Производные фенолокислот

Препараты сложных эфиров салициловой кислоты

Лекарственные вещества

1. Кислота ацетилсалициловая.

Acidum acetylsalicylicum – салициловый эфир уксусной кислоты.

Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха или со слабым запахом. Т. пл. = 133-138 ^о С. Слабокислый вкус. Мало растворим в воде, легко растворим в спирте, растворим в эфире, хлороформе. Растворим в растворе NaOH и соды (NaHCO₃, NaCO₃).

Получение

Слово «аспирин» произошло от слов ацетил + спираевая кислота, старое название салициловой кислоты.

Чистота.

Отсутствие салициловой кислоты, влаги, уксусной кислоты.

2. Метилсалицилат, Methylii salicylas.

Метиловый эфир салициловой кислоты

ρ = 1,176 - 1,184 г/см³, η²⁰_Д = 1,535 – 1,538, Т_пл = 8°С, Т_кип = 223°С

Встречается во многих растениях, впервые обнаружен как душистое начало гаултериевого масла. Бесцветная или желтоватая жидкость с характерным сильным ароматическим запахом.

Получение.

Получают нагреванием смеси салициловой кислоты с избытком метанола в присутствии концентрированной серной кислоты.

Чистота.

Определяют отсутствие влаги и кислотность.

3. Фенилсалицилат.

Phenylii salycilas, фениловый эфир салициловой кислоты, Салол, Salolum.

Белый кристаллический порошок или мелкие бесцветные кристаллы со слабым запахом. Т_пл = 42 - 43°С

Дает эвтектические смеси с камфорой, тимолом, ментолом.

Практически не растворим в воде, растворим в этаноле и других растворителях, в растворе NaOH, не растворим в NaHCO₃.

Получение.

Впервые получен в 1886 году Н.В. Ненцким.

Реакция конденсации салицилата и фенолята натрия в присутствии трихлороксида фосфора.

фенилсалицилат

Связь строения с физиологическим действием.

Происходит блокирование фенольного гидроксила фенола и карбоксильной группы салициловой кислоты в сложную эфирную группу. Это «принцип салола» широко используется при синтезе лекарственных препаратов (принцип введения сильнодействующих веществ в виде их сложных эфиров).

Применение этих трех соединений в медицине основано на том, что целебным действием обладает сама салициловая кислота. Абсорбируясь стенками кишечника, но, будучи довольно сильной кислотой, она вызывает неприятное раздражение при приеме через рот. Раздражающее действие устраняют этерификацией карбоксильной группы метиловым спиртом или фенолом, а также ацетилированием, ацетильное производное обладает менее кислым характером. Все три эфира – метилсалицилат, аспирин и салол не гидролизуются в заметной степени при соприкосновении со слабокислым желудочным соком и проходят через желудок, не оказывая вредного действия на чувствительные ткани, но, спускаясь в кишечный тракт, эфиры гидролизуются под влиянием щелочи с выделением свободной салициловой кислоты.

4. Ацелизин. Acelysinum

Представляет собой смесь Д,L-лизина ацетилсалицилата и глицина в соотношении 9:1

глицин

в цвиттер ионной форме

Д,L – лизина ацетилсалицилат

Белый кристаллический порошок

Действие аналогично ацетилсалициловой кислоте. Он оказывает противовоспалительное, жаропонижающее, антитромбическое действие.

Назначают внутримышечно или внутривенно при тромбозах, в том числе коронарных и мозговых сосудах, гипертермии, некоторых болевых синдромах.

Форма выпуска – флаконы по 1 г (содержат 0,5 г аспирина). Перед введением растворяют в 5 мл воды для инъекций. Как обезболивающее средство вводят по 5-10 мл 1-3 раза в сутки в течение 3-10 дней.

Хранение: +4-10 ^оС в защищенном от света месте, раствор можно хранить не более 30 минут.

Все препараты хранят в сухом месте, в хорошо закупоренных банках.

Ацетилсалициловая кислота с некоторыми веществами основного характера (NaCO₃, уротропин) дает легко отсыревающие смеси, что необходимо учитывать при выписывании рецептов.

Препарат, физические свойства	Гидролиз. Общая реакция
	реакция	Идентификация продуктов Гидролиза {Р-я с хлоридом железа (III)}
Аспирин Ацетилсалициловая кислота Т.пл.= 133-138°С УФ–спектр в 0,1 М NaOH, спирте. λmax=290 нм. (после NaOH + H2O2)		1) CH3COOHпо реакции этерификации. С этанолом появляется запах яблок у эфира 2) салициловую к-ту - по реакции с FeCI3 образуется фиолетовое окрашивание; - с формальдегидом (реактив Марки) образуется розовое окрашивание. {нет}
Метилсалицилат n20 =1,535 –1,538		осадок салициловой кислоты отфильтровывают, промывают, сушат и устанавливают Т.пл. 156-161°С { Фиолет. ок-раска после добавления к водному или спирт. р-ру капли FeCI3}
Фенилсалицилат Салол Т.пл.=42 -43°С		1) запах фенола 2) салициловую к-ту с CH2OвH2SO4 – розовое окрашивание {Фиолетовое окрашивание}
Ацелизин УФ		1) салициловую кислоту по реакциям с FeCI3,реактивом Марки, лизин и глицин по специфическим реакциям на аминокислоты. 2) УФ {нет}

Реакции подлинности эфиров салициловой кислоты

Количественное определение

1. Для количественного определения всех препаратов могут быть использованы реакции щелочного гидролиза. Для этого берут избыток 0,5 М раствора гидроксида натрия и гидролизуют препараты на кипящей водяной бане с обратным холодильником.

Избыток титрованного раствора щелочи оттитровывают 0,5 М раствором соляной кислоты.

1. ГФ Х – для метилсалицилата и фенилсалицилата применяют алкалиметрический метод гидролиза.

а)

избыток щелочи и феноляты титруют с бромкрезоловым пурпуровым:

б)

Индикатор – фенолфталеин

f_экв = 1

2. ГФ Х - для ацетилсалициловой кислоты используют метод алкалиметрии без предварительного гидролиза – вариант нейтрализации по свободной OH- группе

Препарат растворяют в нейтрализованном и охлажденном до 8-10°С этаноле и титруют 0,1 М раствором NaOH (индикатор – фенолфталеин).

2. Броматометрический метод используется для эфиров салициловой кислоты (после гидролиза с NaOH)

-3HBr

f_экв. =1/6

3. СФМ по сравнению со стандартным раствором

УФ – спектроскопия для аспирина после щелочного гидролиза с перекисью водорода. λ max=290 нм

4. В ацелизине глицин определяют ацидиметрическим методом неводного титрования хлорной кислотой.

Хранение. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

Применение:

1. Аспирин применяют внутрь в качестве противоревматического, противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего средства по 0,25 - 0,5 г, 3 - 4 раза в день.

2. Фенилсалицилат применяют внутрь в качестве антисептического средства при заболеваниях кишечника и мочевых путей по 0,3-0,5 г. «Бесалол», «Уробесал».

3. Метилсалицилат назначают в качестве противоревматического, противовоспалительного и болеутоляющего средства для наружного применения в виде втираний (иногда в смеси с хлороформом и жирными маслами).

Исследования последних лет показали, что аспирин в малых дозах оказывает антитромбическое действие, т.к. угнетает агрегацию тромбоцитов. Была показана возможность применения её в сочетании с некоторыми аминокислотами для парентерального введения.