Аг специфических антител. Основным механизмом иммуностимули рующего действия ВИГ является нейтра лизация Аг за счет имеющегося в препа ратах естественного титра антител про тив стандартного набора патогенов и вы рабатываемых ими токсинов. Кроме того, по механизму отрицательной обратной связи ВИГ способны сдвигать Тх1/Тх2 баланс в сторону активации клеточного иммунного ответа.

Фармакокинетика

Препараты ВИГ являются эндогенными высокомолекулярными белками. В связи

с этим их фармакокинетика значительно отличается от синтетических и других эк зогенных препаратов. Как следует из на звания, основной путь введения этих пре паратов в/в, реже они используются в/м. Продолжительность действия препара

тов 3— 4 нед, Т1/2 — более 20 дней. Распределение отдельных компонентов

в составе ВИГ неравнозначно. IgG легко проникают через тканевые барьеры (включая плаценту) и распределяются в экстраваскулярном пространстве. Равно весная концентрация достигается в тече ние 5—7 дней. IgM и IgA преимуществен но остаются в кровотоке. Метаболизм препаратов ВИГ идет по 2 основным пу тям. Большая часть ВИГ, связавшихся с Аг, поглощается тканевыми макрофагами или фагоцитами селезенки и подвергает ся внутриклеточному протеолизу в лизо сомах. Свободные Ig (неиспользованные) и часть циркулирующих комплексов по падают в почки, где расщепляются соот ветствующими протеазами. Конечный продукт расщепления — смесь аминокис лот, которые используются для синтеза эндогенных белков.

Место в терапии

Спектр патологий, при которых доказан позитивный клинический эффект ВИГ, очень широкий. В дерматологии с целью достижения иммуносупрессии ВИГ ис пользуются в качестве дополнительной терапии при тяжелых формах аутоим мунных заболеваний 3 групп:

пузырчатка и субэпидермальные забо левания (обыкновенная и листовидная пузырчатка, пемфигоид, эпидермоли тическая пузырчатая водянка);

васкулярные коллагенозы (обычный, ювенильный и паранеопластический дерматомиозиты, ревматоидный арт рит, системная красная волчанка, анти фосфолипидный синдром и др.);

системные васкулиты с кожными прояв лениями (синдром Кавасаки, системный васкулит, ассоциированный с антинейт рофильными антителами, узелковый по лиартрит, гангренозная пиодермия).

Среди системных васкулитов с вовлече нием кожи особо следует отметить синд ром Кавасаки, который является абсо лютным показанием к назначению ВИГ (в дополнение к препаратам ацетилсали циловой кислоты).

Назначение ВИГ с целью иммуности муляции показано при тяжелых бакте риальных инфекциях кожи и других вто ричных иммунодефицитах. При сепсисе и антибиотикоустойчивых инфекциях назначение ВИГ можно рассматривать как жизнеспасающее. Иммуностимули рующая ВИГ терапия дает хороший кли нический эффект и при реабилитации больных в промежутках между курсами цитостатиков и других иммуносупрессив ных препаратов. Наличие в составе ВИГ антител против вирусов герпеса, Эпштей на—Барра, цитомегаловирусов и др. поз воляет использовать данные препараты при упорно рецидивирующих вирусных инфекциях.

Другие области применения:

гематология (первичные и вторичные иммунодефициты — Х сцепленная агаммаглобулинемия, гипогаммагло булинемия, общий вариабельный имму нодефицит, тяжелый комбинированный иммунодефицит, синдром Вискотта— Олдрича, множественная миелома, хро нический лимфоцитарный лейкоз, тром боцитопеническая пурпура, аутоиммун ные гемолитические анемии, нейтропе нии и коагулопатии);

акушерство и гинекология (хрониче ское невынашивание беременности, ре зус конфликт и другие иммунологиче ские конфликты в системе «мать — плод», неонатальный сепсис);

эндокринология (инсулин зависимый диабет, аутоиммунные тиреоидиты).

Побочные эффекты

ВИГ терапию можно отнести к одному из самых безопасных видов лечения. Побоч ные реакции развиваются редко и в боль

шинстве случаев связаны с индивидуаль ной непереносимостью препаратов. Про явлениями таких реакций являются оз ноб, головная боль, повышение темпера туры, тошнота, рвота, ломота в суставах и легкая боль в спине. При нарастании симптомов возможно развитие анафи лактического шока. Вторыми по частоте являются инфузионные реакции, связан ные с высокой скоростью введения препа рата.

Противопоказания и предостережения

Основные противопоказания включают системный ответ на введение препаратов Ig и наличие в анамнезе тяжелых аллерги ческих реакций. IgA содержащие препа раты противопоказаны больным с дефи цитом IgA, т.к. у них часто имеется высо кий титр анти IgA антител (как правило, относящихся к классу E). ВИГ не рекомен дуется использовать до и после активной иммунизации живыми вакцинами, т.к. они могут значительно понизить эффектив ность вакцинации.

При терапии ВИГ следует строго соблю дать правила подготовки и введения этих препаратов, а именно: р р для введения должен быть свежеприготовленным, иметь температуру не ниже комнатной и не дол жен содержать твердых частиц; нельзя смешивать р ры ВИГ с другими лекарства ми; введение препарата должно быть мед ленным с использованием системы фильт ров. Во избежание бактериального загряз нения неиспользованную часть препарата необходимо выбрасывать.

Применение ВИГ при беременности и лактации возможно только по строгим по казаниям. Учитывая, что ВИГ относятся к препаратам, полученным из донорской крови, особое внимание следует обращать на информацию производителя о наличии в процессе их производства специальной обработки с целью инактивации вирусов (вирус гепатита С, ВИЧ и т.д.).

Указатель описаний ЛС

Моноклональные антитела

Абциксимаб

Алемзутумаб*

Базиликсимаб Гемтузумаб озогамицин* Диклизумаб* Ибритумомаб* Инфликсимаб Муромонаб CD 3** Паливизумаб* Ритуксимаб Трастузумаб

Поликлональные

антисыворотки

Иммуноглобулин

антилейкоцитарный*

Иммуноглобулин

антитимоцитарный

К группе иммунодепрессантов, содержащих антите ла, помимо рассмотренных в предыдущем разделе ВИГ относятся поликлональные антисыворотки (ПАС) и моноклональные антитела (МАТ).

С точки зрения технологии в основу получения препаратов обеих групп положен принцип, впервые использованный при вакцинации, т.е. направленное получение антител определенной специфичности при сознательном введении в организм известного антигена. Различие состоит в том, что антигенами для получения иммуносупрессорных ПАС и МАТ служат иммунокомпетентные клетки человека (ПАС) или от дельные белковые молекулы, экспрессированные на их поверхности (МАТ).

Исторически первыми в иммунологии, а затем и в фармакологии появились ПАС (антилимфоцитарный и антитимоцитарный иммуноглобулины). Для их по лучения клетки человека вводили животным (кролики, мыши, свиньи и т.д.) и после окончания иммунного от вета из сыворотки выделяли Ig. Открытие гибридом ной технологии позволило перейти к более очищен ным и высокоэффективным МАТ первого поколения (мурономаб).

Однако серия недостатков ПАС и МАТ I поколе ния (в частности, связанных с введением чужерод ного белка в организм человека) привела к даль нейшему совершенствованию технологии. На смену МАТ I поколения пришли т.н. химерные МАТ (II поколение). В этих препаратах каждое антитело «собрано» из фрагментов молекул Ig человека и мыши (приблизительно в равном соотношении). В разработанных во второй половине 90 х гг. XX в. гуманизированных МАТ (III поколение) только ко роткие Аг распознающие последовательности име ют мышиное происхождение, а более 90% молекул антител представлены IgG человека. И наконец, в 2000—2002 гг. завершилась успехом еще одна раз работка, и были зарегистрированы препараты, представляющие собой МАТ, к Fc фрагменту кото рых присоединены бактериальные токсины или ра диоизотопы.

К настоящему времени МАТ можно смело на звать «препаратами будущего». Несмотря на то что международную регистрацию прошли только 11 препаратов (табл. 7.5), еще более 400 МАТ на ходятся на различных стадиях клинических ис пытаний.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Фармакологические эффекты данных препаратов зависят от типа клеток, на ко торые они направлены. В случае неоплас тически трансформированных клеток ос новное действие будет противоопухоле вым. Фармакологический эффект ПАС и МАТ, направленных против иммуноком петентных клеток, характеризуются как узкоспецифичная, направленная имму носупрессия (в особенности для МАТ).

Механизмы действия ПАС и МАТ хо рошо изучены. На первом этапе происхо дит связывание антител с соответству ющей структурой (рецептором) на поверх ности клеток. Для опухолевых клеток ми шенями являются рецепторы факторов роста, для иммунокомпетентных — спе цифические для определенной популя ции CD маркеры (табл. 7.5). Дальнейшее развитие событий зависит от структуры входящих в состав препаратов антител и,

в частности, от состояния Fc фрагмента. При интактном (неизмененном по сравне нию с эндогенными Ig) Fc фрагменте свя зывание антител приводит к индукции антитело зависимой цитотоксичности и гибели клетки мишени. Уничтожение клеток мишеней происходит или с помо щью Тэ и макрофагов (клеточная цито токсичность), или с помощью системы комплемента и формирования мембрано атакующего комплекса. Действие МАТ с «пришитыми» токсинами или радиоизо топами реализуется за счет прямой цито токсичности.

Другой механизм наблюдается при структурном несовершенстве Fc фраг ментов. В этом случае входящие в ПАС и МАТ антитела играют роль рецепторных антагонистов, препятствуя связыванию эндогенного лиганда и активации внутри клеточной системы передачи сигнала. Интересно отметить, что для рециклиру емых рецепторов (преимущественно ти розинкиназных) комплекс «антитела —

рецептор» очень стабилен и выдерживает несколько циклов интернализации встраивания.

Фармакокинетика

Основной путь введения препаратов дан ной группы — в/в. В связи с тем что фар макокинетика ПАС и МАТ имеет значи тельное сходство с рассмотренной ранее для ВИГ, здесь приводится только не сколько общих закономерностей, харак терных для данных препаратов.

Время циркуляции и действия различ ных ПАС и МАТ значительно варьирует и зависит от природы Ig, входящих в их со став. Основная тенденция выглядит сле дующим образом. Чем ближе по структу ре вводимые антитела к человеческим Ig, тем дольше их циркуляция и эффект. В соответствии с этим ПАС достаточно

быстро инактивируются и выводятся из организма, а фармакокинетические пара метры гуманизированных МАТ прибли жаются к эндогенным Ig человека.

Место в терапии

К настоящему времени МАТ практичес ки полностью вытеснили ПАС из клини ческой практики.

Если рассматривать МАТ в ряду других иммунодепрессантов, то основной их от личительной чертой является беспреце дентная избирательность и безопасность. Однако, как следует из данных, приведен ных в таблице 7.5, в настоящее время по казания к применению иммуносупрессор ных МАТ в дерматологии отсутствуют (за исключением инфликсимаба, назна чаемого при ряде ревматологических за болеваний с кожной симптоматикой). Ос новная причина этого заключается в вы сокой стоимости МАТ, которая не позво

ляет расширить область клинического применения этих препаратов. Использо вание иммуносупрессорных МАТ при трансплантации экономически обоснова но кратковременностью курса (2—5 инъ екций), тогда как при лечении аутоим мунных и атопических заболеваний кур совая терапия должна продолжаться в течение нескольких лет или на протяже нии всей жизни больного. Несмотря на это, значительный прогресс в биотехно логии в последние десятилетия позволяет надеяться на значительное удешевление препаратов МАТ и введение их в различ ные области клинической практики, включая и дерматологию.

Побочные эффекты, противопоказания и предостережения

Основные побочные эффекты ПАС и им муносупрессорных МАТ являются такими же, как и для остальных групп иммуносу прессантов (вторичный иммунодефицит). Из других наиболее частых нежелатель ных эффектов следует отметить аллерги ческие и инфузионные реакции. Главным противопоказанием для ПАС и МАТ яв ляется гиперчувствительность, в особен ности к мышиному (все виды МАТ) или другому животному (ПАС) белку.

Резистентность к ПАС является доста точно частым случаем и возникает при многократном использовании препаратов. Основной причиной резистентности яв ляется иммунный ответ против вводимых иммуноглобулинов животных и быстрое нарастание титра блокирующих антител. Теоретически в случае химерных и гума низированных МАТ иммунный ответ раз виваться не должен. Однако в литературе существуют отдельные сообщения об об наружении в крови больных блокиру ющих антител к МАТ.

Интерфероны . . . . . . . . . .119 Индукторы интерферонов . . . . . . . . . .123 Другие цитокиновые

иммуностимуляторы . . . .126

Данная группа объединяет свыше 60 различных пре паратов, основным фармакологическим эффектом ко торых является усиление иммунного ответа. Прежде чем перейти к описанию отдельных подгрупп иммуно стимуляторов, необходимо сделать несколько сущест венных замечаний.

Следует отметить, что большинство препаратов раз работаны, зарегистрированы и применяются только на территории нашей страны. К иммуностимуляторам, прошедшим международную регистрацию, можно от нести левамизол, несколько тимических факторов, не которые Аг содержащие препараты, ИФН и другие рекомбинантные цитокины.

Всвязи с относительной «молодостью» отечест венных иммуностимуляторов (большинство из них разработаны в последние 20—30 лет) и достаточ ной «мягкостью» процедуры регистрации, для многих из них отсутствует информация о фарма кокинетике и фармакодинамике, а для комплекс ных препаратов — и о точном составе. Это, в свою очередь, затрудняет классификацию данных ЛС и не позволяет до конца систематизировать и схема тизировать их использование в клинике.

Вотличие от иммунодепрессантов иммуностиму ляторы в подавляющем большинстве являются до статочно мягко действующими препаратами, что,

содной стороны, ограничивает их применение в клинике в виде монотерапии, а с другой — во мно гих случаях оставляет сомнения по поводу их кли нической эффективности.

К настоящему времени грамотное проведение иммуностимулирующей терапии и контроль ее эф фективности не могут проводиться врачом общего профиля и требуют участия специалиста, имею щего соответствующий опыт. Недостаточное коли чество таких специалистов приводит к снижению скорости введения иммуностимуляторов в клини ческую практику и формированию некорректных схем лечения.

Как уже упоминалось, иммунодефициты, как ба зовое показание для назначения иммуностимуля торов, в основном носят системный характер и имеют одинаковые проявления одновременно во многих тканях. Это позволяет предположить, что иммуностимуляторы должны находить примене ние в различных областях частной медицины. Од нако на самом деле ни специалисты в отдельных областях медицины, ни производители не ставят

такую задачу. В связи с этим спектр иммуностимулирующих препаратов, используемых в той или иной области, и в частности в дерматологии, очень ограничен.

Иммуностимулирующую терапию следует проводить на фоне нормально го или повышенного поступления в ор ганизм витаминов, микроэлементов и питательных веществ (компенсация транзиторных иммунодефицитов, воз никающих в условиях недостаточности «материалов» для обеспечения нор мального функционирования иммун ной системы). Другое условие успеш ной иммуностимулирующей терапии заключается в снижении стрессовой нагрузки на пациента на протяжении всего курса лечения, т.к. основные стресс гормоны — ГКС — являются мощными иммунодепрессантами.

Классификация иммуностимуляторов:

стимуляторы фагоцитов — ликопид, полиоксидоний;

тимические факторы и тимомиметики

(иммунофан, левамизол, тактивин);

В клеточные стимуляторы и замести тельные факторы гуморального имму нитета — в/в иммуноглобулины и мие лопид;

цитокины и их индукторы:

—интерфероны (альфа, бета, гамма);

—интерлейкины (интерлейкин 1бета, интерлейкин 2);

—естественные комплексы цитоки нов (лейкинферон, суперлимф);

—индукторы интерферонов (амиксин, арбидол, неовир, полудан, ридостин,

циклоферон).

Вследствие постоянного пополнения списка иммуностимуляторов и измене ния фундаментальных представлений о работе иммунной системы однознач ной классификации, удовлетворяющей всем требованиям специалистов, для данной группы препаратов в настоя щий момент не существует. Наиболее часто приводимые в литературе клас сификации разделяют иммуностиму ляторы на подгруппы по химическому строению и способам получения (на пример, биологические препараты, хи

мические природные и синтетические вещества или полимерные, экзогенные и эндогенные препараты). К сожале нию, подобный подход не оправдывает себя со стороны практической медици ны, т.к. для врача более важен фарма кологический эффект препаратов и конкретный механизм их действия, чем информация о структуре или спо собе получения. В связи с этим наибо лее перспективными являются патогене тические классификации, определяющие место препарата на том или ином этапе развития иммунного ответа (по аналогии с иммунодепрессантами). Однако, как бы ло упомянуто ранее, отсутствие четких представлений о механизмах действия многих иммуностимуляторов в значи тельной мере осложняет создание та кой классификации. Несмотря на это, уже сейчас можно представить форму «идеальной» патогенетической класси фикации иммуностимуляторов, хоро шо сочетающейся с теоретическими концепциями, современными лабора торно диагностическим возможностя ми и имеющимися препаратами. В со ответствии с этой классификацией им муностимуляторы можно разделить на

5подгрупп.

I. Препараты, восстанавливающие или стимулирующие иммунопоэз, — воздействуют на низкодифференциро ванные клетки предшественники и не зрелые лимфоциты, стимулируя их размножение, ускоряя дифференци ровку и перераспределение этих кле ток между компартментами иммунной системы (колониестимулирующие факторы, тимические факторы и тимо миметики, хемокины и индуцирующие миграцию цитокины).

II. Препараты, активирующие АПК, — воздействуют на различные типы денд ритных клеток и макрофагов, усиливая презентацию Аг, продукцию регулятор ных цитокинов (ИЛ 1, трансформиру ющие и другие факторы роста) и эффек торные функции (фагоцитоз, генерация активных форм кислорода). К этой под группе относятся Аг содержащие пре параты (бактериальные лизаты, липопо