Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний

Указатель описаний ЛС

Гуанфацин Клонидин . . . . . . . . . . . . . . . .684

Метилдопа . . . . . . . . . . . . . .702

Механизм действия и фармакологические эффекты

В результате стимуляции α2 адренорецепторов в NTS происходит угнетение вазомоторного центра, уменьшение симпатической импульсации из ЦНС и подавление активности адренергических систем на периферии. Большинство ЛС центрального действия являются α2 адреномиметиками, однако клонидин также взаимодействует с имидазолиновыми I1 рецеп торами. Все ЛС центрального действия дают следу ющие основные (гемодинамические и др.) эффекты:

nуменьшение содержания норадреналина в крови;

nснижение общего периферического сопротивления сосудов, в меньшей степени сердечного выброса (СВ), в результате чего происходит снижение арте риального давления;

nснижение частоты сердечных сокращений;

nуменьшение выраженности барорецепторного ре флекса, направленного на компенсацию снижения АД (дополнительный механизм развития брадикардии);

nуменьшение образования и содержания ренина в плазме крови;

nсохранение исходного уровня почечного кровотока, несмотря на снижение АД;

nзадержка в организме натрия и воды (увеличение объема циркулирующей плазмы).

n седация, сонливость (1—10%), сухость во рту;

n синдром отмены (повышение АД или гипертонический криз, тахикардия, аритмия, бессонница при резком пре кращении приема);

n тахифилаксия (синдром «ускользания») и рикошетная АГ при длительном приеме.

Помимо этого, метилдопа может вызы вать ряд побочных эффектов, в основе ко торых лежат аутоиммунные механизмы: миокардит, гемолитическая анемия, лей копения, тромбоцитопения, волчаночно подобный синдром, гепатотоксичность (острый гепатит, хроническое поврежде ние печени). ЛС вызывает побочные эф фекты, характерные для всех централь ных агонистов α2 адренорецепторов: сон ливость (1—10%), сухость во рту (9%), де прессию, галакторею, импотенцию и синд ром отмены. Ортостатическая гипотония после приема метилдопы выражена слабо.

Побочные эффекты гуанфацина развива ются несколько чаще: сухость во рту (до 47%)исонливость(до21%).Брадикардия,го ловокружение, потливость, аллергические реакции возникают редко, и очень редко — ортостатические явления. Развитию орто статической гипотонии в определенной сте пени препятствует способность гуанфацина умеренно стимулировать периферические α адренорецепторы. При длительном лече нии частота побочных эффектов сущест венно снижается. При резком прекращении лечения развивается синдром отмены.

Клонидин вызывает побочные эффекты, свойственные ЛС этой группы. Как и другие центральные агонисты α2 адренорецепто ров, он задерживает натрий и жидкость в организме, поэтому клонидин желательно комбинировать с диуретиками. Поскольку при приеме клонидина барорецепторый ре флекс не изменяется, постуральная гипото ния, как правило, не возникает.

Противопоказания и предостережения

Метилдопа противопоказан при остром гепатите, циррозе печени, порфирии, фе охромоцитоме.

Противопоказаниями к назначению гу анфацина являются гиперчувствитель ность и депрессия. ЛС не рекомендуют или назначают с осторожностью больным с атриовентрикулярной (АВ ) блокадой II—III степени, тяжелой цереброваску лярной и коронарной недостаточностью, при лактации. ЛС уменьшает скорость реакции, в связи с чем требуется осто рожность при вождении транспортных средств.

Клонидин противопоказан при тяже лом атеросклерозе артерий головного мозга, депрессии, выраженной сердечной недостаточности, алкоголизме, беремен ности (категория С). Относительно проти вопоказан лицам, профессиональная деятельность которых требует быстрой психической и физической реакции.

Взаимодействия

Клонидин не следует сочетать с метилдо пой, так как оба ЛС оказывают сходное по бочное действие на ЦНС (возникновение галлюцинаций, ночных кошмаров, бессон ницы). Симпатолитики (резерпин и гуане тидин) истощают запасы катехоламинов в окончаниях симпатических волокон и в ре зультате угнетают гипотензивный эффект клонидина. Трициклические антидепрес санты и β блокаторы повышают риск по вышения АД после отмены клонидина.

Гипотензивный эффект метилдопы снижают нестероидные противовоспа лительные средства (НПВС), глюкокор тикоидные средства, эстрогены и комби нированные гормональные контрацепти вы. Усиление гипотензивного действия возможно при сочетанном приеме ме тилдопы и алпростадила, местных анес тетиков, антидепрессантов, антипсихо тических средств и снотворных, анксио литиков, леводопы, миорелаксантов (баклофен, тизанидин), приеме алкоголя, а также других гипотензивных средств. Метилдопа снижает эффект дофами нергических средств, повышает нейро токсичность лития и риск развития экс трапирамидных расстройств при лече нии нейролептиками (табл. 5.2).

денной дозы выводится почками, при чем более 75% в неизмененном виде. Т1/2 составляет 2,2—2,3 ч. Несмотря на ко роткий Т1/2, однократный прием моксо нидина обеспечивает контроль АД в те чение 24 ч. При хронической ПН Т1/2 увеличивается в 2—3 раза, что обуслов ливает необходимость в коррекции ре жима дозирования. У пожилых больных может увеличиваться площадь под фармакокинетической кривой (на 40— 50%) и максимальная концентрация в плазме (на 20%), но снижение доз не требуется.

Место в терапии

Терапевтические возможности ЛС этой группы до конца не определены. Они мо гут быть альтернативой для лечения АГ у больных с метаболическим синдромом.

Побочные эффекты

Побочные эффекты: сухость во рту (14—23% для моксонидина), утомляе мость и головные боли (10%), иногда — головокружение, нарушения сна, сла бость. При длительном приеме ЛС эти эффекты обычно проходят. Моксонидин может снижать содержание общего хо лестерина.

сердного узла, АВ блокадой II—III сте пени, брадикардией (менее 50 уд/мин), злокачественными аритмиями, выра женной сердечной недостаточностью, тяжелой коронарной недостаточностью, тяжелым заболеванием печени, выра женным нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации ме нее 30 мл/мин, уровень креатинина сы воротки более 1,8 мг/дл), ангионевроти ческим отеком.

Взаимодействия

Агонисты I1 рецепторов усугубляют снижение ЧСС и удлинение АВ прово димости при сочетанном применении с β блокаторами и сердечными глико зидами. Результатом взаимодействия с алкоголем и анксиолитическими сред ствами могут быть угнетение ЦНС и тя желая гипотония. Другие антигипер тензивные ЛС способны повышать гипо тензивный эффект агонистов I1 рецеп торов.

Литература

Brain N.C. Prichard & Barrie R. Gra ham. I1imidazoline agonists. General clinical pharmacology of imidazoline receptors. Drugs 2000; 17: 133—59.

Указатель описаний ЛС

Гидралазин . . . . . . . . . . . . . .630 Диазоксид** Миноксидил . . . . . . . . . . . . .709 Нитропруссид натрия

Использующиеся в кардиологической практике пери ферические вазодилататоры классифицируют по ос новному фармакологическому эффекту на преимуще ственно артериальные, действующие главным обра зом на резистивные сосуды, и смешанные, влияющие на тонус как резистивных, так и емкостных сосудов. К первой группе относятся гидралазин, диазоксид и миноксидил, ко второй — нитропруссид натрия.

Вазодилататоры прямого действия повы шают скорость клубочковой фильтрации и почечный кровоток. Однако за счет актива ции ренин ангиотензин альдостероновой системы данные ЛС вызывают задержку натрия и жидкости в организме. Кроме того, миноксидил оказывает и прямое антидиу ретическое действие, повышая реабсорб цию ионов натрия в почечных канальцах. Для уменьшения этих нежелательных эф фектов его рекомендуется назначать в ком бинации с β блокаторами и петлевыми диу ретиками. Миноксидил вызывает увеличе ние легочного кровотока, которое благодаря уменьшению сопротивления легочных со судов не сопровождается повышением дав ления в легочной артерии.

Фармакокинетика

Многие фармакокинетические параметры периферических вазодилататоров остают

ся до последнего времени недостаточно изученными. В целом представители дан ной группы, за исключением нитропрусси да натрия, хорошо всасываются и облада ют высокой биодоступностью (табл. 6.1).

Метаболизм гидралазина осуществля ется путем ацетилирования, которое на чинается уже на уровне кишечника. В зависимости от скорости ацетилирова ния ЛС, предопределяемой генетически, принято выделять так называемые быст рые и медленные ацетиляторы. При мед ленном ацетилировании нарушается его метаболизм.

Фармакологические эффекты гидрала зина тесно коррелируют с его концентра цией в крови. Поэтому суточная доза гид ралазина, назначаемая пациентам с низкой скоростью ацетилирования, должна быть в 2—4 раза меньше, чем для больных с высо кой скоростью ацетилирования. Макси мальная концентрация в крови создается через 3—4 ч после приема внутрь и спустя

10—80 мин после внутривенной инфузии. Экскретируется в основном почками (86%)

ичерез желудочно кишечный тракт.

Нитропруссид натрия является крайне

нестойким соединением. Его фармаколо гическое действие развивается в течение нескольких секунд после начала внутри венной инфузии и сохраняется 1—5 мин после ее прекращения.

Особенностью фармакокинетики диа зоксида является то, что более 90% ЛС связывается с белком, поэтому внутривен ное введение должно быть быстрым. После болюсного введения снижение АД отмеча ется уже через 30 с и достигает макси мальной выраженности через 3—5мин.

В отличие от гидралазина и диазоксида миноксидил практически не связывается с белками. Период полувыведения ЛС со ставляет около 4 ч, однако фармакодина мические эффекты после однократного применения внутрь отчетливо проявля ются через 30 мин, достигают максимума через 2—3 ч (после приема внутрь) и со храняются 24—48 ч, иногда до 72 ч, что связано с накоплением активного метабо лита в сосудистой стенке. Активный ме таболит дает меньший гипотензивный эффект, чем миноксидил, но в течение бо лее длительного времени задерживается в организме.

Место в терапии

Артериальные вазодилататоры находят применение в отдельных ситуациях при лечении артериальной гипертонии и за стойной сердечной недостаточности. С появлением современных средств пато генетической терапии, эффективность ко торых доказана в ходе крупных многоцен тровых исследований, область клиничес кого использования артериальных вазо дилататоров существенно снизилась и, как правило, ограничивается случаями неэффективности ЛС первого ряда или их непереносимости. В других ситуациях на значение этих средств в качестве базовой терапии АГ и застойной СН не обосновано.

Касаясь применения артериальных ва зодилататоров при АГ, следует отметить, что до настоящего времени не доказано их позитивное влияние на прогноз; они не имеют значения в процессе обратного развития гипертрофии левого желудоч ка; при их применении необходимо ис пользование других ЛС, корригирующих вызываемые ими гемодинамические и ме таболические эффекты.

В исследовании Veterans Admistration Study, в котором была продемонстрирова на несомненная польза активного лечения пациентов с тяжелой АГ, гидралазин ис