Производные нафтохинонов к-витаминного действия (противогеморрагического и коагуляционного)

К природным витаминам группы К относят производные 2-метил-1,4-нафтохинона, в 3-м положении которого имеется остаток фитола (витамин К₁), дифарнезила (витамин К₂).

К₁-R- остаток фитола (филлохинон)

К₂-R-остаток дифарнезила (фарнохинон)

Эти витамины являются природными.

Витамин К₁ (филлохинон) широко распространен в природе, особенно в листьях люцерны, шпината, каштана, цветной капусты. Биосинтез витамина К₁ осуществляется в зеленых частях растений и стимулируется солнечным светом, поэтому ботва моркови богаче витамином К₁, чем корень, наружные листья капусты в 4 раза богаче витамином К₁, чем внутренние (К₁ впервые получили из люцерны).

Синтез витамина К₁ был произведен Физером в 1939 – 1940 гг. из фитола и 1,4-нафтохинона. В настоящее время не применяется.

Фитол – высокомолекулярный непредельный спирт.

Н₃С—[СН—(СН₂)₃]—[СН—(СН₂)₃]—[СН—(СН₂)₃]—С=СН—СН₂ОН

| | | |

СН₃ СН₃ СН₃ СН₃

Фитол широко распространен в природе, он содержится в растениях и составляет основную часть растворимого пигмента хлорофилла.

Фитол получают путем расщепления хлорофилла (из 25 кг сухой крапивы 5 г фитола), практического значения не имеет.

Витамин К₁ (филлохинон) — вязкое маслообразное вещество желтого цвета, за счет п→π* перехода и электроно-акцепторного характера их π-системы. При освещении аргоновой лампой флюоресцирует. Легко окисляется по месту двойной связи нафтохинона с образованием эпокислот:

При действии на витамин К₁ слабых окислителей отщепляется боковая алифатическая цепь по двойной связи, а при действии энергичных окислителей образуется фталевая кислота.

Филлохинон (витамин К₁) в индивидуальном виде известен под названием фитоменадион (Phytomenadionum)

Т_пл= -20°С,

Т_кип=115-145°С (0,0002 мм рт. ст.)

[α_Д]²⁰—0,4°(57,5% раствор в бензоле)

УФ: 243, 248, 270 и 328нм.

Не растворим в воде, хорошо растворим в органических растворителях.

Витамин К₂ (фарнохинон) является продуктом биологического синтеза гнилостных микроорганизмов и выделен из гниющей костной рыбной муки.

Витамин К₂ частично синтезируется в кишечнике под воздействием Bacterium Coli и др., что до некоторой степени обеспечивает потребность в нем организма.

Фарнохинон – кристаллическое вещество желтого цвета. Не растворим в воде, легко растворим в органических растворителях.

Под витамином К₂ понимают группу соединений, содержащих радикал с различным числом частично насыщенных изопреноидных звеньев (для отличия друг от друга витаминов К₂ в скобках указывают число углеродных атомов в боковой цепи).

менахинон-4 витамин К2 (20) 2-метил-3-дигеранил-1,4-нафтохинон

менахинон-6 витамин К2 (30) 2-метил-3-дифарнезил-1,4-нафтохинон

Существуют также менахинон-7, менахинон-9.

Связь структуры витамина К с физиологическим действием.

Физиологическая активность витамина К обусловлена главным образом ядром метилнафтохинона.

2-метил-1,4-нафтохинон (менадион, витамин К₃), К-витаминная активность менадиона в 3 раза больше, чем филлохинона К₁

В противоположность К₁ и К₂, витамин К₃ – токсичный, поэтому применения не нашел. Главным свойством витамина К₃является способность к redox процессам.

2-метил-1,4-нафтогидрохинон (Витамин К₄)

Аналогично,

витамин К₅ витамин К₆

Все эти соединения окисляются в организме с образованием продуктов К-витаминной активности:

1. 2-метильная группа является определяющей в К-витаминной активности;

2. Замена СН₃ в положении 2 на какую-либо другую группу, как правило, ведет к понижению или потере активности.

3. Насыщение двойной связи в боковой цепи приводит к понижению активности примерно в 12 раз.

4. Замена боковой цепи в положении 3 различными группами отрицательно влияет на активность.

5. Биологическая активность препарата зависит от длины боковой цепи: при увеличении боковой цепи активность возрастает и достигает максимума при С₂₀, дальнейшее увеличение длины цепи не оказывает существенного влияния на повышение активности. Радикал фитола обеспечивает большую активность, чем дифарнезила.

6. SO₃H и SO₃Na увеличивают растворимость.

Растворимый синтетический аналог витамина К – Викасол, Vikasolum ГФ Х, (Vitaminum K solubile)

2,3-дигидро-2-метил-1,4-нафтохинон-2-сульфонат натрия

Белый или белый с желтым оттенком кристаллический порошок без запаха. Легко растворим в воде, трудно в спирте, очень мало в эфире. Т_пл=154-157°С

Получение викасола.

А.В.Палладин, А.А.Шмук.

β-метилнафталин 2-метил-1,4-нафтохинон

Подлинность викасола.

1. Гидролитическое разложение гидроксидом натрия.

1. Извлечение CHCl₃

2. Очистка от примесей

3. Т_пл 2-метил-1,4-нафтохинона - 106-106,5°С

2. Окисление концентрированной серной кислотой.

1. Фиксируется запах серы (lV) - SO₂

2. Фильтровальную бумагу, смоченную KJO₃ и крахмалом, помещают над пробиркой, наблюдается посинение.

5SO₂ + 2 KJO₃ → J₂ + K₂SO₄ + 4SO₃↑

2. Ионы Na⁺ доказывают по окрашиванию пламени в желтый цвет.

2. Витамины К₁ и К₂ и викасол образуют с этилатом натрия интенсивную, но неустойчивую фиолетовою окраску, переходящую в красную, а затем в устойчивую коричневую, которую можно использовать для колориметрического определения. УФ спектр викасола имеет

λ_max = 230 нм (Н₂О)

231 нм (0,1М HCl)

228 нм (этанол)

Чистота викасола

Определяют специфическую примесь NaНSO₃ иодометрически (в среде H₂SO₄). Прибавляют избыток титрованного раствора йода, остаток которого оттитровывают Na₂S₂O₃.

NaHSO₃ + J₂ + H₂O NaHSO₄ + 2HJ

J₂ + 2 Na₂S₂O₃ → 2NaJ + Na₂S₄O₆

f_экв (NaHSO₃) = ½, т.к. S⁺⁴ S⁺⁶

Допускается не более 2% примеси.

Количественное определение викасола.

1. Цериметрический метод. Основан на окислении восстановленной формы менадиона сульфатом церия (lV) до 2-метил-1,4-нафтохинона и восстановлении церия (lV) до церия (lll) (ГФ Х).

Ход анализа.

1.1. Точную навеску (m) препарата обрабатывают NaOH и осаждают 2-метил-1,4- нафтохинон, извлекают его CHCl₃, отделяют хлороформный слой, CHCl₃ отгоняют.

1.2. Остаток восстанавливают цинковой пылью в кислой среде до 2-метил-1,4-нафтогидрохинона.

f_экв(викасола) = 1/2.

1.3. Полученный 2-метил-1,4-диоксинафталин титруют 0,1 М раствором Ce(SO₄)₂ в присутствии индикатора о-фенантролина. В точке эквивалентности о-фенантролин, растворенный в 1,48%-ном растворе сульфата железа (ll), меняет окраску:

красный цвет голубое окрашивание - зеленоватое + желтое

Конец титрования устанавливают по изменению окраски индикатора (оксиредуктоиндикатора) – о-фенантролина. Fe²⁺ окисляется избыточной каплей Се(SO₄)₂ в Fe³⁺, окраска переходит из красной в зеленую, т.к. титрант окрашен в желтый цвет. Параллельно проводят контрольный опыт.

2. Иодометрический метод (в среде Na₂CO₃).

Вариант прямого титрования, индикатор – крахмал:

f_экв=1/2.

3. Гравиметрический метод.

Применение.

Витамины группы К принимают участие в образовании протромбина, синтез которого происходит в печени. Недостаточное содержание витамина К в организме приводит к кровоизлияниям. Витамины К обладают антигемморагическим, коагуляционным действием, способствуя свертываемости крови. Назначают при капиллярных и других кровотечениях, перед родами и операциями. Внутрь 0,015-0,03 г; внутримышечно по 1мл 1% раствора. Форма выпуска 1% раствор для инъекций, таблетки по 0,015 г.

Хранение по списку Б.

Антивитамин К.

Избыток в организме витамина К может привести к явлениям тромбоза или тромбофлебиту. Снять эти явления могут вещества, которые способны угнетать образование протромбина и, следовательно, способствовать понижению свертываемости крови. Такие вещества называют антикоагулянтами. К ним относится антивитамин К – дикумарин, неодикумарин и др.

Дикумарин Dicumarinum Ди-(4-оксикумаринил-3)метан