Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний

являет еще и α блокирующую актив ность, поэтому его прием сопряжен с рис ком развития артериальной гипотонии. ААС IA класса в высоких дозах дают от рицательный инотропный эффект и мо гут обусловить развитие или утяжеление сердечной недостаточности.

IB класс (лидокаин, мексилетин, фенитоин). Эти ЛС, в отличие от ЛС IА класса, практически не влияют на скорость депо ляризации в миокарде предсердий. Еще одной особенностью является то, что вы раженность их действия на скорость фа зы 0 клеток системы Гиса—Пуркинье и миокарда желудочков зависит от степени поражения этих тканей. При неизменен ном миокарде этот эффект проявляется слабо, и наоборот, при органических из менениях мышцы сердца (вследствие ишемической болезни сердца или кар диомипатии) обнаруживается выражен ное угнетение фазы быстрой деполяриза ции, обусловленное тем же механизмом блокады натриевых каналов на мембра нах клеток. Еще одним принципиальным отличием действия этих ЛС от ЛС IA класса является укорочение потенциала действия. Временные интервалы ЭКГ практически не изменяются при исполь зовании ЛС IB класса. Эти ЛС характери зуются быстрой кинетикой связывания с натриевыми каналами, и поэтому для них не характерно развитие феномена час тотной зависимости.

IС класс (лаппаконитина гидробромид, пропафенон, этацизин, морацизин). От личительной особенностью действия этих ЛС является резко выраженное (макси мальное среди всех представителей I класса) угнетение фазы 0 в тканях с «быстрым ответом» в отсутствие выра женного влияния на длительность их по тенциала действия. Вследствие этого зна чительно замедляется проведение элект рического импульса в системе Гиса— Пуркинье, миокарде предсердий и желу дочков, при том, что продолжительность рефрактерных периодов этих тканей практически не изменяется. Кроме того, ЛС этого класса блокируют кальциевые каналы (эффект IV класса, см. ниже), т.е. замедляют деполяризацию и скорость

проведения в тканях с «медленным отве том», какими являются СА и АВ узлы. При этом существенно угнетаются возбу димость и автоматизм. Применение анти аритмических ЛС IC класса сопровожда ется выраженным удлинением интерва лов P—Q и комплексов QRS на ЭКГ в отсутствие значимых изменений дли тельности Q—Tс. ЛС IС класса характе ризуются самой медленной кинетикой связывания с натриевыми каналами, и поэтому они наиболее ярко демонстриру ют проявления феномена частотной зави симости.

Морацизин и лаппаконитина гидробро мид отнесены к классу IC с некоторыми оговорками из за отсутствия определен ности в полном соответствии этому клас су. Так, морацизин по степени выражен ности блокады натриевых каналов и угне тения проведения в тканях с «быстрым ответом», т.е. по основному электрофизи ологическому эффекту, соответствует характеристике IC класса, а по кинетике связывания с натриевыми каналами бли же к IВ классу.

Пропафенон обладает сопутствующей β блокирующей активностью, а лаппако нитина гидробромид, напротив, является агонистом β рецепторов.

ААС II класса (β1блокаторы)

Основным свойством ЛС этого класса яв ляется способность блокировать симпа тические влияния на сердце. Целесооб разность их выделения в отдельную груп пу (класс) обосновывается хорошо изве стными сведениями о том, что повышение активности симпатической нервной сис темы может служить важным фактором возникновения различного рода наруше ний сердечного ритма. И наоборот, блока да эффектов симпатических нейромедиа торов может уменьшать количество или полностью устранять некоторые сердеч ные аритмии, наблюдаемые в экспери ментальных и клинических условиях.

Основным электрофизиологическим эффектом β блокаторов является замед ление фазы спонтанной диастолической деполяризации (фазы 4), т.е. угнетение автоматической активности прежде всего

пейсмейкерных клеток СА узла, что про является снижением частоты ритма серд ца. Наиболее ярко это действие реализу ется в случаях повышенной активности катехоламинов, в условиях физического или эмоционального стресса. В обычных дозах β блокаторы не оказывают значи мого влияния на скорость деполяризации

ивеличины рефрактерных периодов здо ровых клеток миокарда предсердий, же лудочков и системы Гиса—Пуркинье. По этой причине ЛС, относящиеся к данному классу, обычно демонстрируют низкий уровень антиаритмической эффективно сти в отношении предсердных и желу дочковых нарушений ритма сердца. Ис ключение составляют те ситуации, когда появление нарушений ритма сердца обусловлено повышением симпатической ак тивности, например, при острой ише мии миокарда или врожденных, так на зываемых, адренергически зависимых

синдромах удлиненного интервала Q—T. В этих условиях β блокаторы способны укорачивать потенциал действия.

Ввысоких концентрациях, которые не достигаются при использовании доз,

принятых для клинического применения, β блокаторы оказывают блокирующее действие на натриевые каналы, замедляя тем самым фазу быстрой деполяризации,

идемонстрируют таким образом свойства ЛС I класса.

Средства, относящиеся ко II классу, не оказывают прямого воздействия на каль циевые каналы клеточных мембран. Вме сте с тем, как указывалось выше, интен сивность медленного входящего тока ио нов кальция существенно зависит от ак тивности симпатических влияний на

сердце. Ингибирование этих влияний с помощью β блокаторов приводит к угне тению кальциевого тока и, таким образом, к снижению скорости деполяризации и проведения, в тканях с «медленным отве том», прежде всего в АВ узле.

Электрокардиографические измене ния, соответствующие представленным выше электрофизиологическим эффек там ЛС II класса, наряду со снижением частоты синусового ритма, включают в себя возможное удлинение интервала

P—Q в отсутствие динамики комплексов QRS и интервалов Q—T. У пациентов с врожденными (адренергически зависи мыми) синдромами удлиненного интерва ла Q—T β блокаторы могут вызывать его укорочение.

ААС III класса (амиодарон, бретилия тозилат, нибентан, соталол)

Исключительным свойством ЛС и глав ным признаком, определяющим их вклю чение в данный класс, является способ ность к существенному замедлению репо ляризации без изменения скорости депо ляризации. Это действие обнаруживается как в отношении тканей с «быстрым отве том» (миокард предсердий и желудочков, система Гиса—Пуркинье), так и в отноше нии тканей с «медленным ответом» (АВ узел). Удлинение реполяризации под действием этих ЛС приводит к значитель ному увеличению продолжительности по тенциала действия и соответствующему возрастанию значений рефрактерных пе риодов. В то же время ЛС, относящиеся к III классу, не угнетают проведение импульса из за отсутствия влияния на скорость деполяризации. Такой характер действия реализуется через блокаду вы ходящих калиевых токов, участвующих в формировании фаз 2 и 3 реполяризации.

В настоящее время не существует так называемых чистых ЛС III класса, дейст вие которых ограничивалось бы пред ставленными выше электрофизиологиче скими эффектами:

nАмиодарон несет в себе признаки всех 4 классов ААС. Доминирующим элект рофизиологическим эффектом этого ЛС, определяющим его принадлеж ность к III классу, является существен ное удлинение потенциала действия (увеличение рефрактерности) за счет замедления процессов реполяризации, что достигается блокадой выхода ионов калия во время фаз 2 и 3. Он обладает также умеренно выраженной способно стью блокировать натриевые каналы (эффект I класса). Кроме того, ЛС де монстрирует симпатолитическую ак

тивность, реализующуюся через блока ду как β рецепторов (эффект II класса),

так и α рецепторов. Блокада β рецеп торов обеспечивает замедление спон танной диастолической деполяризации (фазы 4), т.е. угнетение автоматизма прежде всего в клетках СА узла, что приводит к снижению частоты ритма сердца. Из за наличия йода в химичес кой структуре амиодарона это ЛС мо жет оказывать влияние на секретор ную функцию щитовидной железы.

Втаком случае усиление секреции гор монов наблюдается значительно реже, чем снижение. Последнее, с одной сто роны, может потенцировать проявле ния симпатолитической активности ЛС, а с другой стороны, служить дополни тельным фактором реализации основ ного электрофизиологического дей ствия, так как известно, что гипотиреоз сопровождается замедлением реполя ризации. Амиодарон блокирует кальци евые каналы (эффект IV класса, см. ни

же). Этот прямой эффект усиливается за счет β блокирующей активности ЛС.

Врезультате замедляются деполяри зация и проведение в тканях с «медлен ным ответом», прежде всего в АВ узле.

nСоталол обладает ярко выраженной не селективной β блокирующей активнос тью. Вследствие этого он, подобно амио дарону, подавляет автоматизм СА узла и угнетает проведение по АВ узлу.

На ЭКГ эффекты амиодарона и соталола, помимо снижения частоты работы СА узла, проявляются значительным увели чением продолжительности интервалов Q—Tс, P—Q при неменяющейся длитель ности комплекса QRS.

Новый отечественный ААС III класса нибентан не имеет эффектов β блокатора и поэтому, в отличие от амиодарона и сота лола, не оказывает значимого влияния на частоту синусового ритма и длительность интервала P—Q. Этот ЛС существует только в форме для внутривенного введе ния и является высокоэффективным сред ством купирования наджелудочковых та хиаритмий. Имеются данные о наличии у нибентана холинолитических свойств.

Замедление реполяризации и связан ное с этим удлинение интервала Q—T мо жет быть сопряжено с появлением ран

них постдеполяризаций, способных слу жить пусковым фактором (триггером) по лиморфной «пируэтной» желудочковой тахикардии. Это положение в равной сте пени справедливо и для ЛС IA класса.

ААС IV класса (антагонисты кальция)

К нему относятся верапамил и дилтиазем. Антагонисты кальция дигидропиридино вого ряда не обладают антиаритмической активностью.

Уникальной особенностью действия этих ЛС является избирательное блоки рование кальциевых каналов на мембра нах клеток. С этим связано угнетение де поляризации и замедление проведения в тканях с «медленным ответом», прежде всего в АВ узле. В терапевтических дозах ЛС IV класса не дают эффектов, свойст венных ЛС I, II и III классов. Таким обра зом, действие антагонистов кальция за мыкается на уровне АВ узла, угнетение проведения по которому отражается на ЭКГ в виде удлинения интервала P—Q, при том что другие временные показате ли не изменяются. Антагонисты кальция способны угнетать фазу спонтанной диа столической деполяризации (фазу 4), по давляя тем самым автоматизм, прежде всего СА узла. Однако выраженность этого эффекта не сопоставима с тем, что демонстрируют β блокаторы.

Фармакокинетика

В таблице 13.2 приведены показатели фармакокинетики наиболее распростра ненных ААС.

Описания фармакокинетики отдель ных ААС см. в разделе III.

Место в терапии

ААС используются для лечения наруше ний сердечного ритма.

ААС I класса

Подгруппа IA. Хинидин, прокаинамид, дизопирамид, аймалин прежде всего ис пользуют для купирования фибрилля

ции предсердий (ФП) и профилактики ее рецидивов, лечения трепетания пред сердий (малоэффективны), пароксиз мальной наджелудочковой тахикардии,

частой предсердной и желудочковой экстрасистолии, желудочковой тахи кардии. Эффективность этих ЛС для ку пирования недавно возникшего паро

ААС II класса

Пропранолол и другие β блокаторы ис пользуют прежде всего для лечения наджелудочковой экстрасистолии и та хикардии, а также синусовой тахикар дии при гипертиреозе или гиперкинети ческом синдроме. У больных, перенес ших ИМ, эти ЛС обычно не уменьшают количество желудочковых экстрасис тол, позволяют уменьшить частоту внезапной смерти. Поэтому эти ЛС счи тают неотъемлемой частью терапии та ких больных.

Другие показания. β Блокаторы име ют широкую область применения и мо гут использоваться для лечения стено кардии, острого ИМ, артериальной ги пертонии, а также сердечной недоста точности.

ААС III класса

Эти ЛС (прежде всего амиодарон и сота лол) являются наиболее эффективными средствами для лечения желудочковых нарушений ритма, в том числе опасных для жизни. Учитывая широкую распрост раненность побочных эффектов, в особен ности при лечении амиодароном, эти ЛС используют только у больных с опасными

Побочные эффекты и переносимость

ААС отличаются плохой переносимос тью: примерно у 30—40% больных, при нимающих ААС, их приходится отменять из за побочных явлений.

Все ААС в той или иной степени ока зывают аритмогенное действие, т.е. спо собны вызывать нарушения ритма серд ца, в том числе опасные для жизни. Так, получены данные о том, что лечение ре цидивирующей желудочковой тахикар дии или фибрилляции желудочков с по мощью ААС в 7% случаев приводит к по явлению новых форм аритмий. Чаще всего полиморфную желудочковую та хикардию вызывает хинидин, иногда — прокаинамид, дизопирамид, амиодарон и соталол. Аритмогенное действие обычно проявляется в первые несколько суток после назначения ЛС или увеличения его дозы, однако оно может проявиться и в более поздние сроки (особенно при на значении ЛС класса IС).

Подгруппа IA. Хинидин, прокаинамид, дизопирамид, аймалин. Помимо аритмо генного действия, характерен целый ряд побочных эффектов:

nжелудочно-кишечные — тошнота, рво та, диарея, нарушение функции печени;

nаллергические реакции — лихорадка, тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемо литическая анемия;

nкардиальные — сердечная недостаточ ность, АВ блокады, блокады ножек пучка Гиса;

nпобочное действие на ЦНС — двоение в глазах, головные боли.

Подгруппа IВ. Лидокаин, мексилетин, фенитоин относительно хорошо перено сятся. Основными побочными действиями являются головокружение, сонливость, судороги, снижение АД, снижение сокра тимости миокарда (лидокаин), гиперпла зия десен и гипертрихоз (фенитоин), на рушения кроветворения (фенитоин).

Подгруппа IС. Морацизин, этацизин, пропафенон, лаппаконитина гидробромид могут оказывать неблагоприятное воздей ствие на желудочно-кишечный тракт, вызывая тошноту, рвоту, иногда внутри печеночный холестаз. Побочное действие на ЦНС включает головные боли, наруше ния зрения, вкуса, парестезии, наруше ния координации.

ААС II класса. Пропранолол и другие β блокаторы вызывают характерные для ЛС этого класса брадикардию, нарушения проводимости, снижение сократимости миокарда, а кроме того разбитость, утом ляемость, нарушения сна, бронхоспазм, нарушения периферического кровотока у больных с атеросклеротическими измене ниями сосудов нижних конечностей, нару шения углеводного обмена у лиц с сахар ным диабетом, иногда обострение псориаза.

ААС III класса. Амиодарон и соталол — наиболее эффективные ААС, дающие клинически наиболее значимые побочные эффекты (особенно амиодарон). При те рапии амиодароном возможны такие ос ложнения, как легочный фиброз (потен циально летальное побочное действие), гепатит, периферическая нейропатия, фотосенсибилизация, нарушение функ ции щитовидной железы (за счет входя

щего в структуру амиодарона йода), отло жения пигмента в роговице. Все это наря ду с относительно частым аритмогенным действием значительно сужает показа ния к применению амиодарона.

ААС IV класса. Верапамил и дилтиазем относительно хорошо переносятся, тем не менее их применение сопряжено с риском развития таких побочных эффектов, как нарушения проводимости и брадикардия, снижение АД и сердечного выброса, а также запор, тошнота, головокружение и головная боль.

Противопоказания и предостережения

Большинство ААС противопоказаны больным с выраженной брадикардией и артериальной гипотонией, АВ блокадой II степени II типа и III степени, тяжелой сердечной недостаточностью (исключе ние — β блокаторы, дозы которых тща тельно подбирают при назначении боль ным даже с сердечной недостаточностью IV функционального класса), удлинени ем интервала Q—Tc, синдромом слабости синусного узла, бронхиальной астмой (для β блокаторов).

Другие противопоказания и особенно сти применения ААС см. в разделе III.

Взаимодействия

Обычно не используют комбинации раз личных ААС, так как это, как правило, не увеличивает эффективность лечения, но приводит к увеличению частоты и выра женности побочных эффектов.

Литература

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармако терапия. М.: Универсум паблишинг, 2001.

Антикоагулянты прямого действия

Нефракционированный

(стандартный)

гепарин . . . . . . . . . . . . . . . . .154 Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины . . . . . . . . . . . . . . .162 Фондапаринукс натрия . . . . . . . . . . . . . . . . .167 Ингибиторы тромбина

прямого действия . . . . .168

Антикоагулянты непрямого действия . . . . .170

Антиагреганты

Ацетилсалициловая кислота . . . . . . . . . . . . . . . . .176 Производные тиенопиридина . . . . . . . . .180 Блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов . . . . . . . . . . .183

Фибринолитики . . . . . . . . .187

ЛС, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов, используют для предотвращения тромботических осложнений, подавления продолжа! ющегося тромбообразования и воздействия на обра! зовавшийся тромб.

К основным группам антитромботических ЛС от! носятся:

n Антикоагулянты — ЛС, воздействующие на плаз менные факторы свертывания крови и в конечном итоге противодействующие влиянию тромбина на фибрин. Антикоагулянты препятствуют тромбооб разованию; при этом образовавшийся тромб может подвергнуться обратному развитию за счет актива ции эндогенного фибринолиза.

n Антиагреганты — ЛС, препятствующие тромбооб разованию за счет уменьшения функциональной ак тивности тромбоцитов.

nФибринолитики — ЛС, разрушающие фибрин, вхо дящий в состав недавно возникшего тромба. Исполь зование фибринолитиков не предупреждает даль нейшего тромбообразования и может привести к увеличению образования тромбина и усилению аг регации тромбоцитов.

Антикоагулянты

Антикоагулянты прямого действия нейтрализуют плазменные факторы свертывания крови непосредст венно или в комплексе с эндогенными кофакторами (табл. 14.1). Часть из них влияют только на один фак тор свертывания, другие действуют не столь избира тельно (селективно). ЛС, нейтрализующие тромбин, называют ингибиторами тромбина, или антитромби нами. Антикоагулянты, действующие на более ранние этапы свертывания крови, уменьшают количество об разующихся молекул тромбина.

В настоящее время на практике широко использу ются гепарин и в меньшей степени селективные инги биторы тромбина прямого действия. Они вводятся па рентерально и являются ЛС выбора, если есть необхо димость в быстром наступлении эффекта.

Гепарин — антикоагулянт прямого действия, синте зируемый тучными клетками (лаброцитами), базофи лами, а также клетками других линий. Наряду с не фракционированным (стандартным) гепарином (НФГ) существуют фракционированные (низкомолекуляр

ные) гепарины (НМГ), получаемые в ре зультате деполимеризации нефракцио нированного гепарина.

Антикоагулянты непрямого действия

уменьшают содержание полноценно функционирующих факторов свертыва ния крови, нарушая их синтез в печени за счет блокады биотрансформации витами на K. На практике это пока единственные антикоагулянты для приема внутрь.

Антиагреганты

Антитромбоцитарными свойствами обла дают многие ЛС. Однако из за недостаточ но выраженного антиагрегантного дейст вия далеко не все из них можно применять для профилактики и лечения сердечно со

судистых заболеваний. На практике ис пользуют ЛС с наиболее хорошо доказан ной клинической эффективностью — аце тилсалициловую кислоту, производные тиенопиридина (клопидогрел, тиклопи дин) и блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов для внут ривенного введения (абциксимаб, тирофи бан, эптифибатид). Значительно реже на значают дипиридамол (преимущественно лекарственную форму пролонгированного действия с улучшенной биодоступностью), трифузал (в некоторых странах) и цилос тазол (в некоторых странах).

Механизмы действия ЛС, обладающих антитромбоцитарными свойствами, сле дующие: