Kubanova_A_A__Kisina_V_I__Ratsionalnaya_farmakoterapia_zabolevaniy_kozhi_i_infektsiy_peredavaemykh_polovym_putem

Другие области применения: профи лактика и лечение ОРВИ, лечение вирус ных гепатитов и энцефалитов, ВИЧ ин фекция (циклоферон).

ле крови встречаются редко. При введе нии индукторов ИФН естественного про исхождения возможны аллергические реакции.

Побочные эффекты

В связи с тем что основное фармакологи ческое действие индукторов заключается в стимуляции синтеза эндогенного ИФН, побочные реакции при терапии этими препаратами во многом совпадают с реак циями, описанными в предыдущем раз деле. На первом месте среди нежелатель ных эффектов находится «гриппоподоб ная» симптоматика. Изменения в форму

Противопоказания и предостережения

Основное противопоказание при терапии индукторами ИФН — гиперчувствитель ность или индивидуальная непереноси мость препарата. Среди других противо показаний можно выделить тяжелую па тологию печени, почек, ССС. При беремен ности и лактации большинство препаратов данной группы также противопоказаны.

Указатель описаний ЛС

Интерлейкин 1b Интерлейкин 2

Помимо ИФН в клинической практике нашли свое применение еще несколько цитокинов: ИЛ 1, ИЛ 2 и колониестимулирующие факторы (гранулоцитар ный, гранулоцитарно макрофагальный). Из них в дерматологии используются в основном интерлей кины. Оба препарата являются рекомбинантными (генно инженерными) аналогами природных цито кинов.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Фармакологические эффекты ИЛ 1 и ИЛ 2 базируются на их биологической активности, которая была рассмот рена в подразделе «Физиология иммунного ответа в ко же». ИЛ 1 обладает плейотропным действием за счет того, что рецепторы для него экспрессируются на мно гих клетках организма, включая макрофаги и лимфоци ты, фибробласты, эндотелиальные клетки, астроциты, гепатоциты и т.д. Основные эффекты ИЛ 1 — провоспа лительный и иммуностимулирующий, т.е., воздействуя, с одной стороны, на АПК и многие другие клетки, а с другой — на Тх, он способен запускать воспалительную реакцию и активировать иммунный ответ (при наличии Аг). Кроме этих 2 эффектов, для ИЛ 1 также характер но гемостимулирующее (усиление лейкопоэза) и рано заживляющее (стимуляция пролиферации фиброблас тов и метаболизма соединительной ткани) действие.

В связи с тем что ИЛ 2 является высокоспецифич ным цитокином, оказывающим влияние только на ак тивированные лимфоциты, спектр его эффектов зна чительно более узок. В основном, под действием ИЛ 2 происходит индукция пролиферации и дифференци ровки Тэ, и в частности цитотоксических клеток (ЛАК или лимфокин активированные клетки). С точки зре ния иммунной системы действие ИЛ 2 проявляется как усиление и/или активизация противоопухолевого, противовирусного, противопаразитарного и частично противобактериального (в отношении внутриклеточ ных патогенов) иммунитета.

фективность отмечается при медленной в/в инфузии. В настоящее время закан чиваются клинические испытания на ружной (мазевой) лекарственной формы ИЛ 1.

При в/в болюсном введении ИЛ 2 кри вая распада носит биэкспоненциальный характер: Т1/2 в первой фазе — 13 мин, во второй — 85 мин. Данные о фармакокине тике ИЛ 1 в литературе не представлены.

Метаболизм препаратов интерлейки нов остается до конца не исследованным. Однако, учитывая их белковую природу и сходство с эндогенными цитокинами, можно предположить, что распад этих факторов подчиняется общим законо мерностям, ранее описанным для ИФН. Кроме того, ИЛ 2 может выводиться почками.

Место в терапии

В настоящее время препараты ИЛ 1 для местного и системного введения на ходят широкое применение при лече нии больных с лейкопениями, вторич ными иммунодефицитными состояния ми, инфекционными заболеваниями, гнойно воспалительными процессами. Системное введение ИЛ 1 оправдывает себя в тех случаях, когда нужно обеспе чить включение в единую защитную ре акцию разных систем поддержания го меостаза либо активировать клетки ми шени, расположенные в разных частях организма. В дерматологии, вероятно, целесообразнее местное применение ИЛ 1. Показаниями к местному назна чению ИЛ 1 являются ожоги различно го происхождения, трофические язвы, пролежни, хирургические вялотекущие инфицированные раны, рожистое вос паление, герпетические поражения ко жи и слизистых оболочек.

Основная область применения ИЛ 2 — онкологические заболевания, где он на значается в качестве препарата резерва при неэффективности традиционного ле чения. Следует учитывать, что клиниче ская эффективность ИЛ 2 сильно варьи рует и зависит от характера опухоли.

Для усиления противоопухолевого эф фекта ИЛ 2 часто используют в комбина ции с ИФН α. Вторая группа показаний к назначению ИЛ 2 — СПИД и ВИЧ инду цированная саркома Капоши.

Побочные эффекты

Структурное совпадение с эндогенными цитокинами позволяет отнести препараты ИЛ 1 и ИЛ 2 к относительно безопасным ЛС. Они хорошо переносятся, большая часть побочных эффектов обратима и свя зана с индукцией воспалительного и им мунного ответов. Так, системное введение обоих препаратов сопровождается повы шением температуры и «гриппоподобной» симптоматикой, которые могут быть ку пированы жаропонижающими средства ми. В связи с тем что интерлейкины имеют белковую структуру, одними из возмож ных побочных эффектов являются аллер гические реакции.

Противопоказания и предостережения

Главное противопоказание — индивиду альная непереносимость препаратов. При лейкозах и лимфомах ИЛ 1 и ИЛ 2 долж ны использоваться с особой осторожно стью, т.к., являясь факторами роста для лимфоцитов, они могут вызвать быстрое прогрессирование этих опухолей.

Литература

1.Королькова Т.Н., Смирнов В.С. Состоя ние иммунной системы у больных с кожными и венерическими заболевани ями. Иммунодефицитные состояния. СПб.: Фолиант, 2000; 119—158.

2.Лесков В.П., Чередеев А.Н., Горли на Н.К., Новоженов В.Г. Иммуности муляторы. Клиническая иммуноло гия для врачей. М.: Фармарус Принт, 1997; 63—86.

3.Насонова В.А., Насонов Е.Л. Рациональ ная фармакотерапия ревматических

Указатель описаний ЛС

Аналоги нуклеозидов

Ацикловир

Валацикловир

Валганцикловир

Видарабин**

Ганцикловир

Идоксуридин

Пенцикловир

Фамцикловир

Фамвир . . . . . . . . . . . . . . . .768 Цидофовир*

Цитарабин

Аналоги пирофосфата

Фоскарнет натрий

Вирулицидные ЛС

Тетраоксотетрагидронафталин1

Тетрабромтетрагидроксидифе нил2

Бисульфитное соединение 2 флуоренонилглиоксаля3

ЛС растительного происхождения

Алпизарин

Госсипол

Флакозид

Хелепин

ЛС разных групп

a Пропил 1 адамантил этиламина гидрохлорид4

Метилфенилтиометил димети ламинометил гидроксибромин дол карбоновой кислоты этиловый спирт5

Бромнафтохинон6

1 Норборнилэтиламина гидрохлорид7

Тиосемикарбазон N метилизатина8

Трийодрезорцин9

1 ЛС, зарегистрированные в РФ: Оксолин, Тетраксолин.

2 ЛС, зарегистрированное в РФ: Теброфен.

3 ЛС, зарегистрированное в РФ: Флореналь.

4 ЛС, зарегистрированное в РФ: Адапромин.

5 ЛС, зарегистрированное в РФ: Арбидол.

6 ЛС, зарегистрированные в РФ: Бонавир, Бонафтон.

7 ЛС, зарегистрированное в РФ: Дейтифорин.

8 ЛС, зарегистрированное в РФ: Метисазон.

9ЛС, зарегистрированные в РФ: Риодоксол, Трийодрезорцин.

В настоящее время известно более 600 возбудителей вирусных инфекций человека. Классификация виру сов, вызывающих заболевания кожи и слизистых оболочек у человека, приведена в таблице 8.1. Проти вовирусная терапия в целом остается еще недоста точно успешной. Это связано с тем, что вирусы раз множаются внутри клеток и участвуют в их метабо лизме. Это затрудняет создание ЛС, которые облада ли бы противовирусным эффектом, но не оказывали бы повреждающего действия на клетки. Другая труд ность заключается в том, что симптомы болезни по являются после того, как закончилась фаза макси мального размножения вирусов. Поэтому борьба с ви русной инфекцией наиболее эффективна на стадии ее профилактики или лечении инфицированных па циентов в инкубационный период болезни. Кроме первичных инфекций, вирусные заболевания часто связаны с реактивацией латентных вирусных частиц при ослаблении иммунитета. В любом случае, у боль ных с иммунодефицитом вирусные инфекции проте кают особенно тяжело.

In vitro многие соединения обладают противовирус ной активностью. Однако клиническое применение на шло относительно небольшое число лекарств: средст ва для лечения гриппа А, герпетической и цитомегало вирусной инфекций, ВИЧ инфекции и гепатита В. Всего для этиотропного лечения вызываемых вируса ми заболеваний на сегодняшний день имеется около 60 противовирусных препаратов (табл. 8.2), которые существенно различаются по эффективности. Так, на пример, интраназальное применение для лечения и профилактики гриппа и других ОРВИ таких препара тов, как тетраоксотетрагидронафталин, теброфен, флореналь, человеческий лейкоцитарный интерфе рон, не имеет достаточно оснований с точки зрения до казательной медицины. Антиретровирусные препара ты не излечивают от СПИДа и не предупреждают за ражение ВИЧ, однако препятствуют размножению вирусов, замедляют развитие ВИЧ инфекции и защи щают иммунную систему от повреждения. В качестве средств лечения ряда опухолей кожи, а также вирус ных гепатитов перспективны интерфероны. Интерфе роны представляют собой биологически активные бел ки, которые синтезируются клетками в процессе за щитной реакции в ответ на воздействие вирусов. В ка честве противовирусных препаратов широкого спектра действия наиболее широко используются рекомби

нантные интерфероны альфа2. В послед ние годы разработаны пегилированные интерфероны, получаемые путем присое динения к молекуле интерферона поли этиленгликоля. Они обладают более дли тельным периодом полуэлиминации и лучшей клинической эффективностью. Интерфероны и индукторы их синтеза описаны в отдельных главах. Существен ное значение в лечении и профилактике вирусных инфекций имеют также стиму ляторы специфического и неспецифиче ского иммунитета.

Наиболее распространенными вирус ными заболеваниями кожи являются гер пес вирусные инфекции (простой, гени тальный и опоясывающий герпес), вы званные паповавирусами папилломы, обыкновенные и плоские бородавки, ост роконечные кондиломы, контагиозный моллюск, а также злокачественные опу холи кожи, вызванные онкорнавирусами.

Герпетические инфекции являются по жизненной оппортунистической инфек цией 90% населения мира и представляют собой серьезную клиническую проблему для людей с ситуационными, ятрогенны ми и генетически детерминированными специфическими дефицитами, а также больных СПИДом. Число госпитализиро ванных больных с герпес вирусными ин фекциями превышает 2,5 млн в год. По данным ВОЗ, среди причин смертности от вирусных инфекций, заболевания, вы званные вирусом простого герпеса, зани мают 2 е место (15,8%) после гриппа (35,8%). Только в США ежегодно регист

рируется 98 млн случаев лабиального гер песа, 8,5—9 млн — рецидивирующего ге нитального герпеса, более 5 тыс. — герпе тического энцефалита и около 50 тыс. — офтальмогерпеса. Учитывая, что у 30— 50% больных герпесом в течение первых 2—3 лет развиваются рецидивы заболе вания, общее число таких больных посто янно увеличивается. В России и СНГ раз личными формами герпетической инфек ции ежегодно заражаются около 20 млн человек, число больных офтальмогерпе сом составляет 40—50 тыс. в год, количе ство госпитализированных в стационары превышает 2,5 млн в год. При невынаши вании беременности и вторичном беспло дии роль вируса герпеса достигает 25— 30%. Риск трансплацентарной передачи инфекции от матери к плоду составляет 3—33%. При перинатальном герпесе и гер песе у новорожденных развивается гене рализованная герпетическая инфекция, при которой летальность достигает 70%. Генитальный герпес создает также значи тельные сексуальные и психологические проблемы. Отмечена связь генитального герпеса с раком шейки матки. Тем не ме нее только 5—27% пациентов с гениталь ным герпесом получают противовирус ную терапию. Заболеваемость опоясыва ющим герпесом составляет 2—5 случаев на 1000 населения со значительным уве личением у лиц пожилого возраста.

Большинство людей заражаются виру сом простого герпеса в раннем детстве. Как правило, это не сопровождается кли ническими симптомами, только в сыво

кает нуклеотид (адениловая, гуаниловая, цитидиловая, тимидиловая, уридиловая кислоты или дезоксикислоты). Связыва ясь между собой, нуклеотиды образуют полимеры — ДНК или РНК.

Валацикловир и фамцикловир пред ставляют собой исходно неактивные со единения (пролекарства), которые в орга низме человека превращаются в ацикло вир и пенцикловир соответственно. Ацик ловир, ганцикловир и пенцикловир — синтетические аналоги пуриновых нук леозидов гуанозина и дезоксигуанозина с активностью против герпетических виру сов, включая Herpes simplex (тип I и II),

Varicella zoster, Epstein Barr virus,

Cytomegalovirus. Они блокируют синтез ДНК у размножающихся в клетке виру сов, не действуя на вирусы, находящиеся в латентном состоянии. Более 90% изоля тов вируса Herpes simplex I типа чувстви тельны к концентрации ацикловира 0,9 мкг/мл, а II типа — к 2,2 мкг/мл. Поло вина всех изолятов вирусов Herpes sim plex I и II типов чувствительны к концен трациям ацикловира 0,2 и 0,7 мкг/мл со ответственно. Вирус опоясывающего гер песа более чем в 20 раз, цитомегалови рус — в 470 раз, а вирус Эпштейна—Бар ра в тысячи раз менее чувствительны к ацикловиру, чем вирус простого герпеса I типа. В отношении цитомегаловируса наиболее эффективен ганцикловир. Пен цикловир и фамцикловир частично дей ствуют и на вирус гепатита В. Противови русное действие оказывают активные ме таболиты аналогов нуклеозидов — три фосфаты ацикловира, ганцикловира и пенцикловира. Тимидинкиназа (дезокси гуанозинкиназа) в инфицированных виру сом клетках последовательно преобразует ацикловир, ганцикловир и пенцикловир в монофосфат, дифосфат и трифосфат ацикловира, ганцикловира и пенцикло вира. Ацикловир и особенно пенцикло вир имеют высокое сродство к тимидин киназе вирусов и поэтому отличаются из бирательностью противогерпетического действия и невмешательством в биохими ческие процессы организма человека. Ганцикловир значительно токсичнее. Ти мидинкиназа вирусов герпеса в тысячи

раз быстрее, чем клеточная, связывается с ацикловиром и пенцикловиром, поэтому фосфорилированные ацикловир и пен цикловир накапливаются практически только в инфицированных клетках (в ос тальных клетках их содержание не бо лее 1%). Этим объясняется отсутствие у этих препаратов цитотоксических, тера тогенных и мутагенных свойств, влияния на репродуктивную функцию. Ациклови ра, ганцикловира и пенцикловира трифо сфаты интерферируют в вирусную ДНК полимеразу. ДНК полимераза вирусов ошибочно включает трифосфаты проти вовирусных препаратов вместо естест венного дезоксигуанозина трифосфата в концевые участки новых вирусных ДНК, вызывая обрыв цепи. Таким образом, про цесс синтеза вирусных ДНК нарушается, формируется дефектная ДНК, что угне тает репликацию новых вирусов. Важно отметить, что применение аналогов нук леозидов обрывает процесс репликации вирусов на любой стадии, и новые генера ции вирусов не образуются. Будучи включенными в какой либо участок но вой ДНК, ацикловир, ганцикловир или пенцикловир никогда не заменяются ес тественным дезоксигуанозином. Для по давления синтеза ДНК незараженной клетки необходима концентрация ацик ловира, в 300 раз превышающая концент рацию, необходимую для подавления ви руса простого герпеса. Пенцикловир об ладает меньшим сродством к вирусной ДНК полимеразе, чем ацикловир.

Идоксуридин является аналогам нук леозида дезокситимидина, ингибирует ДНК полимеразу и синтез ДНК вирусов простого герпеса.

Фоскарнет образует неактивные ком плексы с ДНК полимеразой вирусов гер песа и цитомегаловирусов.

Тромантадин является производным противогриппозного препарата аманта дина. Он активен в отношении вирусов простого и опоясывающего герпеса. Тро мантадин препятствует проникновению вирусов в клетку, высвобождению вирус ной ДНК и тормозит репликацию вирусов.

Видарабин является аналогом нуклеози дов аденозина и дезоксиаденозина, а цита