Синтез амидов пабк

-POCl₃

-HCl

-HCl

Синтез производных диэтиламиноацетанилида

Общая схема:

Взаимодействие замещенного анилина с хлорангидридом монохлоруксусной кислоты

Установление подлинности

1. Анализ по незамещенной первичной аминогруппе

(анестезин, новокаин, новокаинамид, метоклопрамид).

1. реакция образования азокрасителя

диазасоль

Образуется азокраситель вишнево-красного цвета, для анестезина – оранжевый.

2. реакция конденсации с альдегидами

( n-диметиламинобензальдегид, фурфурол, ванилин)

3. реакция конденсации с 2,4–динитрохлорбензолом с образованием хиноидных цвиттер –ионов.

4. Цветные реакции окисления (Cl₂, KMnO₄ в присутствии H₂SO₄) до хинониминов.

2. Реакция галогенирования (бромирования) для анестезина (ГФ Х):

3. Реакции по сложноэфирной и амидной группе (анестезин, новокаин, новокаинамид, дикаин, метоклопрамид гидрохлорид, тримекаин, лидокаин, бупивакаин, ультракаин).

3.1. доказывают по продуктам гидролиза (частные реакции)

А) щелочной гидролиз (анестезин)

Йодоформная проба

С₂H₅OH + 4 I₂ + 6NaOH = CHI₃ ↓ + HCOONa + 5NaI +5 H₂O

Б) кислотный гидролиз

Подлинность устанавливают по реакциям на первичный амин (диазотирование и образование азокрасителей).

В) после гидролиза выделяют свободное основание, у которого определяют температуру плавления. В фильтрате после подкисления азотной кислотой определяют ионы хлора с нитратом серебра.

3.2. гидроксамовая реакция

4. Реакции третичного атома азота или четвертичного аммониевого основания

4.1 за счет реакции вытеснения основания из его соли

4.2 кислотно-основное взаимодействие с образованием комплексных соединений ионного типа (бупивакаин, метоклопрамид, дикаин, новокаинамид)

а)

б)

в)

1. Реакции вторичной аминогруппы.

Специфическая реакция на дикаин - реакция Витали-Морена - нитрование с образованием ацисолей: дикаин смачивают азотной кислотой, выпаривают на водяной бане, после охлаждения к осадку добавляют спиртовой раствор KOH – получают ярко-красное окрашивание.

2. Реакция на ковалентно связанный хлор (метоклопрамид)

3. Реакция на ковалентно связанную серу (ультракаин)

4. ИК и УФ- характеристики, Т.пл.

5. Положительная реакция на ион хлора (гидрохлориды)

6. Цветные специфические реакции:

тримекаин –

а) с ацетатом меди – зеленое окрашивание

б) с H₂O₂ +H₂SO₄ конц. – кроваво-красное окрашивание

в) с реактивом Марки – красное окрашивание

г) микрокристаллоскопическая реакция фенолов с K₂Cr₂O₇ в присутствии концентрированной H₂SO₄ приводит к образованию кристаллов в виде игл, группирующихся в виде снежинок.

лидокаин –

переводят в основание, растворяют в этаноле, испытывают на подлинность реакцией с хлоридом кобальта, в результате образуется синевато- зеленый осадок.

анестезин –

а) 5% хлорамин в кислой среде окисляет до оранжевого продукта, который извлекают эфиром.

б) в среде H₂SO₄ и HNO₃ образуется желто-зеленое окрашивание, переходящее в красное после добавления воды и раствора NaOH.

в) с ледяной CH₃COOH и PbO₂ наблюдают красное окрашивание

новокаин

а) реакция с H₂O₂ и концентрированной H₂SO₄ дает сиреневое окрашивание

б) в среде H₂SO₄ и HNO₃ наблюдают оранжево-красное окрашивание

новокаинамид

а) реакция с K₄Fe(CN)₆ + HCI дает светло- зеленый осадок. Действуя на выделенное основание препарата бензоилхлоридом, получают бензоилновокаинамид:

б) реакция с NH₄NO₃ и H₂SO₄ дает вишнево–красное окрашивание

дикаин

а) из раствора осаждается калия йодидом в виде йодоводородной соли. Под действием изотиоцианата аммония выпадает в осадок изотиоцианат дикаина. Т.пл. = 131 ˚С

б) с KI и H₃PO₄ образует раствор фиолетового цвета, для продукта окисления λ max=552нм.

Чистота: контролируют рН, прозрачность, наличие или отсутствие общих примесей.

Количественное определение

1. Все производные ПАБК по ГФ определяют нитритометрическим методом

а) первичная аминогруппа:

б) вторичная аминогруппа (дикаин) определяется по реакции образования нитрозосодинений

Точку эквивалентности устанавливают с помощью внешнего индикатора (йод-крахмальная бумага) и с помощью внутреннего индикатора: нейтральный красный, тропеолин 00, смесь тропеолина 00 с метиленовым синим, потенциометрически.

2. Для производных ПАБК гидрохлоридов определение проводят по галогенводородной кислоте.

2.1. методом нейтрализации – алкалиметрическое титрование

2.2. аргентометрический метод (вариант Фаянса, среда – CH₃COOH, индикатор – бромфеноловый синий).

3. Йодхлорметрический метод (вариант обратного титрования) применяется для первичных аминов, титрант –ICl

ICl+KI → I₂+KCl f_экв=1/4

I₂+2Na₂S₂O₃ → 2NaI+Na₂S₄O₆

4. Броматометрический метод (анестезин, новокаин) имеет ограниченное применение.

5. Кислотно-основное титрование в неводной среде. Основное преимущество метода заключается в том, что он позволяет титровать с достаточной точностью слабые и очень слабые кислоты или основания.

5.1. Среда – безводная CH₃COOH, индикатор кристаллический фиолетовый, иногда метилоранж.

Метод гидролиза в неводной среде основан на протонировании органического основания протогенным растворителем и на способности последнего принимать протон у титранта.

Особенность

Для солей органического основания, для связывания галогена, добавляют Hg(CH₃COO)₂, при этом галоген переводится в малоионизированное состояние и HCI не влияет на результаты титрования.

Связывание галоген-иона органического основания в присутствии Hg(CH₃COO)₂:

2R ⁺N(C₂H₅)₂HCl+2HClO₄+Hg(CH₃COO)₂

HgCl₂+2RN(C₂H₅)₂HClO₄+2CH₃COOH

f_экв=1

5.2. Титрование в среде уксусного ангидрида в отсутствии Hg(CH₃COO)₂ , но в среде уксусного ангидрида связывание галоген-иона происходит по реакции:

RN⁺H(C₂H₅)₂Cl^- + HClO₄+(CH₃CO)₂O

RN⁺H(C₂H₅)₂ClO^-₄+ CH₃COOH+CH₃COCl

механизм

[RN⁺H(C₂H₅)₂]Cl^- + ClO₄^- → [RN⁺H(C₂H₅)₂]ClO₄^- + Cl^-

Метод унифицирован, определение проводят по физиологической части молекулы. Может быть использован для веществ нерастворимых в воде и очень слабых оснований.

6. спектрофотометрические методы

а) в УФ области

λ_max 292 нм (анестезин) Sol- этанол

285 нм 0,001 М HCI

298 нм (новокаин) Sol- вода

290 нм Sol- 0,001 М HCI

280 нм (новокаинамид) Sol- вода

227нм и310 нм (дикаин) Sol- вода

Для всех рекомендуется проводить калибровку по этанолу.

б) для новокаина – ИК-спектр (МФ).

в) в видимой области по цветным реакциям. Используются реакции образования азокрасителя с n-бензохиноном, оснований Шиффа, гидроксамовая реакция.

г) экстракционный фотоколориметрический метод основан на получении окрашенного соединения, экстракции его в органическом растворителе, определении оптической плотности.

Используют кислотные красители: метилоранжевый, бромфеноловый синий.

Хранение: Список Б, дикаин – список А.

Препарат, химическая формула	Класс	Применение	Форма выпуска	Примечание
Анестезин	эфиры	Обезболивающее, местное анестезирующее	Таблетки, порошки, наружно- мази, свечи.	присыпки, «Меновазин», «Ампровизоль» таблетки –0,3 г.
Новокаин		Обезболивающее действие, в хирургической практике	Внутрь, наружно, п/ кож, в/в, 0,25 –2 %
Дикаин		Сильное анестезирующее действие, в офтальмологической практике	0,5% 1% -п/ кож; в/в , наружно	В 10 раз токсичнее новокаина
Новокаинамид	амиды	Антиаритмическое средство
Метоклопрамид		Противорвотное действие, регул. ЖКТ	Таблетки – 0,01г., 3 раза в день
Тримекаина гидрохлорид	Диэтил ацетанилиды Диэтил ацетанилиды	Местное анестезирующее действие, антиаритмическое действие	0,25%, 0,5%, 1,0%
Лидокаина гидрохлорид		Местное анестезирующее действие, антиаритмическое действие, хирургия, стоматология
Бупивакаин		Местный анестетик	Сильная и длит. 3-10 ч и более ампулы и флаконы 0,25% р-р
Ультракаин		Анестезирующее действие в стоматологии	1% и2% по 1 мл + адреналин в стоматологии , внутримышечно, подкожно