Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний

мена АКНД приводит к значительному увеличению риска развития тромботи ческих осложнений, предлагают исполь зовать подкожное введение терапевти ческой дозы НФГ под контролем АЧТВ или НМГ в I триместре беременности, АКНД во II и III триместрах вплоть до 36—38 й недели с последующим исполь зованием терапевтической дозы гепари на вплоть до родов или кесарева сечения.

Варфарин практически не проникают в грудное молоко и его использование не считают препятствием для кормления грудью. У кормящей матери следует из бегать чрезмерного уровня антикоагуля ции; оценку степени антикоагуляции у ребенка проводить не нужно.

Взаимодействия

Уменьшение антикоагулянтного действия:

nиндукция ферментов: барбитураты, кар бамазепин, глютетимид, гризеофульвин;

nфенитоин, рифампицин, алкоголь (хро ническое употребление);

nувеличение содержания прокоагулянт ных факторов: эстрогены, гормональ ные контрацептивы;

nуменьшение абсорбции: гидрохлорид алюминия, холестирамин, колести пол;

nповышенное поступление витамина К: яйца, говяжья и свиная печень, зеленый чай и покрытые листьями зеленые ово щи (люцерна, спаржа, брокколи, капус та, салат, шпинат, зеленая репа и др.), некоторые пищевые добавки;

nдругие механизмы: мочегонные (гемо концентрация), сукральфат.

Повышение риска развития кровотече! ний:

nугнетение агрегации тромбоцитов: аце тилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, нестероид ные противовоспалительные средства (НПВС), цефалоспорины, оксифенбута

зон, пенициллин (высокие дозы паран терально), фенилбутазон, сульфинпи разон;

nугнетение прокоагулянтных факторов: антиметаболиты, хинидин, хинин, сали цилаты;

nульцерогенное действие: глюкокорти

коидные средства (ГКС), ацетилсали циловая кислота, НПВС, оксифенбута зон, фенилбутазон.

Усиление антикоагулянтного действия:

nуменьшение образования витамина К в кишечнике: антибиотики для приема внутрь (возможен и обратный эффект), сульфонамиды;

nдополнительное антикоагулянтное дей ствие: ацетаминофен, хлоралгидрат, клофибрат, диазоксид, этакриновая кислота, миконазол, налидиксовая кис лота, фенилбутазон, салицилаты (более 1,5 г/сут), сульфонамиды, производные сульфонилмочевины;

nугнетение метаболизма: аллопуринол, амиодарон, хлорамфеникол, хлорпро памид, циметидин, омепразол, цефало спорины II и III поколений, ципрофлок сацин, котримоксазол, дисульфирам, этанол (острый прием), флютамид, изо ниазид, метронидазол, норфлоксацин, офлоксацин, омепразол, фенилбутазон, фенитоин, пропафенон, пропоксифен, хинидин, статины (особенно ловастатин и флувастатин), сульфинпиразон, суль фонамиды, тамоксифен, толбутамид, зафирлукаст, зилеутон;

nдругие механизмы: ацетаминофен, ана болические стероиды, целекоксиб, ка пецитабин, кларитромицин, клофибрат, даназол, эритромицин, гемфиброзил, глюкагон, противогриппозная вакцина, пропранолол, пропилтиоурацил, рани тидин, рофекоксиб, сулиндак, тетра циклин, тиреоидные гормоны, витамин

Е (400 МЕ/сут и более).

Хроническое и чрезмерное использова ние алкоголя способно как уменьшить, так и усилить действие АКНД.

Фармакокинетика

Ацетилсалициловая кислота быстро (за 5—16 мин) и полностью всасывается из желудка и верхних отделов кишечника. Прием пищи замедляет всасывание, но не влияет на его выраженность. Абсорбция ускоряется при меньшем размере частиц препарата.

Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 30—40 мин. Боль шая часть препарата всасывается в тонкой кишке и достаточно быстро подвергается пресистемному гидролизу эстеразами, со держащимися в слизистой оболочке ки шечника, плазме крови, эритроцитах и пе чени. Однако поскольку ацетилирование изоформы ЦОГ 1 в тромбоцитах происхо дит при их прохождении через порталь ный участок кровотока, антитромбоцитар ное действие ацетилсалициловой кислоты мало зависит от системной биодоступности.

При использовании низких доз ацетил салициловой кислоты антитромбоцитар ное действие нарастает медленно; для максимального эффекта необходимы по вторные приемы препарата. Однократ ный прием как минимум 100 мг ацетилса лициловой кислоты способен полностью подавить образование тромбоксана А2 в тромбоцитах.

Кишечно растворимая оболочка задер живает высвобождение действующего вещества до поступления таблетки в тон кую кишку, где ацетилсалициловая кис лота гидролизуется в щелочной среде.

В результате замедляется абсорбция и снижается биодоступность ацетилсали циловой кислоты. Максимальная концен трация ЛС в крови достигается через 3— 4 ч. После разжевывания таблетки, по крытой кишечно растворимой оболочкой, быстрота наступления эффекта становит ся такой же, как у обычных лекарствен ных форм. При постоянном использова нии эффективность лекарственных форм ацетилсалициловой кислоты, покрытых и не покрытых кишечно растворимой обо лочкой, считается одинаковой. Однако эффективность доз, не превышающих 100 мг, не столь хорошо установлена.

Место в терапии

Особенности дозирования

Диапазон доз ацетилсалициловой кисло ты, применяемых для предотвращения и лечения тромботических осложнений, со ставляет 75—325 мг/сут. Использование более высоких доз не приводит к повыше нию эффективности, но увеличивает риск развития побочных реакций ЖКТ.

Для быстрого начала действия у боль ных, ранее не принимавших ацетилсали циловую кислоту, необходимо разжевать и проглотить таблетку, содержащую 160—325 мг лекарственного вещества, не покрытую кишечно растворимой оболоч кой (если доступны только лекарствен ные формы, покрытые кишечно раство римой оболочкой, первую таблетку надо жевать обязательно). Внутривенное вве дение не имеет преимуществ и оправдано при невозможности принимать препара ты внутрь.

Для длительного приема внутрь могут использоваться лекарственные формы, покрытые и не покрытые кишечно рас творимой оболочкой. Рекомендуемая доза составляет 75—160 мг 1 р/сут; по отдель ным показаниям возможно назначение более низких (50 мг/сут) или высоких доз (до 325 мг/сут).

Показания к применению ацетилсали циловой кислоты основываются на ре зультатах крупных рандомизированных исследований, в которых все больные по лучали заранее определенную дозу пре парата. Целесообразность индивидуаль ного подбора дозы неясна.

У 5—40% больных угнетение агрегации тромбоцитов и/или подавление образова ния тромбоксана A2 при использовании ацетилсалициловой кислоты оказывают ся мало выраженными. Однако до уточне ния распространенности, природы, зна чения, оптимального способа диагности ки, целесообразности и возможностей коррекции этого феномена, определение функции тромбоцитов для оценки эффек тивности ацетилсалициловой кислоты у конкретного больного не рекомендуется. При выявлении лабораторных признаков

резистентности к ацетилсалициловой кислоте прежде всего необходимо убе диться, что больной на самом деле прини мает препарат и не использует НПВС.

Показания

nПервичная профилактика ИМ у боль ных из группы высокого риска.

nЛечение и вторичная профилактика тромботических осложнений у боль ных с клиническими проявлениями атеросклероза:

—ИМ;

—нестабильная и стабильная стенокар дия;

—чрескожная реваскуляризация мио карда;

—шунтирование коронарных артерий;

—ишемический инсульт и преходя щие нарушения мозгового кровооб ращения;

—периферический атеросклероз (пере межающаяся хромота и др.).

nФибрилляция предсердий у больных с умеренным риском развития тромбоэм болических осложнений или при проти вопоказаниях к АКНД.

nРевматический митральный стеноз, если не используются АКНД.

nВ дополнение в АКНД у отдельных больных с механическими искусствен ными клапанами сердца.

Одной из новых лекарственных форм АСК, мало влияющих на желудочно ки шечный тракт, является препарат Кар диомагнил, представляющий собой со единение АСК (75 и 150 мг) с невсасываю щимся антацидом — гидроокисью маг ния, действующим на протяжении всего желудочно кишечного тракта. Его поло жительные свойства связаны с адсорбци ей соляной кислоты, снижением протео литической активности желудочного со ка, обволакивающими свойствами, а так же связыванием лизолецитина и желч ных кислот, оказывающих негативное воздействие на слизистую желудка.

n Кровотечения (тяжелые 1—2%, внут ричерепные не более 0,5%).

Редко встречающиеся

nАллергические реакции.

nБронхоспазм.

nКомпенсированый респираторный ал калоз.

nНарушение функции почек (в дозах ме нее 325 мг/сут обычно не оказывает вы раженного влияния; возможно преиму щественно у пожилых с гипоальбуми немий, при хронической почечной недо статочности, гломерулонефрите, гломе рулосклерозе).

nНарушение функции печени.

nСиндром Рейе у детей (угрожающая жизни энцефалопатия с поражением печени).

Риск растет по мере увеличения дозы. Выраженность неблагоприятного воз действия на слизистую оболочку же лудка можно уменьшить, используя за буференные или покрытые кишечно растворимой оболочкой лекарственные формы ацетилсалициловой кислоты. Однако их способность реже вызывать серьезные желудочно кишечные кро вотечения не доказана. Предлагают также принимать препарат одновре менно с пищей или запивая стаканом воды либо молока.

nГеморрагический диатез.

nЭрозивно язвенное поражение ЖКТ в фазе обострения.

nПродолжающееся кровотечение.

nТяжелая печеночная недостаточность.

Убольных бронхиальной астмой, полипо зом носа могут возникнуть аллергические реакции.

Нецелесообразно сочетанное примене ние с НПВС (из за конкуренции за учас ток связывания с ЦОГ 1 возможно ослаб ление антитромбоцитарного действия ацетилсалициловой кислоты).

Избегать назначения кормящим мате рям и детям в возрасте до 16 лет (риск возникновения синдрома Рейе).

Взаимодействия

nУвеличение риска развития кровотече ний при сочетании с другими антитром ботическими ЛС и некоторыми расте ниями (антитромбоцитарной активнос тью обладают также чеснок, зеленый

чай, женьшень, гинкго, конский каш тан, некоторые травяные сборы).

n Ослабление антитромбоцитарного эф фекта при одновременном использова нии НПВС (ибупрофен).

nУвеличение риска ульцерогенного дей ствия при сочетании с НПВС или ГКС.

Клиническое значение возможного ослаб ления некоторых эффектов ингибиторов АПФ при совместном использовании с аце тилсалициловой кислотой пока не опре делено.

повышенным уровнем фрагментоцитов в периферической крови. Клинически про является неврологическими симптомами (головная боль, нарушение сознания, па рез, афазия) и появлением геморрагиче ского диатеза (пурпура, носовые и желу дочно кишечные кровотечения). Смерт ность может достигать 50%. Необходима немедленная отмена производных тиено пиридина. Эффективен плазмафорез.

Другие

nаллергические реакции (чаще тиклопи дин);

nкожная сыпь, зуд (чаще тиклопидин);

nболь в животе, тошнота, рвота, диарея (чаще тиклопидин);

nхолестатическая желтуха, повышение уровня печеночных ферментов (чаще тиклопидин);

nувеличение содержания холестерина в крови (тиклопидин);

nобразование язв в желудке и двенадца типерстной кишке;

nголовная боль, головокружение, парес тезии.

цитарной формулы крови не реже, чем каждые 2 нед. Препарат следует отме нить при абсолютном содержании нейт рофилов менее 1,2 × 109/л.

При нарушенной функции печени необ ходимо следить за уровнем аминотранс фераз первые 4 мес лечения. В начале ле чения тиклопидином или клопидогрелом следует контролировать содержание тромбоцитов в крови; препараты отменя ют, если оно понизится до менее 80 × 109/л.

Метаболизм производных тиенопириди на в печени уменьшается с возрастом. При серьезно нарушенной функции печени их антитромбоцитарная активность может понизиться. Требуется осторожность при тяжелом нарушении функции почек.

Клопидогрел рекомендуют отменить за 5—7 сут, тиклопидин — за 10—14 сут до планирующегося крупного хирургиче ского вмешательства, связанного с высо ким риском развития кровотечения.

Данных об экскреции препаратов с грудным молоком нет; их использование при кормлении грудью не рекомендуется.

Противопоказания и предостережения

nГиперчувствительность.

nАктивное кровотечение.

nГеморрагический диатез.

nТяжелая печеночная недостаточность.

nНейтропения, тромбоцитопения.

nТромботическая тромбоцитопениче

ская пурпура в анамнезе.

В первые 3 мес после назначания тикло пидина необходимо определение лейко

Взаимодействия

nУвеличение риска развития кровотече ний при сочетании с другими антитром ботическими ЛС.

nУменьшение всасывания при сочетании с антацидами.

nУвеличение уровня тиклопидина при сочетании с циметидином.

nУменьшение уровня циклоспорина и дигоксина, увеличение уровня фенито ина и теофиллина при сочетании с тик лопидином.