Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний

АПФ связано развитие клинически наи более значимых побочных эффектов — кашля, сыпи, ангионевротического отека, чрезмерной вазодилатации и резкого сни жения артериального давления. Это мо жет приводить к плохой переносимости ингибиторов АПФ и отказу больных от их приема. Блокаторы рецепторов АТ II ока зывают специфичное действие и блоки руют только биологические эффекты АТ II, не вмешиваясь в кининовую систе му, что улучшает переносимость этих препаратов.

Ингибиторы АПФ, блокируя образова ние АТ II, ингибируют эффекты стиму ляции как рецепторов АТ1, так и АТ2. При этом блокируются не только нежела тельные, но и физиологические эффекты АТ II, опосредуемые через рецепторы АТ2, в частности репарация, регенерация, антипролиферативное действие и допол нительная вазодилатация. Блокаторы ре цепторов АТ II обладают селективностью действия только по отношению к рецеп торам АТ1, тем самым блокируют вред ные эффекты АТ II. Благодаря увеличе нию уровня АТ II и других продуктов де градации АТ (AT III, AT IV, AT 1—7) вследствие блокирования механизма от рицательной обратной связи, происходит стимуляция рецепторов АТ2 (табл. 4.1).

Первым неселективным блокатором ре цепторов АТ II был препарат пептидной природы саралазин, не нашедший широ кого клинического применения ввиду бы строго распада в организме и необходимо сти внутривенного введения.

В настоящее время созданы непептид ные блокаторы рецепторов АТ II.

По химическому строению блокаторы рецепторов АТ II относятся к 4 группам: n бифениловые производные тетразола

(лозартан, кандесартан, ирбесартан);

n небифениловые производные тетразо ла (телмисартан);

nнебифениловые нететразолы (эпросар тан);

nнегетероциклические производные (валсартан).

Одни блокаторы рецепторов АТ II явля ются фармакологически активными (тел мисартан, ирбесартан, эпросартан); дру гие представляют собой пролекарства (лозартан, кандесартан) (табл. 4.2).

Блокаторы рецепторов АТ II отличают ся высокой степенью селективности к АТ1 рецепторам (соотношение показате лей АТ1 и АТ2 селективности составляет 10 000–30 000:1).

Фармакологически блокаторы рецепто ров АТ1 различаются по силе связывания с рецепторами (сродством) и характером

У больных с АГ и хронической почечной недостаточностью (ХПН) блокаторы ре цепторов АТ1 поддерживают эффектив ный почечный кровоток и существенно не изменяют сниженную скорость клубочко вой фильтрации.

Ренопротективное действие блока торов рецепторов АТ1 проявляется так же уменьшением микроальбуминурии у больных с АГ и диабетической нефропа тией.

Почечные эффекты блокаторов рецеп торов АТ1 проявляются при использова нии их в меньших дозах, чем дозы, да ющие гипотензивный эффект. Это может иметь дополнительное клиническое зна чение у больных с тяжелой ХПН или СН, тогда как ингибиторы АПФ даже в сни женных дозах приводят к усилению азо темии и резкой артериальной гипотонии.

Наиболее важными отличиями фарма кодинамических эффектов блокаторов рецепторов АТ1 от эффектов ингибиторов АПФ являются следующие:

n устранение биологических эффектов АТ II в тканях, опосредуемое через бло кирование рецепторов АТ1 (более пол ное блокирование неблагоприятных эф фектов АТ II);

nусиление влияния АТ II на рецепторы

АТ2, что дополняет вазодилатирующий и антипролиферативный эффект;

nболее мягкое влияние на почечную ге модинамику;

nотсутствие нежелательных эффектов, связанных с активацией кининовой сис темы.

Фармакокинетика

Фармакокинетика блокаторов рецепто ров АТ1 определяется липофильностью. Липофильность блокаторов рецепторов АТ1 характеризует не только стабильную фармакокинетику, но и определяет сте пень тканевого распределения и влияния на тканевые РААС. Лозартан является самым гидрофильным препаратом, тел мисартан — наиболее липофильным. Сравнительная липофильность блокато ров рецепторов АТ1:

1Отрицательные значения указывают на гид рофильность.

Сравнительная фармакокинетика бло каторов рецепторов АТ1 представлена в таблице 4.5. Блокаторы рецепторов АТ1 по фармакокинетическим характеристи кам различаются биодоступностью, пери одом полувыведения (Т1/2), метаболиз мом, однако клиническое значение этих различий до конца не изучено.

Первые блокаторы рецепторов АТ1 ха рактеризуются низкой и вариабельной биодоступностью (10—35%); новые препа раты отличаются улучшенной стабильной биодоступностью (50—80%). После приема внутрь максимальная плазменная концен трация (Тmax) достигается через 2 ч; при длительном регулярном применении ста ционарная, или равновесная, концентра ция устанавливается через 5—7 дней.

Блокаторы рецепторов АТ1 характери зуются высокой степенью связывания с белками плазмы (более 90%), преимуще ственно с альбуминами, частично с α1 кис лым гликопротеидом, γ глобулином и ли попротеинами. Однако сильная связь с белком не ограничивает плазменный кли ренс и объем распределения препаратов, а потенциальный риск взаимодействия на уровне связи с белком является низким.

Объем распределения блокаторов ре цепторов АТ1 различается в соответствии с их липофильностью: самый большой объем распределения имеет телмисартан, что характеризует быструю мембранную проницаемость и высокое тканевое рас пределение.

Все блокаторы рецепторов АТ1 харак теризуются большим Т1/2 — от 9 до 24 ч.

тического индекса ЛС нет необходимости в снижении доз у пожилых лиц.

Место в терапии

Блокаторы рецепторов АТ входят в со став основных групп антигипертензив ных ЛС. Их применяют также для лече ния СН (лозартан, валсартан).

Результаты нескольких крупных меж дународных клинических исследований подтверждают эффективность блокато ров рецепторов АТ при указанной пато логии. В исследовании ELITE (Evaluation of Losartan in The Elderly) было показано, что общая смертность у пожилых боль ных с хронической СН, получавших ло зартан, была статистически значимо ни же, чем у больных, получавших капто прил. Кроме того, лозартан, по данным этого исследования, статистически зна чимо реже давал побочные эффекты, чем каптоприл. Исследование ELITE дало по вод утверждать, что блокаторы рецепто ров АТ обладают существенными пре имуществами перед ингибиторами АПФ при лечении больных с хронической СН.

Следует отметить, что изучение влия ния на смертность не было изначально ос новной задачей исследования ELITE. Цель исследования ELITE II состояла в сравнении влияния лозартана и капто прила на такие критерии оценки, как об

щая смертность, риск развития внезап ной смерти и тяжелых осложнений СН. Но полученные данные не подтвердили результатов исследования ELITE: стати стически значимых различий между эф фективностью лозартана и каптоприла выявлено не было. Поэтому блокаторы рецепторов АТ в лечении хронической СН стали рассматривать в основном как вспомогательные ЛС, которые следует назначать в первую очередь в том случае, если прием ингибиторов АПФ невозмо жен из за побочных действий.

Опыт применения блокаторов рецепто ров АТ при АГ отражает исследование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension). В это исследо вание включали больных с исходными признаками гипертрофии левого желу дочка. Было показано, что при длитель ном (более 4 лет) лечении лозартан вызы вает такое же снижение АД, как и атено лол. Однако частота оцениваемых исходов на фоне применения лозартана оказалась статистически значимо мень шей, чем на фоне применения атенолола. Следует отметить, что монотерапию изу чаемыми препаратами в исследовании LIFE получали не более 10% больных. Кроме того, риск развития тяжелых ос ложнений в группе, получавшей атено лол, оказался выше, чем это обычно бы вает при назначении β блокаторов, что, по видимому, связано с особенностями

критериев включения в данное исследо вание.

По видимому, место блокаторов рецеп торов АТ в лечении сердечно сосудистых заболеваний будет уточнено после полу чения результатов нескольких крупных контролируемых исследований, проводя щихся в настоящее время. У больных с СН проводится изучение кандесартана в ис следовании CHARM (Candesartan in Heart failure — assessment of reduction in Mortality and morbidity), а также валсар тана в исследовании Val HeFT (Valsartan Heart Failure Trial), в котором валсартан назначается в дополнение к ингибиторам АПФ. Проводится также исследование OPTIMAAL (Optimal Therapy In Myo cardial infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan), в котором лозартан назначается после перенесенного инфаркта миокарда в дополнение к стандартной тера пии, а также исследование ACCESS (Acute Cande sartan Cilexitil Evaluation in Stroke Survivors), в котором кандесартан назнача ется больным с острым нарушением мозго вого кровообращения и тяжелой АГ.

Побочные эффекты

Частота развития побочных эффектов (ПЭ) при применении блокаторов рецепторов АТ1 примерно такая же, как при использо вании плацебо. Наибольшее клиническое значение имеет частота развития кашля, связанного с влиянием брадикинина на лег кие. Блокаторы рецепторов АТ1 не влияют на метаболизм кининов и поэтому вызыва ют кашель значительно реже, чем ингиби торы АПФ. Частота возникновения кашля в плацебо контролируемых клинических исследованиях составляла от 1% (валсар тан, эпросартан, телмисартан) до 4,6% (ло зартан, ирбесартан, кандесартан), но у па циентов с развитием кашля на ингибиторы АПФ частота кашля достигала 15,6% (тел мисартан)— 19% (валсартан). Частота раз вития других ПЭ, связанных с активностью кининовой системы (ангионевротический отек, сыпь), не превышает 1%.

Эффект «первой дозы» (головокруже ние, слабость, постуральная гипотония,

обмороки), возникающий при приеме ин гибиторов АПФ и обусловленный резким гемодинамическим эффектом, менее вы ражен у блокаторов рецепторов АТ1 — частота возникновения гипотонии ме нее 1%.

В отличие от ингибиторов АПФ блока торы рецепторов АТ1 не вызывают кли нически значимой задержки калия в ор ганизме (частота развития гиперкалие мии менее 1,5%). Блокаторы рецепторов АТ1 имеют нейтральный метаболический профиль: не влияют на метаболизм липи дов и углеводов.

Синдром отмены у блокаторов рецепто ров АТ1 не отмечен.

Противопоказания и предостережения

Противопоказаниями к назначению бло каторов рецепторов АТ1 являются:

n гиперчувствительность к блокаторам рецепторов АТ1;

nартериальная гипотония;

nгиперкалиемия;

nдегидратация;

nстеноз почечных артерий;

nбеременность и кормление грудью;

nдетский возраст.

При лечении блокаторами рецепторов АТ1 необходимы контроль за уровнем АД и ЧСС (особенно у пожилых пациентов и при нарушении функции почек) и кон троль функции почек (уровни калия, кре атинина).

Взаимодействия

Блокаторы рецепторов АТ1 могут вступать в фармакодинамические и фармакокине тические взаимодействия. Фармакодина мические взаимодействия связаны с изме нением выраженности гипотензивного эф фекта, нарастанием гиперкалиемии при сочетании с калийсберегающими диурети ками и калийсодержащими препаратами.

Фармакокинетические взаимодействия наблюдаются с препаратами лития, вар фарином, дигоксином (табл. 4.7).

Литература

1.Сидоренко Б.А., Иосава И.К., Кик тев В.Г., Преображенский Д.В. Блока

торы АТ1 ангиотензиновых рецепто ров как новая группа антигипертен зивных препаратов. Клин. фармакол. и терапия, 1999; 6: 38–45.

2.Csaika C., Buclin T., Brunner H.R., Biol laz J. Pharmacokinetic pharmacodynamic

profile of angiotensin II receptor antago nists. Clin. Pharmacokinet. 1997; 32: 1–29.

3.Mimran A., Ribstein J. Angiotensin recep tor blockers: pharmacology and clinical signifi cans. J. Am. Soc. Nephrol. 1999; 10: 273–277.

4.Timmermans P.B., Smith R.D. Angio tensin II receptor subtypes: selective antagonists and functional correlates. Eur. Heart. J. 1994; 15 (Suppl. D): 79–87.

Агонисты центральных α2 рецепторов . . . . . . . . . . .77 Агонисты имидазолиновых I1 рецепторов . . . . . . . . . . .81

Функционирование сердечно сосудистой системы (ССС) регулируется автономной нервной системой; при этом симпатическая нервная система способна ее стимулировать, а парасимпатическая — подавлять. Активация СНС осуществляется импульсами из лим бической системы и гипоталамуса. Парасимпатиче ская нервная система получает информацию из ядра одиночного пути (солитарного тракта, nucleus tractus solitarii; NTS) продолговатого мозга. NTS подавляет активность ростральной вентролатеральной части продолговатого мозга (rostral ventrolateral medulla; RVLM), а также осуществляет баро , волюмо и хемо рецепторную регуляцию деятельности ССС.

Симпатическая гиперактивность приводит к вазо констрикции, а также к другим ассоциированным с ней изменениям: нарушению доставки глюкозы к мы шечной ткани, вследствие чего развивается инсулино резистентность и гиперинсулинемия; замедлению ме таболизма липидов в печени, приводящему к гиперли пидемии. Кроме того, стимуляция СНС вызывает тро фический эффект и ведет к развитию гипертрофии сосудистой стенки, миокарда и т.д.

Симпатическая регуляция деятельности ССС осуще ствляется через центральные α2 адренорецепторы и имидазолиновые I1 рецепторы. α2 адренорецепторы ло кализованы во многих отделах головного мозга, но наи большее их число находится в NTS. I1 рецепторы лока лизованы главным образом в RVLM, а также в хромаф финных клетках мозгового вещества надпочечников.

ЛС центрального действия I поколения (метилдопа, гу анабенз, гуанфацин) являлись агонистами α2 адреноре цепторов в NTS продолговатого мозга; новое поколение ЛС центрального действия (моксонидин, рилменидин) являются агонистами I1 рецепторов в RVLM; клонидин относится к агонистам α2 адренорецепторов и I1 рецеп торов (рис. 5.1). Характер влияния антигипертензивных ЛС центрального действия на рецепторы различен: