Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний

ствуют резкие «пики» и «спады» концент рации препаратов в плазме, что, с одной стороны, обеспечивает стабильность эф фекта, а с другой, не стимулирует стрес сорные системы организма (табл. 2.8).

Место в клинической практике

Особенности фармакологической актив ности отдельных представителей антаго нистов кальция определяют показания к

их использованию при различных сердеч но сосудистых заболеваниях (табл 2.9).

Фармакологическое действие дилтиа зема и особенно верапамила во многом похоже на бета адреноблокаторы. По этому эти антагонисты кальция часто применяют у пациентов, не имеющих сердечной недостаточности или выра женного снижения сократимости мио карда, в случаях, когда бета адренобло каторы противопоказаны, не переносят ся или недостаточно эффективны.

Дигидропиридины (нифедипин GITS, лацидипин, амлодипин) являются препа ратами выбора для лечения артериаль ной гипертонии у пациентов с поражени ями сонных артерий.

Кроме того, есть основания полагать, что у пациентов с артериальной гипертонией некоторые дигидропиридины (лацидипин, нифедипин GITS) способны не только эф фективно контролировать симптомы забо левания и предупреждать сердечно сосу дистые осложнения, но и замедлять про грессирование атеросклероза.

Противопоказания

Противопоказания для назначения анта гонистов кальция (табл. 2.10) обусловлены их неблагоприятными эффектами на

функции миокарда (брадикардический, снижение сократимости миокарда — ве рапамил и дилтиазем) и гемодинамику, особенно при острых состояниях, сопро вождающихся склонностью к гипотонии и повышенной активностью симпатоадре наловой системы.

Предостережения

Способы контроля

Для оценки эффективности и своевре менного выявления нежелательного вли яния антагонистов кальция важно кон тролировать АД, ЧСС, атриовентрику лярную проводимость (длительностью интервала P—Q на ЭКГ — верапамил и дилтиазем), а также наличие и степень выраженности сердечной недостаточно сти. Появление последней может слу жить поводом для их отмены.

Дигидропиридины

При метаанализе ряда клинических ис следований дигидропиридинов при арте риальной гипертонии высказано предпо ложение об увеличении риска коронар ных осложнений при использовании этих ЛС. Полагают, что такой эффект свойст вен коротко действующему нифедипину, который может вызвать рефлекторную

активацию симпато адреналовой систе мы, связанную с быстро развивающейся вазодилатацией и ведущую к повышению потребности миокарда в кислороде и склонности к аритмиям. Убедительных данных о повышении риска коронарных осложнений при использовании антаго нистов кальция пролонгированного дей ствия (амлодипина, фелодипина, нифеди пина и др.) нет. В связи с этим желатель но использовать длительно действующие

антагонисты кальция, эффект которых начинается плавно и сохраняется в тече ние суток.

Нифедипин короткого действия можно применять только в средних или неболь ших дозах. Целесообразно использовать его в комбинации с β адреноблокаторами. Следует избегать назначения производ ных дигидропиридина и их препаратов — при нестабильной стенокардии, короткого действия — при любой форме стенокар

дии. Сочетание коротко действующих производных дигидропиридина и нитра тов приводит к усугублению неблагопри ятных эффектов, связанных с избыточ ной вазодилятацией.

Сочетание с бета5адреноблокаторами

Сочетание с бета адреноблокаторами же лательно при применении производных дигидропиридина. При применении дил тиазема, и особенно верапамила, высок риск усугубления неблагоприятных эф фектов, свойственных каждому из ЛС в отдельности (угнетение функции синусо вого узла, атриовентрикулярной прово димости, отрицательный инотропный эф фект). Поэтому такое сочетание ЛС ис пользуют крайне редко с особой осторож ностью только у больных с нормальной сократительной способностью левого же лудочка, нормальной атриовентрикуляр ной проводимостью и функцией синусо вого узла или не используют вовсе. В/в введение верапамила у больных, не давно принимавших бета блокаторы (и наоборот), может привести к асистолии.

Пожилой возраст

Пожилым пациентам антагонисты кальция следует назначать в низких дозах, учиты вая снижение метаболизма этих ЛС в пече ни. При изолированной систолической ги пертонии и склонности к брадикардии же лательно назначать дигидропиридиновые производные пролонгированного действия.

Беременность

У беременных антагонисты кальция отно сятся к категории С.

Побочные эффекты

Следующие побочные эффекты являют ся общими для всех антагонистов каль ция (табл. 2.11):

nэффекты, связанные с перифериче ской вазодилатацией: головная боль, гиперемия кожных покровов лица и шеи, сердцебиение, отеки голеней, ар териальная гипотония;

nнарушения проводимости: брадикар дия, атриовентрикулярные блокады;

nжелудочно кишечные расстройства: запоры, диарея.

Частота возникновения отдельных побоч ных эффектов зависит от особенностей действия использующегося ЛС. При при еме короткодействующей лекарственной формы нифедипина наряду с артериаль ной гипотонией возможны появление та хикардии, возникновение или усугубление ишемии миокарда; при использовании длительно действующих производных ди гидропиридина, верапамила и дилтиазема

такой реакции не возникает. Выраженная артериальная гипотония чаще развивает ся при внутривенном введении или приме нении высоких доз ЛС. Появление отеков голеней, как правило, связано с дилатаци ей артериол и не является проявлением сердечной недостаточности. Они умень шаются при снижении дозы ЛС, однако часто проходят и без изменения терапии при ограничении физической активности.

Случаи передозировки антагонистов кальция при использовании терапевтиче

ских доз пока неизвестны. Лечение про водится с помощью внутривенной инфу зии хлорида кальция.

Взаимодействия

Фармакодинамические взаимодействия

(табл. 2.12) проявляются изменением вы раженности антигипертензивного эф фекта (усилением или снижением) и уси лением кардиодепрессивных эффектов (снижением сократимости миокарда, за медлением проведения по проводящим путям и т.д.).

Такие взаимодействия наблюдаются на уровне изменения активности метаболиз ма в печени (верапамил и дилтиазем угне тают цитохром Р450) и связывания с бел

ками плазмы (для ЛС с высоким связыва нием и узким терапевтическим индексом).

Литература

1.Арабидзе Г.Г. , Белоусов Ю.Б., Карпов Ю.А. Артериальная гипертония. Библиотека журнала «Ремедиум». М., 1999; 140 с.

2.Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Лечение артериальной гипертонии. М., 1999; 215 с.

3.Nayler W.G. Amlodipine. SpringBVerlag, 1993; 30—226.

4.Opie L.H. Clinical use of calcium channel antagonists drugs. Boston: Kluwer Academic Publishers, 1990; 2nd еd.; 326 p.

5.Opie L.H. Myocardial protection by calciB um antagonists. Author's Publishing House, N.Y. 1994; 195 p.

Указатель описаний ЛС

Беназеприл

Делаприл* Каптоприл . . . . . . . . . . . . . . .676

Капотен . . . . . . . . . . . . . . .674

Квинаприл Лизиноприл . . . . . . . . . . . . . .694

Диротон . . . . . . . . . . . . . . .651 Ирумед . . . . . . . . . . . . . . . .669

Лизиноприл/гидрохлоротиазид

Ирузид . . . . . . . . . . . . . . . .668

Моэксиприл . . . . . . . . . . . . .713 Периндоприл . . . . . . . . . . . .747

Престариум . . . . . . . . . . . .756

Рамиприл . . . . . . . . . . . . . . .767 Спираприл . . . . . . . . . . . . . .779 Трандолаприл . . . . . . . . . . . .789 Фозиноприл Цилазаприл . . . . . . . . . . . . . .823

Эналаприл . . . . . . . . . . . . . . .828

Инворил . . . . . . . . . . . . . . .659 Рениприл . . . . . . . . . . . . . .768 Эднит . . . . . . . . . . . . . . . . .828 ЭналаприлГЕКСАЛ . . . . . .832 Энам . . . . . . . . . . . . . . . . . .836 Энаренал . . . . . . . . . . . . . .837

Эналаприл/гидрохлоротиазид

Рениприл ГТ . . . . . . . . . . . .769

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) представляют собой высокоэффективные пре параты, широко используемые в лечении сердечно со судистых заболеваний (ССЗ). Актуальность их приме нения в практике лечения ССЗ обусловлена эффектами блокады нейрогуморальных систем, высокой антиги пертензивной активностью, кардио и нефропротек тивными свойствами.

Номенклатура ингибиторов АПФ в течение послед них лет неуклонно расширялась и включила в себя более 30 препаратов, которые различаются по фарма кокинетическим свойствам, продолжительности дей ствия, активности исходного препарата и степени тканевой биодоступности. По химическому строению препараты различаются по тому, какая химическая группа (сульфгидрильная, карбоксиалкильная, фос финильная или гидроксамовая) в их молекуле связы вается с ионом цинка в активных центрах ангиотен зин I превращающего фермента. Однако эти разли чия в химическом строении не оказывают значимого влияния на клиническую эффективность препаратов.

Механизм действия и фармакологические эффекты

В основе основных клинически значимых фармако логических эффектов ингибиторов АПФ лежит их способность подавлять активность фермента, пре вращающего ангиотензин I в ангиотензин II (кинина зы II, или АПФ), и таким образом влиять на функци онирование ренин ангиотензин альдостероновой си стемы (РААС) (рис. 3.1).

Лишь 10—15% ангиотензина II в организме образует ся благодаря участию АПФ, существует альтернатив ный путь его биосинтеза с участием фермента химазы и химазоподобного фермента CAGE. Кроме того, воз можна трансформация ангиотензина I в ангиотензин II при участии тканевого активатора плазминогена, ка тепсина G, тонина и других биологически активных ве ществ. При этом в одних органах и тканях преобладает классический путь образования ангиотензина II (пра вые отделы сердца), в других — альтернативный (левые отделы сердца, наружная оболочка кровенос ных сосудов). В некоторых тканях (сосудистый эндоте

терона и ослабление основных эффек тов РААС.

nУменьшение высвобождения антидиу ретического гормона.

nНакопление кининов в тканях и крови и потенцирование эффектов, реализу ющихся преимущественно благодаря ак тивации В2 брадикининовых рецепторов.

nСнижение активности симпатико адре наловой системы.

nПовышение парасимпатического тонуса, оптимизация барорефлекторных кар диоваскулярных механизмов.

nУвеличение высвобождения NO (эндо телиального фактора расслабления),

простагландинов I2 и Е2, предсердного натрийуретического пептида, тканевого активатора фибриногена.

nУменьшение секреции эндотелина 1 и образования ингибитора активатора плазминогена типа 1.

Гемодинамические

nСнижение системного АД, ОПСС и по сленагрузки (системное расширение артериальных сосудов).

nСнижение преднагрузки (расширение венозных сосудов).

nУлучшение регионального кровообра щения в сердце, почках, отделах ЦНС и других органах.

nПотенцирование зависимой от эндоте лия вазодилатации, индуцируемой аце тилхолином и серотонином.

nПотенцирование эффектов нитропрус сида натрия и предотвращение разви тия толерантности к нему1.

Кардиальные

n Обратное развитие ГЛЖ, миокардио фиброза и уменьшение объемов камер сердца.

1 По данным ряда авторов.

n Замедление темпов ремоделирования сердца, предотвращение дилатации ле вого желудочка.

n Защита кардиомиоцитов (сохранение макроэргических фосфатов и цитозоль ных ферментов в клетке при ишемии).

nАнтиаритмический эффект.

Сосудистые

nАнтипролиферативный и антимигра ционный эффект в отношении ГМК, нейтрофилов и моноцитов.

nУлучшение функции эндотелия.

nАнтитромбоцитарный эффект, потен цирование эндогенного фибринолиза.

nПрофилактика повреждения атероскле ротической бляшки.

nУлучшение податливости сосудистой стенки.

Почечные

n Расширение афферентных (принося щих) и в еще большей мере эфферент ных (выносящих) артериол почечных клубочков и как следствие — уменьше ние выраженности внутриклубочковой гипертонии.

nПовышение натрийуреза и диуреза с за держкой калия в организме (калийсбе регающее действие).

nУвеличение кровотока в мозговом ве ществе почек.

nУменьшение размеров пор в клубочко вом фильтре в результате сокращения мезангиальных клеток.

nТорможение пролиферации и гипер трофии мезангиальных клеток, клеток эпителия почечных канальцев и фиб робластов, уменьшение синтеза компо

нентов мезангиального матрикса.

Метаболические

n Уменьшение инсулинорезистентности (повышение чувствительности перифе рических тканей к инсулину).

n Повышение синтеза ЛПВП, распада ЛПОНП и уменьшение синтеза тригли церидов.

n Противовоспалительное действие. Тканевые эффекты ангиотензина II, а так же других эффекторных пептидов РА АС — ангиотензиногена, ангиотензина (1—7), ангиотензинов I, III, IV — опосредо ваны специфическими ангиотензиновыми (АТ ) рецепторами. В настоящее время

идентифицированы АТ1 , АТ2 , АТ4 ре цепторы и предполагается существование АТ3 и АТх рецепторов, однако сердечно сосудистые эффекты активации РААС реализуются главным образом через АТ1 рецепторы.

Фармакологические эффекты ингибиторов АПФ при систолической дисфункции левого желудочка

Воздействие ингибиторов АПФ на основ ные патогенетические звенья при систоли ческой дисфункции левого желудочка и застойной сердечной недостаточности изу чено в экспериментальных и клинических исследованиях. В развитии кардиопротек тивного эффекта имеет значение фактор подавления активности нейрогумораль ных систем, что сопровождается ослабле нием вазоконстрикторных и антидиурети ческих компонентов патогенеза СН.

Структурно морфологические измене ния миокарда, происходящие под влияни ем лечения ингибиторами АПФ, заключа ются в уменьшении дилатации камер сердца, обратном развития гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), что приводит к повышению сократительной способности миокарда и сердечного выброса, а также улучшению диастолического наполнения желудочков сердца. В замедлении про цесса ремоделирования сердца и сосудов играют роль антиишемический, дезаг регационный эффекты, положительное влияние на функцию эндотелия, подав ление пролиферации соединительно тканных элементов стромы миокарда.

Фармакологические эффекты ингибиторов АПФ при АГ

Ингибиторы АПФ представляют собой практически единственные пока антиги пертензивные препараты, которые одно временно подавляют прессорные систе мы регуляции АД и активируют вазоде прессорные процессы. Обладая свойства ми нейрогуморальных модуляторов, эти препараты подавляют образование та ких сосудосуживающих веществ, как ан гио тензин II, альдостерон, а также но радреналин, аргинин вазопрессин, эндо телин 1. При этом повышается уровень