Нитрофенилалкиламины

Хлорамфеникол (левомицетин) – антибиотик ароматического ряда, его эфиры - стеарат и сукцинат.

Природный ароматический антибиотик хлорамфеникол продуцируется почвенным актиномицетом Actinomyces venezuelae. Штамм этого продуцента был впервые выделен из почв Венесуэлы (1947), откуда он и получил свое название.

Хлорамфеникол – антибиотик широкого спектра действия. Он действует не только на грамположительные и грамотрицательные бактерии, но и на риккетсии, вызывающие брюшной и сыпной тифы, бруцеллез, холеру и др.

Такой широкий диапазон действия антибиотика привлек к нему большое внимание исследователей, и в течение двух лет было не только изучено его химическое строение, но и осуществлен синтез (США, 1949). Почти одновременно в нашей стране академик М.М.Шемякин с группой сотрудников провел большую работу по синтезу аналогов хлорамфеникола и изучению связи между его строением и антибиотическим действием. При этом оказалось, что биологическая активность хлораминофеникола находится в большой зависимости от пространственной конфигурации молекулы.

Хлорамфеникол относится к производным n-замещенных нитробензолов.

При гидролизе хлорамфеникола получается соединение, содержащее аминогруппу – основание хлорамфеникола (1) и дихлоруксуная кислота (2).

1 2

При конденсации полученных продуктов получается хлорамфеникол (3), молекулу которого можно представить следующим образом:

Д(-)-трео-1-(4-нитрофенил)-2-дихлорацетил-аминопропандиол-1,3.

Хлорамфеникол имеет 2 ассиметричных атома углерода, поэтому возможно существование 4 стереоизомеров или 2-х пар антиподов:

1. Трео-изомер (транс-положение групп): Д(+); Д(-); L(+); L(-), Д(-)-левомицетин, остальные токсичны.

2. Эритро-изомеры (цис-расположение): Д(+); Д(-); L(+); L(-). Оба изомера Д(+); Д(-) и L(+); L(-) – очень токсичны.

Синтез:

1) n-нитроацетофенон.

2) n-нитро-α-бромацетофенон.

3) n-нитро-α-аминоацетофенона гидрохлорид.

4) n-нитро-α-ацетиламиноацетофенон.

5) n-нитро-α-ацетиламино-β-оксипропиофенон.

6) Д,L-трео-1-n-нитрофенил-2-ацетилацетилпропандиол-1,3.

7) Д,L-трео-1-n-нитрофенил-2-ацетиламинопропандиол-1,3.

8) левомицетин

В реакции 7-8 участвует Д-(-)-трео-изомер, который получается при разделении на оптические антиподы Д,L-трео1-n-нитрофенил-2-ацетиламинопропандиола-1,3.

Смесь Д-(-) трео-изомера (левовращающего) левомицетина и L-(+) - трео-изомера (правовращающего антипода) левомицетина называется синтомицином и используется для наружного применения в виде мазей, линиментов как антибактериальное средство (50% биологической активности).

Медицинские препараты:

1. Левомицетин – Laevomycetinum

Т_пл.=149-153°; [α]_Д=+18 до +21° 15% раствор в спирте.

Беловато-желтоватый, иногда с зеленым оттенком порошок. Вкус горький, мало растворим в воде, эфире, хлороформе, легко растворим в спирте.

2. Левомицетина стеарат – Laevomycetini stearas

Д-(-)-трео-1-нитрофенил-2-дихлорацетиламинопропандиола-1,3-3-стеарат

Т_пл.=88-90°С;[α]_Д= +15 до +20° в 5% раствор в спирте.

Трудно растворим в эфире, спирте, воде, легко в хлороформе.

3.Левомицетина сукцинат растворимый – Laevomycetini succinas solubile

Д-(-)-трео-1-нитрофенил-2-дихлорацетил-аминопропандиол-1,3-3-сукцинат натрия.

[α]_Д= -11 до -12,6°(10% раствор в смеси метанола, воды и HCl)

Не растворим в хлороформе, легко растворим в воде.

Препараты различаются по растворимости, удельному вращению, по температуре плавления, по УФ-спектрам:

Левомицетин – λ_мах.= 278нм.

Левомицетина стеарат - λ_мах.= 272нм.

Левомицетина сукцинат - λ_мах.= 275нм.

Физические свойства можно использовать при идентификации.

Химические свойства.

Обусловлены наличием следующих функциональных групп: ароматическая нитрогруппа, сложноэфирная группа, первичная и вторичная аминогруппы, вторичная амидная группа, ковалентно связанный хлор.

Реакции идентификации.

1. Гидролиз в щелочной среде (НТД)

Образуется желтое окрашивание, переходящее в красно-кирпичный осадок, аци-формы n-нитрофенилпропандиола-1,3, выделяется аммиак, который обнаруживают по запаху. Cl^- устанавливают по реакции с AgNO₃ в HNO₃.

При дальнейшем нагревании:

2. Реакция на ароматическую нитрогруппу

Нитрогруппу восстанавливают порошкообразным цинком в соляной кислоте до первичной аминогруппы, которую затем диазотируют нитритом натрия в кислой среде. Далее с образующейся солью диазония проводят реакцию азосочетания с β-нафтолом в щелочной среде. Образуется красный осадок или раствор.

3. Реакция комплексообразования с раствором CuSO₄ (реакция на гидроксильный спиртовой радикал). Спиртовой бутанольный слой окрашивается в интенсивный сине-фиолетовый цвет.

4. Реакция гидролиза на сложноэфирную группу (левомицетина стеарат).

После кислотного гидролиза с соляной кислотой выделяются масляные капли стеариновой кислоты, которые при комнатной температуре застывают в виде дробинок.

стеариновая кислота

В щелочной среде реакцию не проводят – образуется мыло.

Левомицетина сукцинат доказывают по реакции с серной кислотой в присутствии резорцина (мета-диоксибензола).

Препарат нагревают до появления красно–кирпичного окрашивания, разбавляют водой и раствор подщелачивают. Получают оранжевый раствор с интенсивной флюоресценцией (доказывают янтарную кислоту).

1. янтарная кислота

2. янтарный ангидрид

3. комплекс красно-коричневого цвета.

4. динатривая соль β-пропионовой кислоты- интенсивное окрашивание.