Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний

n Стабилизация лизосом, что препятст вует выходу в цитоплазму и во внекле точное пространство лизосомальных гидролаз, способных оказывать по вреждающее действие на ткани.

n Торможение выработки макроэргиче ских фосфатов (прежде всего АТФ) в процессах окислительного и гликолити ческого фосфорилирования. Воспаление весьма чувствительно к недостатку энер гии. В связи с этим уменьшение выработ ки АТФ способно приводить к некоторо му угнетению воспалительного процесса.

nТорможение синтеза или инактивация медиаторов воспаления.

nМодификация субстрата воспаления, т.е. изменение молекулярной конфигу рации тканевых компонентов, препят ствующее вступлению их в реакцию с повреждающими факторами.

nЦитостатическое действие, приводящее к торможению пролиферативной фазы воспаления и уменьшению противовоспа лительного склеротического процесса, поскольку коллаген — основной белок склеротических тканей — имеет клеточ

ное (фибробластическое) происхождение. В последние годы показано существование по меньшей мере 2 изоформ ЦОГ: ЦОГ 1, имеющейся в желудке, почках и в ряде дру гих органов вне зависимости от наличия в нихпроцессоввоспаления,иЦОГ 2,образу ющейся только в воспаленных тканях. С ин гибированием ЦОГ 1 связывают такие по бочные эффекты неселективных НПВС, как ульцерогенный, гипертонический, анти агрегантный и др. К селективным ингибито рам ЦОГ 2 относят коксибы (целекоксиб, рофекоксиб и др.), к преимущественным ин гибиторам ЦОГ 2 относят мелоксикам, ни месулид, набуметон и этодолак. Селективно ингибируют ЦОГ 1 низкие дозы ацетилса лициловой кислоты, которые оказывают выраженное антиагрегантное действие без противовоспалительного, жаропонижа ющего и обезболивающего эффектов.

Фармакокинетика

Фармакокинетика каждого из НПВС имеет свои особенности, связанные со свойствами

самого ЛС, функцией метаболизирующих и выделительных органов (табл. 16.1). Фар макокинетика описывается двухкамерной моделью, в которой одной из камер явля ются ткани и синовиальная жидкость.

Большинство НПВС применяются внутрь. Они хорошо растворяются в липи дах, плохо — в воде, хорошо абсорбируют ся из желудочно кишечного тракта в виде недиссоциированных молекул путем пас сивной диффузии. Биодоступность НПВС составляет 70—100%. Поскольку НПВС яв ляются слабыми органическими кислота ми, их всасывание улучшается в кислой среде. Сдвиг pH желудочного содержимого

вщелочную сторону существенно умень шает скорость всасывания. Максимальная концентрация большинства НПВС в крови достигается через 1—2 ч. Пища замедляет всасывание. Водорастворимые формы не которых ЛС (натрия салицилат, диклофе нак, метамизол, ацетилсалициловая кисло та), можно вводить внутривенно или внут римышечно.

НПВС почти полностью (на 90—99%) связываются с белками плазмы и вытес няют из этого комплекса другие ЛС. Про изводные салициловой кислоты образуют с альбуминами сыворотки крови функцио нально активные комплексы. Вследствие высокой липидорастворимости НПВС хо рошо проникают в ткани, особенно в сино виальную жидкость и воспалительный очаг. Концентрация ЛС в синовиальной жидкости сохраняется дольше, чем в кро ви. Различные ЛС в разной степени и с не одинаковой скоростью проникают в сино виальную жидкость и сохраняются в ней. Кинетика препаратов у больных ревмати ческими заболеваниями отличается от та ковой у здоровых лиц. У таких больных НПВС в несколько раз медленнее накапли ваются в полости сустава и в концентраци ях, меньших, чем в крови. В то же время элиминация ЛС из суставов происходит го раздо медленнее. Высокий уровень НПВС определяется в мышцах, сердце, легких, печени, низкий — в ликворе и мозге.

НПВС подвергаются биотрансформации

впечени до неактивных (реже до актив ных) метаболитов, экскретируются в ос новном почками в виде метаболитов путем

Место в терапии

В кардиологии НПВС применяют в каче стве противовоспалительных средств при миокардитах и перикардитах, а так же в качестве антиагрегантов. Они также снижают выраженность болевого синд рома.

Основным показанием к их назначению служат ревматические заболевания. НПВС назначают в виде монотерапии длительно в максимальной терапевтиче ской дозе или в сочетании с глюкокорти коидными средствами (ГКС), однако в по следнем случае риск развития гастропа тий, обусловленных приемом НПВС, рез ко увеличивается.

Обычно ЛС первого ряда являются дик лофенак и ибупрофен. Напроксен обла дает высокой анальгетической активно стью в средних дозах и может быть ЛС выбора при ревматических заболеваниях. Кетопрофен имеет очень высокую аналь гетическую активность, сравнимую с та ковой у опиоидов.

Ацетилсалициловая кислота в дозе 50— 100 мг/сут, а также индобуфен использу ют в качестве антиагрегантного средства.

Побочные эффекты и переносимость

Побочное действие НПВС наблюдается часто, так как они широко применяются при различных патологических состояни ях, причем нередко бесконтрольно в каче стве жаропонижающих и обезболиваю щих ЛС. При этом не учитывается воз можность развития тяжелых нежела тельных эффектов. Так, амидопирин и метамизол во многих странах мира ис ключены из списка ЛС, разрешенных к медицинскому применению, или резко ог раничено их использование ввиду воз можной канцерогенности: в ЖКТ образу ются соединения амидопирина с нитроза минами, обладающими канцерогенными свойствами. Клиническое применение ме тамизола должно быть резко ограничено или проводиться под тщательным клини ко лабораторным контролем ввиду боль

шой частоты развития смертельной апла стической анемии (или агранулоцитоза), молниеносных смертельных исходов, не связанных с аллергическими реакциями, необратимой анальгиновой нефропатии.

НПВС дают ряд достоверно зарегистри рованных побочных эффектов:

nульцерогенное действие;

nгематотоксическое действие;

nаллергические реакции;

nсиндром Рея;

nгепатотоксическое действие;

nобострение «аспириновой» бронхиаль ной астмы;

nнефротоксическое действие;

nзадержка жидкости и повышение АД. Как терапевтический, так и побочные эф фекты НПВС связаны с ингибированием ЦОГ. Это обусловлено тем, что простаг ландины, синтез которых подавляется НПВС, не только вовлечены в процесс воспаления как одни из его медиаторов, но и играют важную роль в функционирова нии ЖКТ, сердечно сосудистой системы, почек и других жизненно важных органов и систем. Ингибируя биосинтез простаг ландинов, НПВС не только приводят к уменьшению воспалительной или болевой реакции, но и к развитию побочных реак ций указанных систем. Поэтому селек тивные ингибиторы ЦОГ 2, экспрессиру емой только во время воспаления, дают достоверно меньшее число побочных эф фектов, чем неселективные ингибиторы ЦОГ. Наименьшее число побочных эф фектов дают селективные ингибиторы ЦОГ 2 и парацетамол, который селек тивно ингибирует ЦОГ в гипоталамусе (возможно, это изоформа ЦОГ 3).

Побочное действие на ЖКТ

Наиболее частым осложнением для боль шинства НПВС является поражение ЖКТ в виде язв, эрозий и геморрагий. При этом, по данным эндоскопии, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки образуются у больных, принимающих НПВС, в 2— 2,5раза чаще, чем у здоровых лиц. Частота изъязвления органов ЖКТ при приеме НПВС может достигать 20%. НПВС могут вызывать поражения любого отдела ЖКТ — от нижней трети пищевода до дис

тальных отделов толстой кишки. Однако наиболее часто патологические изменения находят в антральном отделе желудка и чуть реже — в луковице двенадцатипер стной кишки. Это дало основание называть подобные поражения гастропатиями, обусловленными приемом НПВС.

Основными факторами риска развития гастропатий, обусловленных приемом НПВС, являются:

nвозраст старше 65 лет;

nсопутствующие заболевания: застой ная сердечная недостаточность, гипер тоническая болезнь, почечная или пе ченочная недостаточность;

nприем диуретиков, антикоагулянтов, ГКС, нескольких НПВС;

nдлительность лечения менее 3 мес;

nлечение высокими дозами НПВС, особен но неселективными ингибиторами ЦОГ;

nженский пол;

nкурение или злоупотребление алкого лем;

nсопутствующая инфекция Helicobacter pylori.

Результаты контролируемых исследова ний свидетельствуют, что наибольшей ульцерогенной активностью обладают пироксикам и толмедин, а наименьшей — ибупрофен. При этом, чем меньше ис пользуемые дозы НПВС, тем ниже риск поражения ЖКТ.

Поскольку прием НПВС может приво дить к изъязвлению слизистой оболочки ЖКТ, предпочтительнее назначение ЛС в капсулах, покрытых растворяющейся в кишечнике оболочкой, либо применение селективных ингибиторов ЦОГ 2. Кроме того, для уменьшения побочного действия

НПВС на ЖКТ их можно назначать одно временно с препаратами простагландинов (мизопростолом), ингибиторами протонно го насоса (омепразолом или др.) или блока торами гистаминовых (Н2 ) рецепторов. Важно принимать НПВС после еды, так как они лучше всасываются из более кис лой среды, оказывая при этом менее выра женное раздражающее действие на сли зистую оболочку.

Побочное действие на систему кровотворения

Среди основных побочных эффектов НПВС (табл. 16.2) следует указать гема тологические, такие как агранулоцитоз, панцитопения и тромбоцитопения. При этом частота гематологических осложне ний, вызываемых различными ЛС, значи тельно колеблется. В практике наиболее часто встречаются осложнения при при менении фепразона, беноксапрофена, фенклофенака (1 на 17 000—69 000 боль ных), реже — сулиндака, диклофенака, флурбипрофена (1 на 107 000—187 000 больных) и пироксикама (1 на 207 000 па циентов). Наиболее тяжелые гематологи ческие осложнения со смертельным исхо дом описаны при применении фенилбута зона и оксифенилбутазона. Частота тя желой апластической анемии при лече нии фенилбутазоном составляет 1 на 10 000—20 000 пациентов.

Влияние на сердечно0сосудистую и мочевыделительную системы

Применение НПВС может служить при чиной увеличения числа госпитализаций по поводу сердечной недостаточности.

Кроме того, НПВС, ингибируя биосинтез простагландинов в почках, могут приво дить к развитию почечной недостаточно сти и артериальной гипертонии.

Другие побочные эффекты НПВС

Психические нарушения и неврологиче ские расстройства наблюдаются при мерно в 1% случаев и наиболее часто встречаются при применении индомета цина и ацетилсалициловой кислоты. При лечении индометацином часто наблюда ются головная боль, головокружение, де прессия, сонливость, психические рас стройства, деперсонализация.

Описаны проявления салицилизма (уровень салицилатов в плазме крови бо лее 20 мг) в виде тошноты, рвоты, голо вной боли, синдрома гипервентиляции, психических расстройств.

С применением ибупрофена связано возникновение токсической амблиопии. Повышен риск развития этих осложне ний у лиц пожилого возраста и при дли тельном лечении.

При применении ацетилсалициловой кислоты выявлены 3 типа реакции идио синкразии: «аспириновая» астма, уртика рии, ангионевротический отек и анафи лактический шок. Возникновение этих реакций возможно у больных, не страда ющих лекарственной аллергией.

Тяжелые кожные реакции, наблюдае мые при применении НПВС, включают в себя синдромы Стивенса—Джонсона, Лайелла, мультиформную эритему и экс фолиативный дерматит. Так, при приме нении фенклофенака и фепразона, бенок сапрофена и дифлунисала мультиформ ная эритема и токсический эпидермаль ный некролиз наблюдаются соответст венно в 1 случае на 28 000 и 67 000; 122 000

и131 300 больных, получавших эти ЛС. С приемом индометацина ассоциируется появление эксфолиативного дерматита. Производные пропионовой кислоты, фе наматы и диклофенак обычно не дают тя желых кожных побочных эффектов.

При лечении НПВС возможно пораже ние печени различной формы (холангио литический и паренхиматозный гепатит)

истепени тяжести, от бессимптомного по

вышения уровня трансаминаз до тяжело го летального токсического гепатита.

Наиболее часто встречаются поражения печени при применении фенилбутазона, особенно в высоких дозах, индометацина и ацетилсалициловой кислоты (в первую очередь у детей). Из новых ЛС большей гепатотоксичностью обладают фепра зон (1 случай на 11 300 больных), сулин дак, беноксапрофен, фенклофенак (1 на 34 000—69 000 пациентов), флурбипро фен, диклофенак, азапропазон, дифлу нисал (1 на 10 000—21 800 пациентов) и пироксикам (1 на 760 000 больных). Для профилактики необратимых поражений печени при длительном лечении рекомен дуется определять в динамике уровень щелочной фосфатазы и острофазовых белков.

Противопоказания и предостережения

НПВС противопоказаны при их индиви дуальной непереносимости, наличии эро зий и язв ЖКТ. НПВС не применяют при лейкопении, тромбоцитопении, склон ности к повышенной кровоточивости лю бой этиологии, выраженной почечной, пе ченочной и сердечной недостаточности. Противопоказанием к назначению любых НПВС является «аспириновая» бронхи альная астма. Применение всех НПВС, кроме ацетилсалициловой кислоты и па рацетамола, противопоказано во время беременности.НПВС (кроме ацетилсали циловой кислоты и парацетамола) не сле дует применять при кормлении грудью. На НПВС возможно развитие псевдоал лергических реакций.

При длительной терапии НПВС реко мендуются регулярный контроль систе мы гемостаза, числа форменных элемен тов крови, а также гастроскопические ис следования.

Взаимодействия

Наименьшим число лекарственных взаи модействий характеризуется параце

тамол, наибольшим — ацетилсалицило вая кислота.

Из за угнетения биосинтеза простаг ландинов в желудке ульцерогенные эф фекты НПВС потенцируются глюкокор тикоидными гормонами. С угнетением синтеза простагландинов в почках связан антагонизм НПВС с гипотензивным дей ствием β блокаторов и ингибиторов ангио тензинпревращающего фермента. Осо бенно выраженный антагонизм наблюда ется для ацетилсалициловой кислоты. Из за угнетения биосинтеза простагландинов в почках под влиянием НПВС уменьшает ся почечный кровоток, что может приво дить к снижению почечного клиренса и повышению токсичности баклофена, со лей лития, метотрексата, сердечных гли козидов.

Вследствие того, что НПВС угнетают агрегацию тромбоцитов, наблюдается их синергизм с антикоагулянтами и ан

тиагрегантами. При одновременнос при менении НПВС, особенно ацетилсали циловой кислоты, и антикоагулянтов повышается риск развития кровоте чений.

Абсорбция парацетамола усиливается под влиянием стимуляторов моторики ЖКТ.

Ибупрофен может вытеснять дигоксин из его связи с белками крови, приводя к повышению концентрации свободной фракции ЛС и увеличивая риск развития его токсических эффектов.

Барбитураты, кофеин, блокаторы Н2 рецепторов, кодеин и анаприлин усиливают терапевтические эффекты метамизола. Токсические эффекты ЛС потенцируют сарколизин и мерказолил.

Данные о лекарственных взаимодейст виях НПВС с препаратами, применяе мыми в кардиологии, приведены в таб лице 16.3.

догенных лигандов или наркотических анальгезирующих средств с κ рецепто рами вызывает супраспинальную аналь гезию, миоз, седативный эффект и др. При этом взаимодействие с опиоидными рецепторами в лимбической системе уменьшает эмоциональное ощущение бо ли. На уровне серого вещества среднего мозга вокруг водопровода мозга активи руются нисходящие пути, тормозящие болевые ощущения. На уровне сегментов спинного мозга подавляется переключе ние восходящих болевых импульсов.

Ранее к опиоидным рецепторам относи ли σ (сигма) рецепторы, однако в настоя щее время их таковыми не считают, так как с этими рецепторами могут связы ваться некоторые соединения, не являю щиеся наркотическими анальгетиками. Существование разных опиоидных ре цепторов, имеющих различное функцио нальное значение, и неодинаковая способ ность отдельных наркотических анальге тиков связываться с ними определяют особенности действия каждого препарата.

Нейрофизиологические исследования свидетельствуют об угнетении наркоти ческими анальгетиками таламических центров болевой чувствительности и бло кировании передачи болевых импульсов к коре полушарий большого мозга, пони жении суммационной способности ЦНС. Этот эффект является, по всей вероятно сти, ведущим в физиологическом меха низме действия анальгетиков данной группы.

Наркотические анальгетики оказыва ют сильное анальгезирующее действие, за эталон которого принято действие 10 мг морфина при парентеральном вве дении. Большей анальгезирующей ак тивностью обладает гидроморфон. Не ус тупают анальгезирующему действию морфина буторфанол, метадон, нальбу фин, оксикодон. По сравнению с морфи ном менее выражен анальгезирующий эффект у бупренорфина, пентазоцина, пиритрамида, тримеперидина гидрохло рида, тилидина, фентанила, дименоксадо ла. Наименее выраженный анальгетичес кий эффект вызывается декстропропок сифеном, этилморфином, кодеином, пен

тазоцином, но и они подавляют ощущение боли в значительно большей степени, чем ненаркотические анальгетики.

К препаратам, оказывающим умерен ное обезболивающее действие в сочета нии с минимально выраженными побоч ными эффектами, могут быть отнесены декстропропоксифен, кодеин, меперидин, пентазоцин, пропоксифен, этилморфин.

Наиболее выраженным обезболиваю щим и наркотическим свойствами обла дают диацетилморфин (героин) и мор фин.

Анальгезирующее действие наркоти ков усиливается при субарахноидальном и эпидуральном введении. Этим пользу ются при купировании особо тяжелых бо левых синдромов.

Фармакокинетика

Морфин. Быстро всасывается как при приеме внутрь, так и при парентеральном введении (табл. 17.1). Биодоступность морфина при применении внутрь состав ляет 20—30%. С белками плазмы связы вается 20% вещества, что определяет продолжительность действия морфина и скорость наступления фармакологиче ского эффекта. Высокая липофильность морфина и наличие третичного азота в его молекуле обеспечивают легкую проходи мость морфина через биологические ба рьеры.

Действие морфина развивается через 10—15 мин после подкожного введения и через 20—30 мин после приема внутрь. Период полувыведения морфина состав ляет 12—24 ч. Действие однократной до зы продолжается 3—6 ч.

Тримеперидин. Действие наступает че рез 10—20 мин и продолжается после од нократной дозы в течение 3—4 ч. В целом препарат обычно лучше переносится, чем морфин, однако противоболевой эффект его несколько менее выражен.

Пентазоцин. Хорошо всасывается по сле приема внутрь, внутримышечного и подкожного введения. Связь с белками плазмы составляет 50—60%. Подвергает ся биотрансформации в печени с образо

ванием неактивных метаболитов. T1/2 со ставляет 2—3 ч. Экскретируется почка ми, 5—13% выводится в неизмененном виде. Начало эффекта и его максималь ная выраженность отмечаются соответст венно через 2—3 и 15—30 мин после вну тривенного введения; 15—30 и 30—60 мин после внутримышечного введения и при ема внутрь. Продолжительность дейст вия менее 3 ч.

Фентанил. При внутривенном введении эффект наступает через 1—3 мин, до стигает максимума через 5—7 мин и про должается 20—60 мин, при внутримы шечном введении эффект достигает мак симума через 7—15 мин. С белками крови связывается до 79% препарата. Клиренс составляет 0,4—0,5 л/мин, T1/2 — 10— 30 мин, объем распределения 60—80 л. Фентанил быстро перераспределяется из крови и мозга в мышцы и жировую ткань. Биотрансформируется в печени (N деал килирование и гидроксилирование), поч ках, кишечнике и надпочечниках. Выво дится с мочой (75% в виде метаболитов и 10% в неизмененном виде) и калом (9% в виде метаболитов). В кардиологии обычно используется в комбинации с дроперидо лом для купирования болевого синдрома при остром инфаркте миокарда.

Трамадол. После приема внутрь быстро всасывается. Биодоступность составляет примерно 68%. Максимум концентрации в крови достигается через 2 ч. Биотрансфор мация осуществляется в печени путем де метилирования и конъюгации с образо ванием различных метаболитов (один из них активный). Экскретируется преимуще ственно почками. Трамадол — препарат, обладающий самой слабой противоболевой активностью в группе наркотических ана льгетиков. По своей противоболевой актив ности он занимает промежуточное положе ние между нестероидными противовоспа лительными препаратами и «традицион ными» наркотическими анальгетиками.

Место в терапии

Основным показанием к применению препаратов данной группы являются сильные боли, не купирующиеся при при еме ненаркотических анальгетиков.

В экстренных ситуациях наркотичес кие анальгетики применяют при сильном болевом синдроме, вызванном развитием острого ИМ. Обычно в этом случае вводят внутривенно или внутримышечно мор фин или фентанил в сочетании с дропе