Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

Kubanova_A_A__Kisina_V_I__Ratsionalnaya_farmakoterapia_zabolevaniy_kozhi_i_infektsiy_peredavaemykh_polovym_putem

.pdf
Скачиваний:
42
Добавлен:
11.03.2016
Размер:
5.08 Mб
Скачать

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page 115

Глава 7. Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы (иммунофармакотерапия в дерматологии)

лисахариды, производные мурамилди пептида), цитокины — ИФН и ИЛ 1 (ау токринный механизм), нуклеинат на трия, полиоксидоний.

III. Стимуляторы Т лимфоцитов и кле точного иммунного ответа (тимические факторы и тимомиметики, цитокины — ИФН γ и ИЛ 2, индукторы ИФН).

IV. В клеточные стимуляторы и замес

тительные факторы гуморального имму нитета (АГ содержащие препараты, ВИГ, миелопид).

V. Препараты, обладающие косвенной иммунотропностью, — создают условия («благоприятный климат») для нормально го функционирования иммунной системы без специфического влияния на отдельные звенья иммунного ответа (витаминно мик роэлементные комплексы, антиоксиданты, детоксицирующие препараты, эубиотики, БАДы).

Одно из преимуществ данной класси фикации заключается в том, что нумера ция первых 4 групп соответствует после довательности событий при функциони ровании иммунной системы (см. «Физио логия иммунного ответа в коже») от предподготовки функционально актив ных иммунокомпетентных клеток (под группа I) до эффекторной фазы иммунно го ответа (подгруппы II и III).

Механизм действия и фармакологические эффекты

Как уже упоминалось, хотя большин ство иммуностимуляторов может рас сматриваться как потенциально эф фективные ЛС при кожных заболевани ях, имеющих элемент иммунодефицита в патогенезе, спектр применяемых в дерматологии иммуностимуляторов остается достаточно ограниченным. Учитывая такую «фрагментарность», используемые в дерматологии имму ностимуляторы будут описаны совме стно без учета подгруппы, к которой они относятся. Данные о механизмах действия используемых в дерматоло гии иммуностимуляторов представле ны в таблице 7.6. Информация о цито

киновых иммуностимуляторах и их индукторах приводится в отдельном разделе данной главы.

Помимо основного иммуностимулиру ющего эффекта, почти все из описывае мых в данном разделе иммуномодулято ров имеют дополнительное фармакологи ческое действие.

Тактивин:

пирогенный;

антистрессорный (блокада эффекта АКТГ);

аналгезирующий (эндорфино подоб ный);

ранозаживляющий.

Имунофан:

дезинтоксикационный;

гепатопротекторный;

антиоксидантный.

Левамизол:

антигельминтный;

иммуносупрессивный (в высоких до зах).

Ликопид:

противоопухолевый.

Полиоксидоний:

детоксицирующий;

антиоксидантный;

мембраностабилизирующий.

Миелопид:

антистрессорный и обезболивающий;

усиливающий эритропоэз;

противоопухолевый (противолей козный).

ВИГ:

см. в разделе «Иммуносупрессанты».

Фармакокинетика

За исключением левамизола, полиокси дония и ВИГ, данные о фармакокинети ке иммуностимуляторов отсутствуют

(табл. 7.7).

Место в терапии

Абсолютным показанием к назначению иммуностимуляторов являются вторичные иммунодефициты. Помимо этого, иммунос тимуляторы показаны еще при двух ка

115

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page 116

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Таблица 7.6. Иммуностимуляторы, применяемые в дерматологии

Препарат

Подгруппа

Структура

Преимущественный

 

 

 

механизм действия

 

 

 

 

Тактивин

I/III*

Фракционированный

Усиление миграции предшествен

 

 

экстракт тимуса,

ников Т клеток и их созревания

 

 

содержащий

в тимусе

 

 

более 30 пептидов

 

Имунофан

I/III*

Тимический

Усиление миграции предшествен

 

 

гексапептид

ников Т клеток и их созревания

 

 

 

в тимусе; модулирующий эффект

 

 

 

на дифференцированные

 

 

 

Т клетки

 

 

 

 

Левамизол

I/III*

Производное

Восстановление количества

 

 

имидазола,

Т клеток; ускорение

 

 

тимомиметик

пролиферации Т клеток;

 

 

 

усиление активности Тэ

Ликопид

II

Мурамилдипептид

Стимуляция эффекторных

 

 

из клеточной стенки

функций моноцитов/макрофагов

 

 

L. Bulgaricus,

и нейтрофилов; индукция синтеза

 

 

Аг содержащий

ИЛ 1 и эффекторных цитокинов

 

 

препарат

 

 

 

 

 

Полиоксидоний

II

Производное

Стимуляция активности тканевых

 

 

полиэтиленпиперазина

и циркулирующих моноцитов/

 

 

 

макрофагов; адъювантный

 

 

 

эффект при вакцинации

Миелопид

I/IV*

Смесь из 6 пептидов

Ускорение пролиферации

 

 

костномозгового

и созревания В клеток;

 

 

происхождения

изменение Тх баланса; усиление

 

 

 

антителопродукции

 

 

 

ВИГ

IV

См. в подглаве «Иммуносупрессанты»

 

 

 

 

*Некоторые препараты отнесены к 2 подгруппам по следующим причинам: 1) наличие в составе нескольких активных компонентов (комплексные препараты); 2) плейотропный характер действия (рецепторы для препарата локализованы на многих клетках иммунной системы).

Таблица 7.7. Некоторые фармакокинетические параметры иммуностимуляторов, применяемых в дерматологии

Препарат

Биодоступность

Связывание с белками

Тmax

T1/2

Тактивин

Комплексный препарат*

 

 

 

 

 

 

 

 

Имунофан

Левамизол

1,5—2 ч

3—4 ч

 

 

 

 

 

Ликопид

Полиоксидоний

89%

40 мин

25—36 ч

 

 

 

 

 

Миелопид

Комплексный препарат*

 

 

 

ВИГ

См. в разделе «Иммунодепрессанты»

 

 

 

 

 

 

 

*Для комплексных препаратов определение фармакокинетических параметров не представляется возможным.

тегориях нарушений в иммунной системе. Во первых, это дисбалансы, при которых на фоне иммуноагрессии наблюдается де фицит гуморального или клеточного им

мунного ответа. И во вторых, иммуности муляторы активно используют при т.н. ле карственных иммунодефицитах (вариант вторичного иммунодефицита), спровоци

116

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page 117

Глава 7. Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы (иммунофармакотерапия в дерматологии)

рованных применением иммунодепрес сантов, цитостатической или лучевой про тивоопухолевой терапии. В этом случае иммуностимуляторы назначают в проме жутках между курсами основной терапии для иммунореабилитации пациентов.

При инфекционных заболеваниях, со провождающихся иммунодефицитом, введение иммуностимуляторов в ком плексную терапию можно рассматривать как удачный вариант комбинирования этиотропной и патогенетической тера пии. При этом ослабленные под действи ем химиотерапевтических препаратов частично резистентные к терапии микро организмы уничтожаются стимулиро ванными иммунокомпетентными клет ками, в результате чего достигается лучший клинический эффект.

При дисбалансах сочетание иммуносу прессивной терапии с иммуностимулиру ющей приводит к более быстрому восста новлению нарушенного равновесия, сни жению суммарной дозы иммунодепрес сантов и более редкому присоединению к патологическому процессу инфекции.

Ниже представлены основные пока

зания к назначению иммуностимулято ров при заболеваниях с кожной симпто матикой.

Тактивин:

инфекции кожи и гнойно септические состояния;

аутоиммунные заболевания (в комбина ции с метотрексатом): рассеянный склероз, псориаз;

офтальмогерпес.

Имунофан:

инфекционные заболевания: герпес, хламидиозы, ЦМВ, токсоплазмоз, пнев моцистоз, СПИД;

аутоиммунные заболевания: ревмато идный артрит, псориаз;

атопический дерматит.

Левамизол:

инфекционные заболевания: рецидиви рующий простой герпес, опоясывающий герпес, бородавки;

атопический дерматит, аллергодерма тозы;

ревматоидный артрит, системная крас ная волчанка.

Ликопид:

инфекционные заболевания: герпес, па пилломатоз, острые и хронические гной ные заболевания кожи;

аутоиммунные заболевания: красный плоский лишай, псориаз.

Полиоксидоний:

острые и хронические гнойные заболе вания кожи;

атопический дерматит, аллергодерма тозы;

нарушения процессов регенерации:

трофические язвы, ожоговые и дли тельно незаживающие раны.

Миелопид:

инфекционные заболевания бактери альной и вирусной природы;

атопический дерматит, аллергодерма тозы;

неходжкинские лимфомы.

ВИГ:

см. в разделе «Иммуносупрессанты».

Побочные эффекты

По своим токсикологическим характерис тикам большинство природных и ряд син тетических препаратов можно отнести к малотоксичным ЛС. Они хорошо перено сятся в дозах, в несколько раз превышаю щих терапевтические.

Главные побочные реакции иммуности муляторов связаны с индукцией под их влиянием иммунного ответа и воспали тельной реакции. Наиболее часто иммуно стимуляторы вызывают повышение тем пературы и «гриппоподобный» симпто мокомплекс (см. ниже «Интерфероны»). В месте введения препаратов нередко воз никают кожный зуд и эритема. При ис пользовании препаратов белкового проис хождения возможно развитие аллергиче ских реакций, вплоть до развития анафи лаксии.

Противопоказания и предостережения

Без тщательной лабораторной оценки со стояния иммунной системы при атопиях и

117

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page 118

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

аутоиммунных заболеваниях применять иммуностимуляторы не рекомендуется. Использование иммуностимуляторов на фоне высокодозовой (противовоспали тельной) ГКС терапии неэффективно. Напротив, сочетание иммуностимулято ров с НПВС не снижает эффекты обеих групп препаратов.

В силу лабильности иммунной системы

ивозможности провоцирования аутоим

мунных и лимфопролиферативных забо леваний с особой осторожностью следует назначать иммуностимуляторы ново рожденным и детям раннего возраста.

При беременности использование им муностимуляторов также является не желательным. При беременности, сопро вождающейся резус конфликтом, ис пользование иммуностимуляторов за прещено.

118

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page 119

Глава 7. Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы (иммунофармакотерапия в дерматологии)

Интерфероны

Указатель описаний ЛС

Интерферон альфа Интерферон альфа 2a . . . . .665 Интерферон альфа 2b . . . . .673 Интерферон альфа n1 Интерферон бета** Интерферон бета 1a Интерферон бета 1b Интерферон гамма* Интерлейкин 1b Интерлейкин 2

ИФН часто используются в клинической практике, и в частности в дерматологии. Они являются единствен ными эндогенными иммуностимуляторами, имеющи ми международную регистрацию и прошедшими мно гоцентровые исследования. ИФН представляют собой группу близких по строению эндогенных пептидных регуляторных факторов (цитокинов) с молекулярной массой 17,5— 23 кД (146—166 аминокислот), которые используются в качестве лекарственных препаратов в заместительной, этиотропной и патогенетической те рапии.

В зависимости от клетки продуцента выделяют 3 типа ИФН: ИФН α или лейкоцитарный, ИФН β, или фибробластный, и ИФН γ, или иммунный (лим фоцитарный). Кроме того, α и β ИФН могут иметь минорные отличия в аминокислотной последова тельности, в связи с чем их подразделяют на подти пы (например, альфа 2а, альфа 2b, бета 1b и т.д.).

Второй подход к классификации ИФН основан на способе их получения. В соответствии с этим препа раты ИФН разделяют на 2 типа: природные и ре комбинантные.

Природные препараты получают, индуцируя син тез ИФН в культурах нормальных клеток человека с дальнейшим выделением и биохимической очист кой цитокина. Отличительной чертой природных препаратов является присутствие в них различных подтипов ИФН в естественном соотношении, а так же примеси других цитокинов (дополнительная ак тивность).

Рекомбинантные ИФН получают с использовани ем генно инженерных технологий, путем внедрения генов ИФН в ДНК бактериальных клеток (штамм продуцент). Особенностью рекомбинантных препа ратов является высокая гомогенность (1 й подтип ИФН) и наличие структурных отклонений по срав нению с эндогенным ИФН (отличие по 1—3 амино кислотам, гликозилирование).

Механизм действия и фармакологические эффекты

Как было упомянуто выше, ИФН обладают широким спектром действия, совмещая регуляторную и эф фекторную активность. Основные механизмы дейст вия сходны для всех 3 типов ИФН и представлены в

таблице 7.1.

119

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page 120

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Практически все известные препараты ИФН обладают 3 видами фармакологиче ских эффектов:

противовирусным;

противоопухолевым;

иммуномодулирующим. Противовирусный и противоопухоле вый эффекты ИФН являются ком плексными и включают 2 механизма: прямое действие (подавление репли кации вируса, антипролиферативный эффект) и опосредованное (активация соответствующего типа иммунитета). Прямые эффекты проявляются при использовании ИФН в высоких дозах (> 5 млн МЕ/сут). Дозировки, при ко торых наблюдается максимальный им муномодулирующий эффект, в не сколько раз ниже и приближаются к физиологическим (< 5 млн МЕ/сут). В связи с этим иммуностимулиру ющую терапию можно рассматривать как заместительную.

Несмотря на то что фармакологиче ские эффекты разных типов ИФН сов падают, существуют отдельные качест венные и количественные различия в направленности и выраженности той или иной их активности. Это, в частнос ти, касается иммуномодулирующего эф фекта, который более выражен и не сколько отличается у γ ИФН, а также противоопухолевого эффекта, более ха рактерного для α и β ИФН. Кроме того, иммуномодулирующий эффект реком бинантных ИФН, как правило, менее выражен по сравнению с природными препаратами.

Из дополнительных фармакологичес ких эффектов необходимо отметить анти хламидийную активность (прямое инги бирование развитие патогенов в макро фагах), антилейшманиозное и антиле прозное действие.

Фармакокинетика

Значительное разнообразие патологий, при которых показано назначение ИФН, определяет существование боль шого количества путей введения этих препаратов. Наиболее распространены парентеральные пути введения (в/м, п/к, в/в болюсное или капельное и т.д.) (табл. 7.8). В дерматологии предпочти тельным является местное применение препаратов в виде мазей и гелей, инъ екционных р ров для введения непо средственно в (под) очаг патологическо го процесса или перифокально вокруг него (обкалывание). Такие способы вве дения позволяют использовать препа раты в высоких концентрациях, сни зить системные побочные реакции и увеличить экономическую эффектив ность лечения.

Учитывая, что препараты ИФН явля ются аналогами эндогенного цитокина и по структуре относятся к белкам, их фар макокинетика имеет ряд отличительных особенностей и во многом сходна с фарма кокинетикой других белковых препара тов, например гормонов.

Биодоступность препаратов ИФН за висит от путей введения и приближается

Таблица 7.8. Некоторые фармакокинетические параметры ИФН (при в/м введении)

Препарат

Способ получения

Биодоступность, %

Тmax, ч

T1/2, ч

Интерферон альфа

Природный

70—100

4—8

4—12

Интерферон альфа 2а

Рекомбинантный

>80

3,8

5,1

 

 

 

 

 

Интерферон альфа 2b

Рекомбинантный

>70

3—12

Интерферон бета

Природный

3—15

10

 

 

 

 

 

Интерферон бета 1

Рекомбинантный

40

3—15

10

Интерферон бета 2*

Рекомбинантный

50

1—8

 

 

 

 

 

Интерферон гамма

Рекомбинантный

 

 

 

 

 

*Данные фармакокинетики приведены для п/к введения.

120

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page 121

Глава 7. Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы (иммунофармакотерапия в дерматологии)

к 70—100%. Потери препарата происхо дят за счет пресистемного метаболизма, ведущую роль в котором играют ткане вые протеазы. ИФН не связываются с белками сыворотки (исключение могут составлять циркулирующие рецепторы, попавшие в кровоток после слущивания с мембран клеток и выступающие в роли высокоспецифического белка переносчи ка) и быстро проникают во внесосудистое пространство, где распределяются в экс трацеллюллярной жидкости. ИФН не проходят через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, не депонируют ся в тканях. В процессе распределения часть препаратов ИФН может разру шаться сывороточными протеазами. Ма лые дозы препаратов полностью связы ваются на рецепторах и разрушаются внутриклеточно в процессе нормального рециклирования последних. При избытке препаратов основное место их элимина ции — почки, где ИФН расщепляются протеазами до аминокислот, которые впо следствии реутилизируются.

Место в терапии

В соответствии с фармакологическим действием ИФН могут использоваться для лечения 3 групп заболеваний: вирус ных, онкологических и иммунопатологи ческих. В первом случае терапию ИФН можно считать этиотропной, во втором — патогенетической, в третьем — патогене тической и частично заместительной.

ИФН являются основными противови русными препаратами, обладающими универсально широким спектром актив ности в отношении вирусов различных ти пов. Наиболее часто для лечения вирус ных заболеваний применяют α и β ИФН, причем при легких и среднетяжелых ин фекциях они могут быть использованы в виде монотерапии. В дерматологии ИФН назначают при герпетических (тяжелые формы поражения губ и половых органов, опоясывающий лишай) и папилломави русных инфекциях (остроконечные кан дилломы, ювенильный папилломатоз гор тани, бородавки и т.д.).

Противоопухолевая эффективность ИФН доказана при саркоме Капоши (≈30% случаев), злокачественной мела номе (20—25%), кожных Т клеточных лимфомах (45—75%), базально клеточ ной карциноме, раке кожи и т.д. Счита ется, что лучшие клинические резуль таты достигаются при ИФН терапии ви рус индуцированных опухолей. Препа раты ИФН наиболее эффективны после удаления первичной опухоли в качестве дополнения к цитостатической терапии. При комбинировании ИФН с цитостати ками наблюдается синергизм за счет прямого противоопухолевого эффекта и угнетения под действием ИФН актив ности цитохрома Р450, что, в свою оче редь, приводит к снижению метаболиз ма цитостатиков. В противоопухолевой терапии ИФН применяются длительно, часто в предельно переносимых дозах.

Помимо активации противоопухолево го и противовирусного иммунитета, ИФН могут быть использованы в каче стве иммуностимуляторов при лечении первичных и вторичных иммунодефи цитов, а также при ряде иммуноагрес сивных состояний, развивающихся по Тх2 пути (атопический дерматит, ауто иммунные заболевания). В основном с этой целью используется ИФН γ или комплексные ИФН содержащие препа раты.

Другие области применения:

вирусные гепатиты, грипп и другие ОРВИ, корь;

рак почки, поджелудочной железы, яичников, мочевого пузыря, молочной железы, пищевода, волосатоклеточный лейкоз, хронический миелолейкоз, мел коклеточный рак легкого и т.д.;

вторичные иммунодефициты различно го генеза, аутоиммунные и аллергиче ские заболевания без кожной симпто матики.

Побочные эффекты

Около 10% больных вынуждено прекра щать лечение ИФН из за развития по бочных эффектов. Среди осложнений,

121

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page 122

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

требующих отмены препарата, первое место занимают анафилактические ре акции.

При системном введении препаратов в высоких дозах обычно наблюдается «гриппоподобная» симптоматика: озноб, лихорадка, головная боль, миалгия, тош нота, рвота, тахикардия и общее недомо гание. Интенсивность этих проявлений зависит от дозы ИФН. «Гриппоподобная» симптоматика обычно становится менее выраженной при увеличении длительно сти лечения (после 2 нед) и может быть значительно снижена предварительным (за 30 мин до введения ИФН) приемом жаропонижающих средств.

ИНФ α и ИФН β являются умеренными миелосупрессорами, что при длительной терапии проявляется в уменьшении коли чества лейкоцитов и тромбоцитов, а также в снижении уровня гемоглобина и наруше нии свертывания крови. Со стороны ЦНС побочные эффекты проявляются тяжелой депрессией, апатией, спутанностью созна ния, в редких случаях возможны коматоз ные состояния и эпилептические припад ки. Для коррекции данных нежелатель ных явлений можно назначать психотроп ные препараты. Осложнения со стороны

ССС являются относительно редкими и проявляются как изменение АД (гипотен зии, гипертензии) и ритма сердца (арит мии, тахикардия).

В связи с Тх1/Тх2 антагонизмом дли тельная терапия ИФН может приводить к угнетению гуморального иммунного от вета и, как следствие, к прогрессиру ющим бактериальным инфекциям. Учиты вая идентичность препаратов ИФН эндо генным цитокинам, при длительной и ин тенсивной терапии может ингибировать ся продукция собственного ИФН (по ме ханизму обратной связи), следствием че го является развитие вторичного Тх1 им мунодефицита в промежутках между курсами ИФН терапии.

Для ИФН β характерно развитие вос палительной реакции (отек и эритема) в месте введения.

К природным препаратам ИФН резис тентность, как правило, не развивается. При длительных курсах рекомбинантны

ми ИФН причиной резистентности явля ется появление в крови пациента блоки рующих антител (до 30% случаев). Сни жение эффективности ИФН терапии как природными, так и рекомбинантными препаратами может быть следствием тя желого иммунодефицита с истощением популяции клеток мишеней (миелосу прессия, анергия).

Противопоказания и предостережения

Так же как и для других иммунотропных препаратов, назначение ИФН и курс ИФН терапии необходимо проводить под контролем врача иммунолога. Лабора торный контроль показателей иммунной системы также является желательным.

Наиболее частым противопоказанием при назначении ИФН является гиперчув ствительность к самому ИФН или альбу мину, который входит в состав большин ства препаратов в качестве стабилизато ра. Для выявления гиперчувствительнос ти перед началом курсового применения ИФН рекомендуется провести пробное введение небольшого количества препа рата. При системном введении ИФН, в связи с возрастающей нагрузкой за счет повышения температуры и «гриппопо добного» симптомокомплекса, к противо показаниям можно отнести прогрессиру ющие сердечно сосудистые заболевания, почечную и/или печеночную недостаточ ность, тяжелые психические нарушения (эпилепсия).

С особой осторожностью ИФН следует назначать при наличии у пациента выяв ленной иммуноагрессии, и в частности при атопиях различного генеза, ряде лимфо пролиферативных и аутоиммунных забо леваний (особенно развивающихся по Тx1 пути). В этих случаях ИФН может вызвать обострение заболевания. При беременнос ти и лактации ИФН терапия является не желательной в связи с отсутствием досто верных данных и возможным неблагопри ятным действием препаратов на плод вследствие значительных метаболических изменений в организме матери.

122

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page 123

Глава 7. Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы (иммунофармакотерапия в дерматологии)

Индукторы интерферонов

Указатель описаний ЛС

Тилорон Метилфенилтиометил диметиламинометил гидрокси

броминдол карбоновой кислоты этиловый спирт1 Оксодигидроакридинилацетат натрия2 Полиадениловая кислота/ уридиловая кислота3 Натрия рибонуклеат4 Метилглукамина акридонацетат5

1 ЛС, зарегистрированное в РФ: Арбидол.

2 ЛС, зарегистрированное в РФ: Неовир.

3ЛС, зарегистрированное в РФ: Полудан.

4ЛС, зарегистрированное в РФ: Ридостин.

5ЛС, зарегистрированное в РФ: Циклоферон.

Индукторы интерферонов представляют собой группу различных по химическому строению веществ естест венного (ридостин, полудан) и синтетического (тило рон, арбидол, неовир, циклоферон) происхождения. Синтетические препараты являются низкомолекуляр ными, тогда как ридостин и полудан относятся к рибо нуклеополимерам. Большинство препаратов представ ляют собой отечественные разработки и зарегистриро ваны только на территории России.

Механизм действия и фармакологические эффекты

В организме ИФН секретируются в основном иммуно компетентными клетками в ответ на различные сти мулы, среди которых важнейшими являются вирусы. Помимо вирусов, синтез ИФН может индуцироваться бактериями, митогенами, оксидантами, антигенами, полинуклеотидами, декстрансульфатом, раститель ными полифенолами и т.д.

Лекарственные препараты, объединенные в группу индукторов интерферонов, характеризуются способ ностью взаимодействовать в организме с клетками — продуцентами ИФН, что приводит к стимуляции син теза цитокина в физиологических количествах. Боль шинство известных к настоящему времени индукто ров достаточно неселективны, т.е. они взаимодейству ют с несколькими видами клеток продуцентов и вы зывают одновременную продукцию 2 или всех 3 типов ИФН.

Главные фармакологические эффекты индукторов совпадают с активностью природного ИФН. Однако преобладающим является противовирусное и иммуно стимулирующее действие. Иммуностимулирующие дозы индукторов в несколько раз ниже по сравнению с противовирусными. Противоопухолевый эффект ин дукторов выражен слабо, что, очевидно, связано с не достаточно высокими количествами ИФН, которые могут быть выработаны в организме в физиологиче ских условиях.

Преимуществами индукторов по сравнению с препа ратами самого ИФН являются эндогенный характер вырабатываемого в ответ на них цитокина (уменьше ние побочных эффектов), продолжительность дейст вия (длительная циркуляция с подпиткой за счет син теза de novo), поддержание естественного баланса син теза/катаболизма ИФН (защита от передозировки) и

123

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page 124

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

относительно низкая стоимость лечения.

тические исследования не проводились,

По сравнению с природными препарата

однако, учитывая их строение, можно

ми ИФН к преимуществам индукторов

предположить, что эти препараты рас

можно добавить и отсутствие опасности

щепляются эндогенными РНК и ДНК

инфицирования пациента.

 

 

азами в тканях или почках.

 

По сравнению с препаратами ИФН при

Индукторы

ИФН назначаются, как

менение индукторов имеет 3 ограничения.

правило, курсами в течение нескольких

Во первых, они малоэффективны при ис

недель. Именно при таких схемах лече

тощении в организме популяции клеток

ния достигаются максимальные титры

продуцентов (количественный иммуноде

ИФН в сыворотке и тканях. Длительность

фицит) или при наличии генетических

курсов может быть 2— 5 нед, а интервалы

дефектов в системе интерфероногенеза

между введением индукторов достигают

(первичные иммунодефициты). Во вто

24— 72 ч, что свидетельствует о длитель

рых, с помощью индукторов невозможно

ности действия препаратов.

 

создать высокие и сверхвысокие концент

 

 

 

 

рации ИФН, которые необходимы, напри

 

 

 

 

Место в терапии

 

мер, для лечения опухолей. И в третьих,

 

использование индукторов обладает не

 

 

 

 

 

 

 

 

которой инерционностью ответа и не поз

Основными показаниями при назначении

воляет контролировать дозы ИФН, кото

индукторов ИФН являются вирусные ин

рые вырабатываются в результате их

фекции. В дерматологии индукторы ИФН

действия.

 

 

 

показаны при различных формах герпеса

 

 

 

 

(простой, генитальный, опоясывающий) и

 

 

 

 

других вирусных заболеваниях кожи и

Фармакокинетика

 

 

 

 

слизистых. Вторым показанием, при кото

 

 

 

 

ром доказана эффективность индукторов

 

 

 

 

Наиболее часто препараты индукторов

ИФН, являются хламидийные инфекции.

вводятся парентерально (в/в, в/м или

Иммуностимулирующая

активность

п/к). Для тилорона и арбидола существу

индукторов ИФН позволяет использо

ют таблетированные формы. Сведения о

вать их при вторичных иммунодефици

фармакокинетике индукторов ИФН яв

тах и ревматических заболеваниях в ка

ляются отрывочными (табл. 7.9).

 

 

честве компонента комплексной терапии.

Синтетические препараты индукторов

При онкологических заболеваниях ин

ИФН (тилорон, арбидол, неовир) хорошо

дукторы используют в комбинированной

абсорбируются из места введения и быст

терапии с цитостатиками и природными

ро распределяются в тканях. Выводятся

или

рекомбинантными

препаратами

эти препараты в основном почками (ис

ИФН. Индукторы хорошо сочетаются с

ключая арбидол) в неизмененном виде.

антибиотиками, другими противовирус

Для индукторов естественного происхож

ными средствами и препаратами самого

дения (ридостин, полудан) фармакокине

ИФН.

 

 

 

Таблица 7.9. Некоторые фармакокинетические параметры индукторов ИФН

 

 

 

 

 

 

Препарат

Тип индуцируемого

Тmax

 

T1/2, ч

Экскреция почками

 

ИФН

 

 

 

 

в неизмененном виде, %

Тилорон

α, β, γ

 

≈ 99

 

Арбидол

20 мин

16—21

≈ 40*

 

 

 

 

 

 

 

 

Неовир

α, β

 

1

≈ 100

 

Полудан

α (слабо β, γ)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ридостин

α, β

 

 

Циклоферон

α, γ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*38,9% препарата выводится в неизмененном виде с калом.

124