Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний

Указатель описаний ЛС

Изосорбида динитрат . . . . .656 Изосорбида мононитрат . . .658 Молсидомин . . . . . . . . . . . . .711 Нитроглицерин . . . . . . . . . . .730

Нитрокор спрей . . . . . . . . .733 Тринитролонг . . . . . . . . . . .793

Нитраты, или нитровазодилататоры (НВД), — груп па ЛС, обладающих вазодилатирующими свойства ми и различающихся между собой по химической структуре. Их объединяет механизм действия: в ре зультате сложных химических превращений все НВД превращаются в оксид азота — вещество, яв ляющееся аналогом так называемого зависимого от эндотелия релаксирующего фактора. NO активиру ет гуанилатциклазу, в результате чего образуется циклический гуанозинмонофосфат, который и обла дает способностью расслаблять гладкомышечные клетки сосудов.

создаются достаточные концентрации этих ЛС и одновременно регистрируется отчетливый фармакологический эффект. На первый план выдвинулась другая про блема — развития толерантности (при выкания) к нитратам при их регулярном применении (см. ниже).

Механизм действия и фармакологические эффекты

При применении всех НВД в организме об разуется NO, который и определяет фар макологическую активность этих ЛС. По этому с фармакологической точки зрения механизм действия всех НВД одинаков и нет никаких оснований предполагать, что у больного может быть эффективен один ЛС из группы НВД и неэффективен дру гой. Однако клинические исследования по казывают, что между различными препа ратами из группы НВД могут наблюдаться весьма значительные различия в эффек тивности. Это является следствием ряда причин.

Во первых, биодоступность (т.е. полно та попадания ЛС в системный кровоток) различных препаратов НВД и различных лекарственных форм значительно разли чаются.

Во вторых, эффект НВД зависит не только (и, может быть, не столько) от кон центрации ЛС в крови, сколько от скоро сти ее изменения. Так, лекарственные формы НВД, дающие резкий подъем кон центрации ЛС в крови (например, таблет ки НГ для приема под язык и аэрозоли) по выраженности эффекта существенно пре восходят лекарственные формы, обеспе чивающие постепенное повышение кон центрации препарата в крови (классичес кий пример — так называемые трансдер мальные лекарственные формы нитратов).

В третьих, механизм образования NO при применении различных НВД разли чен. Так, для образования NO при исполь зовании ИД, ИМН и НГ требуется нали чие сульфгидрильных групп (SH групп). При регулярном приеме нитратов запасы SH групп истощаются, вследствие чего фармакологическое действие может ос

лабевать. Это является одним (но далеко не единственным) из механизмов разви тия толерантности к нитратам. Для обра зования NO при применении молсидоми на наличия SH групп не требуется, по этому развитие толерантности к этому ЛС может быть выражено не столь силь но, как к органическим нитратам.

Механизм действия НВД заключается

врасширении сосудов (в первую очередь сосудов венозного русла). Это приводит к депонированию крови в венах и сниже нию так называемой преднагрузки на сердце. Последнее приводит к уменьше нию конечного диастолического давления

влевом желудочке и снижению потреб ности миокарда в кислороде. Именно этим объясняется наличие у НВД антиишеми ческого и антиангинального действия у больных ишемической болезнью сердца (ИБС). Определенную роль в этом дейст вии играет и прямое расширяющее дей ствие НВД на коронарные артерии. Сосу дорасширяющее действие НВД объясня ет их эффективность у больных с застой ной сердечной недостаточностью.

Место в терапии

Нитраты используют для лечения прак тически всех форм ИБС. Наличие выра женной антиангинальной и антиишеми ческой активности позволяет с успехом использовать эти ЛС для профилактики и купирования ангинальных приступов у больных стабильной стенокардией на пряжения. При их приеме значительно увеличивается переносимость физиче ской нагрузки, уменьшается количество приступов стенокардии.

В целом антиангинальная эффектив ность нитратов при стабильной стенокар дии напряжения сопоставима с эффек тивностью антиангинальных ЛС других групп (антагонистов кальция, β блокато ров). Однако следует отметить, что кли ническая эффективность нитратов при стенокардии напряжения в значительной степени зависит от того, какой ЛС, в ка кой дозе и лекарственной форме исполь зуется, а также от схемы его применения.

Нитраты как антиангинальные ЛС ис пользуют также для лечения нестабиль ной стенокардии, вазоспастической сте нокардии. В виде внутривенных лекарст венных форм нитраты обычно назначают при остром инфаркте миокарда (ИМ), од нако их влияния на прогноз этого заболе вания доказать не удалось (см. ниже).

Ранее нитраты широко использовали для лечения больных с хронической сер дечной недостаточностью, однако в по следнее время они были практически пол ностью вытеснены ингибиторами ангио тензинпревращающего фермента.

Лекарственные формы и их сравнительная характеристика

Нитраты легко проникают через все сли зистые оболочки, а также через кожу, по этому они доступны в нескольких лекар ственных формах. Выделяют следующие лекарственные формы:

nВсасывающиеся через слизистую обо лочку рта. К ним относятся таблетки НГ для приема под язык и так называемые буккальные (т.е. предназначенные для аппликации на слизистую оболочку ще ки или десны) лекарственные формы НГ и ИД, аэрозоли НГ и ИД. Главное до стоинство аэрозолей этих ЛС — способ ность оказывать быстрое и надежное действие. Аэрозоли способны оказы вать столь же быстрое действие, как и сублингвальные таблетки НГ (действие начинается в течение 60—90 с), но зна чительно более удобны в применении.

nДля приема внутрь. Это различные таб летки и капсулы ИД, ИМН и НГ. Таб летки могут быть обычными либо спе циальными, сделанными таким обра

зом, чтобы продлить действие ЛС.

n Для накожного применения. Мази НГ и специальные наклейки (пластыри) НГ для аппликации на кожу. Такие плас тыри рассчитаны на действие в течение 24 ч.

n Для внутривенного введения. Ампулы с раствором НГ и ИД.

Нитраты можно подразделить также по продолжительности действия (табл. 10.1).

Эффективные дозы нитратов

Для нитратов, как и для других антианги нальных ЛС, характерна значительная индивидуальная вариабельность эффек тивных доз. Так, для обычных таблеток ИД — препарата нитросорбид — эффек тивная разовая доза составляет от 5 до 100 мг (у большинства больных она со ставляет от 10 до 20 мг). Из этого следует, что лечение нитратами должно быть строго индивидуализированным.

Нитраты при инфаркте миокарда

Положительного влияния нитратов на прогноз жизни больных с острым ИМ или недавно перенесших ИМ, продемонстри ровать не удалось. В исследованиях ISIS 4 (Fourth International Study of Infarct Survival) и GISSI 3 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico) не было выявлено статисти чески значимого влияния нитратов на смертность и частоту развития осложне ний у больных после острого ИМ. В связи с этим в последнем варианте рекоменда ций Европейского общества кардиологов внутривенное введение нитроглицерина не рекомендуется для обычного использо вания у всех больных острым ИМ. Вместе

с тем в этих же рекомендациях отмечает ся, что нитраты остаются ЛС первого ряда для лечения таких больных, если у них есть приступы стенокардии.

Отсутствие ишемии миокарда и при ступов стенокардии как ее проявления делает применение нитратов бесполез ным, так как не доказано, что нитраты способны влиять на собственно течение ИБС. По этой же причине бесполезно на значать нитраты больным с подозрением на ИБС или с факторами риска развития ИБС (что, к сожалению нередко встреча ется в практической деятельности).

Развитие привыкания, или толерантности, к нитратам

Под привыканием, или толерантностью, понимают ослабление эффекта ЛС при регулярном его применении. То, что эф фект нитратов может со временем умень шаться, было известно еще в конце XIX века, когда нитраты только начали применять в клинике. Однако длительное время высказывались сомнения, имеет ли развитие привыкания к нитратам клини ческую значимость. В настоящее время стало очевидным, что при регулярной те рапии нитратами в ряде случаев их кли ническое действие может ослабевать, а иногда и исчезать.

Степень развития привыкания к нитра там в значительной мере варьирует у раз ных больных. Так, при регулярном при еме обычных таблеток изосорбида динит рата (нитросорбида) по 10—20 мг 4 р/сут в течение 1 мес полная потеря эффекта на ступает у 10—15% больных со стабильной стенокардией напряжения (развитие пол ного привыкания). У 60—70% больных эф фект ЛС существенно уменьшается, но остается клинически значимым (развитие частичного привыкания). У 10—15% боль ных эффект препарата остается неизмен ным (отсутствие привыкания).

В среднем привыкание к нитратам тем более выражено, чем более длительно и постоянно поддерживается концентрация ЛС в крови. Поэтому при применении трансдермальных лекарственных форм нитратов, поддерживающих равномер ные концентрации ЛС в течение всех су

ток, очень быстро может наступить раз витие привыкания. Такая же ситуация наблюдается при попытке добиться по стоянного эффекта нитрата в течение всех суток при приеме лекарственных форм нитратов короткого действия или умеренно пролонгированного действия несколько раз в день.

Привыкание к нитратам иногда может развиться очень быстро — в течение не скольких дней или даже часов. Это на блюдается в тех случаях, когда длительно поддерживается равномерная концентра ция ЛС. Например, нередко при внутри венном введении нитратов в блоках ин тенсивной терапии первые признаки ос лабления эффекта появляются уже через 10—12 ч после начала введения.

Привыкание к нитратам — более или менее обратимое явление. Если к нитрату развилось привыкание, то после отмены ЛС чувствительность к нему обычно вос станавливается в течение нескольких дней.

Если концентрация нитрата в крови в течение суток колеблется и создается пе риод, в течение которого нитрат в орга низме отсутствует или присутствует в очень небольшой концентрации (этот пе риод называется периодом, свободным от действия нитрата), то в течение этого пе риода чувствительность к нитрату успе вает восстановиться, и привыкание не развивается или развивается в неболь шой степени. Показано, что если в течение суток период, свободный от действия нит рата, составляет 6—8 ч, то риск развития привыкания относительно невелик. На этой закономерности основан принцип предупреждения развития привыкания к нитратам — метод их прерывистого при менения (см. ниже).

Тактика врача при развитии привыкания

Если врач констатирует ослабление эф фекта нитрата при его регулярном приме нении, то он должен в первую очередь ис ключить связь этого явления с ухудшени ем течения основного заболевания. Хоро шо известно, например, что при появлении нестабильной стенокардии для купирова

ния приступа ангинозных болей больному может потребоваться несколько таблеток нитроглицерина, а не одна, как раньше, когда стенокардия была стабильной.

Если врач убеждается, что действие ни трата ослабилось не вследствие прогрес сирования заболевания, то он может кон статировать развитие привыкания к ЛС.

Для восстановления эффективности ле чения можно прибегнуть к следующим действиям:

nУвеличить дозу ЛС. Как правило, повы шение дозы нитрата способствует вос становлению эффекта. Однако нередко это приводит к развитию привыкания и к вынужденному увеличению дозы ЛС через некоторое время.

nНазначить в дополнение к нитрату дру гой препарат, обладающий способно стью потенцировать действие нитратов. Этого можно добиться с помощью назна чения так называемых доноров SH групп (простейшим представителем которых является метионин) или ингибиторов АПФ — каптоприла, эналаприла и др.

nОтменить нитрат и назначить вместо не го антиангинальное ЛС с другим меха низмом действия (не из группы НВД). Отменять нитрат следует постепенно (в течение 2—3 дней, чтобы не вызвать по явления синдрома отмены (см. ниже). Необходимо иметь в виду, что назначе ние одного нитрата вместо другого (на пример препарата ИД или ИМН вместо препарата НГ) не может решить пробле му, поскольку привыкание развивается ко всем ЛС этой группы. После несколь ких дней отмены чувствительность к ни тратам обычно восстанавливается, их можно назначать вновь, но уже таким образом, чтобы свести риск развития привыкания к минимуму (см. ниже).

Способы предупреждения развития привыкания

Единственным надежным способом про филактики развития привыкания к нит ратам является их прерывистое назначе ние, т.е. назначение таким образом, чтобы ЛС не действовал постоянно. Существуют следующие способы прерывистого назна чения нитратов:

nПрименение ЛС эпизодически, только в тех случаях, когда у больного имеет ся потребность в них. Для больных ста бильной стенокардией напряжения та кой способ предполагает применение ЛС непосредственно перед ситуация ми, способными вызвать появление приступа, в частности перед предпола гаемыми физическими нагрузками. Данный способ приема нитратов назы вают спорадическим. Он удобен и эф фективен лишь для больных с относи тельно нетяжелым течением стенокар дии (I или II функционального клас са — ФК). Для спорадического приема нитратов весьма удобны ЛС, дающие быстрый, выраженный и короткий эф фект, например сублингвальные или буккальные лекарственные формы. Очень удобны для этих целей аэрозоли НГ и ИД.

nНазначение нитратов таким образом, чтобы создать эффект в дневное время (т.е. когда у больных стабильной стено кардией напряжения имеется потреб ность в ЛС) и не создавать эффект в ночное время (когда потребность в пре парате у больных стабильной стенокар дией напряжения отсутствует). Для этого можно назначать следующие ле карственные форма нитратов:

— таблетки ИД, ИМН, НГ умеренно пролонгированного действия. Их на значают 2 или 3 р/сут (утром, днем и вечером) и не назначают на ночь;

— таблетки ИД или ИМН значительно пролонгированного действия. Их на значают 1 р/сут в утреннее время. Данный способ очень удобен для боль ного, он позволяет добиться достаточ но равномерного эффекта в дневное время. Очень важно, что при таком способе приема нитратов не развива ется синдром рикошета (см. ниже);

— накожные лекарственные формы ни троглицерина. Препарат апплициру ют утром и снимают с кожи на ночь.

Такой способ сопряжен с риском по явления синдрома рикошета в ноч ное время (см. ниже).

Известно, что прием некоторых ЛС вмес те с нитратами может способствовать

предотвращению развития привыкания. Таким действием могут обладать ингиби торы АПФ, доноры SH групп. Известно также, что регулярное применение диу ретиков вместе с нитратами способно уменьшить выраженность развития при выкания к последним.

Развитие синдрома отмены и синдрома рикошета

О существовании синдрома отмены нит ратов известно очень давно. Однако дли тельное время велись споры о том, име ет ли синдром отмены нитратов клини ческое значение. В настоящее время очевидно, что резкое прекращение тера пии нитратами может вызывать ухуд шение самочувствия больного: учаще ние приступов стенокардии напряже ния, появление приступов стенокардии покоя (в том числе у больных, у которых приступов стенокардии в покое раньше никогда не было), резкое снижение пе реносимости физической нагрузки. В очень редких случаях внезапная отме на терапии нитратами может вызвать и более тяжелые осложнения, вплоть до развития острого ИМ.

Появление синдрома отмены нитратов возможно и при резком прекращении не эффективной терапии, например, когда к ЛС развивается привыкание. Нередко врачи, видя отсутствие или уменьшение эффекта ЛС, принимают решение отме нить терапию. Развитие синдрома отмены в таких случаях может быть совершенно неожиданным.

Синдром отмены нитратов может раз виться не только на фоне полной отмены терапии, но и в кратковременные перио ды отсутствия препарата в организме, в частности, на фоне прерывистой терапии нитратами. Такой синдром кратковре менной отмены нитратов носит название «синдром отрицательного последейст вия», или «синдром рикошета».

Появление синдрома рикошета воз можно даже после однократного приме нения некоторых нитратов, в первую оче редь тех, действие которых заканчивает ся очень быстро вследствие быстрого сни жения их концентрация в крови. В таком

случае наступает как бы отрицательное последействие ЛС. Оно может проявлять ся ухудшением самочувствия больного, иногда появлением ишемии миокарда. Описано развитие синдрома рикошета через 5—6 ч после однократного приема препаратов НГ внутрь.

Возникновение синдрома отмены мо жет наблюдаться также в ночное время, после того, как больной снял с кожи на ночь наклейку НГ в тех случаях, когда ре комендуется прерывистый прием этого ЛС для предотвращения развития при выкания к нему.

Очень важно, что синдром рикошета не развивается после использования препаратов ИД и ИМН умеренно про лонгированного и значительно пролон гированного действия. Это объясняется тем, что концентрация ЛС при их при менении снижается достаточно медлен но. Поэтому эти ЛС можно принимать прерывисто.

Оценка эффективности в клинике

При назначении нитратов больным ста бильной стенокардией напряжения у них улучшается переносимость физиче ской нагрузки, уменьшается количество приступов стенокардии, снижается по требность в применении НГ для купиро вания приступов стенокардии. Объекти визировать действие нитратов (как и других антиангинальных ЛС) лучше все го с помощью пробы с дозированной фи зической нагрузкой на тредмиле или ве лоэргометре. Такая проба, проведенная на фоне действия эффективной дозы ни тратов, выявляет увеличение продолжи тельности нагрузки и объема выполнен ной работы при ней, а также уменьшение признаков ишемии миокарда.

Для практикующих врачей, которые, как правило, не имеют возможности оце нить эффективность лечения антианги нальными ЛС с помощью проб с нагруз кой, можно рекомендовать косвенный ме тод оценки. Показано, что эффективные дозы нитратов в среднем вызывают сни жение систолического АД (САД) в состоя нии покоя на 15—25 мм рт. ст. Если САД

снижается в меньшей степени, то дейст вие препарата, как правило, недостаточ ное, если в большей степени, то возраста ет риск появления побочных эффектов. Врач, измерив САД до приема ЛС, дол жен повторить эту же процедуру во вре мя предполагаемого максимума его дейст вия (после применения лекарственных форм пролонгированного действия он на ступает обычно через 2—3 ч) и оценить выраженность эффекта.

Основные принципы терапии нитратами

Главный принцип лечения нитратами — обеспечить максимальную терапевтиче скую эффективность и в максимальной степени снизить риск развития побоч ных эффектов. В первую очередь необ ходимо предотвратить развитие привы кания к нитратам. Главный способ пре дотвращения развития привыкания к нитратам — их прерывистое примене ние. Известно, что если период, свобод ный от действия нитрата, составляет 6—8 ч, то риск развития привыкания от носительно невелик (см. «Развитие привыкания, или толерантности, к нитратам»). Поэтому основной прин цип терапии нитратами — назначать их только в том случае, когда в этом есть клиническая необходимость и не назна чать их в остальное время.

Реализовать в клинике названный вы ше принцип терапии нитратами можно только одним способом — дифференци рованным их назначением — в зависимо сти от тяжести ИБС, особенностей ее те чения, а также особенностей образа жиз ни больного. Для правильного назначе ния терапии нитратами необходимо чет ко знать диагноз больного, документиро вать наличие ишемии миокарда и стено кардии как ее проявления, установить особенности ее возникновения. Тяжесть стабильной стенокардии удобнее всего охарактеризовать ее функциональным классом (ФК).

При стенокардии напряжения I ФК, когда приступы возникают предсказуе мо, при значительных физических на грузках нет никакой необходимости в по

стоянной терапии нитратами. Таким больным назначают нитраты короткого действия перед событиями, способными вызывать появление приступа стенокар дии, в первую очередь перед физически ми нагрузками. Для этого весьма удобны аэрозольные формы НГ и ИД, дающие быстрый, выраженный и относительно короткий эффект.

Больным стенокардией II ФК нитраты также можно назначать перед предпола гаемыми физическими нагрузками в виде лекарственных форм короткого действия. Однако, когда такие больные поддержи вают достаточно высокий уровень физи ческой активности, то приступы стено кардии возникают у них достаточно часто. В таких случаях целесообразнее назна чать ЛС умеренно пролонгированного действия и значительно пролонгирован ного действия на весь период физической активности. Если же у больного, напри мер, приступы стенокардии возникают только при ходьбе на работу и с работы и не возникают в остальное время, то имеет смысл назначать нитраты умеренно про лонгированного действия за полчаса до выхода из помещения.

При стенокардии напряжения III ФК нитраты следует назначать таким обра зом, чтобы обеспечить действие ЛС в те чение дня. Для этого особенно удобны ни траты значительно пролонгированного действия, дающие эффект длительно стью 10—12 ч. Если такое ЛС принять ут ром, то он будет сохранять свое действие в течение всего периода физической актив ности больного.

При стенокардии напряжения IV ФК приходится назначать постоянный прием нитратов, стремясь обеспечить эффект в течение всех суток. Для этого удобнее все го назначать нитраты значительно про лонгированного действия 2 р/сут — утром и вечером. Такого же принципы назначе ния нитратов следует придерживаться у больных с нестабильной стенокардией. Постоянный способ применения нитратов, как отмечалось выше, сопряжен с высо ким риском развития привыкания, поэто му задачей врача является своевременное обнаружение этого явления.

Побочные эффекты

Нитраты не токсичны. Теоретически они могут вызывать метгемоглобинемию, од нако это действие возможно лишь при применении их в дозах, в десятки раз превышающих терапевтические.

Реальные побочные действия нитратов связаны с их способностью вызывать рас ширение сосудов. Чаще всего побочные действия проявляются головной болью, иногда достаточно интенсивной. При пер вом приеме нитратов головная боль появ ляется у большинства больных, при регу лярном приеме она совсем проходит или ее интенсивность значительно уменьша ется. Однако у некоторых больных при ре гулярном приеме нитратов интенсивность головной боли не уменьшается (как прави ло, у таких больных в анамнезе выявляют ся травмы головы); в этих случаях от при ема нитратов приходится отказываться.

Выраженность головной боли в принци пе не зависит от того, какое ЛС из группы нитратов применялось. Однако, по види мому, есть некоторая зависимость голо вной боли от применяемой лекарственной формы. Недавно было показано, что выра женность головной боли при применении изосорбида динитрата средней продолжи тельности действия (нитросорбид), назна чаемого 3 р/сут, была существенно боль ше, чем при назначении изосорбида моно нитрата пролонгированного действия (оликард), назначаемого 1 р/сут.

При избыточном сосудорасширяющем эффекте нитраты могут вызывать голо вокружение, слабость. В редких случаях возникает тошнота. При значительном снижении АД может возникнуть коллап тоидное состояние. В последнем случае больного следует в первую очередь уло жить, придать ногам приподнятое по ложение. Эта процедура значительно уменьшает выраженность сосудорасши ряющего эффекта нитратов и практичес ки всегда приводит к улучшению состоя ния. Коллапс в ответ на прием нитратов возникает обычно у больных, ранее их не принимавших, либо в тех случаях, когда у больных был длительный перерыв в приеме нитратов.

Противопоказания и предостережения

Большинство противопоказаний к назна чению нитратов являются относительны ми. Эти ЛС следует с осторожностью на значать людям с пониженным АД, однако у больных со стабильным состоянием ге модинамики четкой границы АД, ниже которой нитраты назначать нельзя, не существует. У больных с нестабильным состоянием гемодинамики, например при ИМ, осложненным кардиогенным шоком, острой левожелудочковой недостаточно стью, нитраты следует назначать с боль шой осторожностью и только под при крытием ЛС, позволяющих контролиро вать уровень АД.

Применение нитратов противопоказа но при повышенном внутричерепном давлении, кровоизлиянии в мозг.

Применение нитратов может ухудшить состояние больных с выраженным прола бированием митрального клапана и уве личить степень регургитации у них. При обструктивной гипертрофической кар диомиопатии применение нитратов мо жет увеличить степень обструкции и зна чительно ухудшить состояние больных, поэтому у таких больных использование нитратов нежелательно.

Существовавшее ранее мнение (оно бы ло основано на результатах эксперимен тов на животных, проведенных в начале ХХ века) о том, что при приеме нитратов увеличивается внутриглазное давление, не нашло объективного подтверждения. Более того, при открытоугольной форме глаукомы нитраты снижают внутриглаз ное давление. При закрытоугольной фор ме глаукомы нитраты не влияют на внут риглазное давление, однако и при этой форме заболевания они не могут считать ся противопоказанными.

Взаимодействия и комбинированная терапия

β Блокаторы. Нитраты очень хорошо комбинируются с β блокаторами. При ис пользовании такой комбинации часто на

блюдается взаимное потенцирование ан тиангинального эффекта. Побочные дей ствия и нитратов, и β блокаторов при их сочетанном применении, напротив, вза имно ослабляются.

Дигидропиридиновые антагонисты кальция. Поскольку нитраты являются сосудорасширяющими средствами, то их комбинация с другими ЛС, также облада ющими сосудорасширяющими свойствами, не является обоснованной. Так, не следует комбинировать нитраты с дигидропириди новыми антагонистами кальция — нифе дипином, амлодипином, фелодипином, которые также обладают выраженными сосудорасширяющими свойствами. При совместном назначении нитратов с этими ЛС, во первых, возникает не усиление, а ослабление их ангинального действия, во вторых, значительно возрастает риск развития побочных эффектов (в первую очередь тех, которые связаны с избыточ ным сосудорасширяющим действием: значительного снижения АД, головокру жения, обморочного состояния). При соче танном применении нитратов и дигидро пиридиновых антагонистов кальция воз можно также появление парадоксального проишемического действия, т.е. провока ция приступов стенокардии. Причиной этого могут быть значительное снижение АД и ухудшение вследствие этого перфу зии атеросклеротически суженных коро нарных артерий, а также увеличение по требности миокарда в кислороде вследст вие возникшей тахикардии.

Уменьшающие частоту сердечных со кращений антагонисты кальция. Нитра ты хорошо сочетаются с уменьшающими ЧСС антагонистами кальция — верапами лом и дилтиаземом. Как и при сочетанном применении нитратов и β блокаторов, при комбинации нитратов и уменьшающих ЧСС антагонистов кальция наблюдается взаимное потенцирование антиангиналь ного эффекта, побочные же действия каждого из ЛС могут ослабляться. Так, эти ЛС ослабляют выраженность вызываемой нитратами тахикардии.

Ингибиторы АПФ. Нитраты вступают в фармакологическое взаимодействие с ингибиторами АПФ, при этом может на

блюдаться взаимное потенцирование эф фекта каждого из ЛС. Иногда это может оказаться весьма полезным, помогая пре одолеть сниженную чувствительность к нитратам, усилить их эффект в тех слу чаях, когда развилось привыкание к ним. Однако это же действие может быть не желательным, поскольку может усилить побочные эффекты нитратов, в частности привести к значительному снижению АД,

вредких случаях — к развитию коллап тоидного состояния. Описаны случаи уси ления ишемии миокарда при сочетанном применении нитратов и ингибиторов АПФ. Поэтому комбинировать нитраты с ингибиторами АПФ надо осторожно, на значая первоначально и те и другие ЛС в уменьшенных дозах.

Препараты — доноры SH групп. Нит раты вступают также во взаимодействие с ЛС, содержащими в своем составе SH группы, в первую очередь с аминокис лотами метионином и N ацетилцистеином. Эти так называемые доноры SH групп способны усиливать действие нитратов, иногда довольно значительно. Поэтому ме тионином можно пользоваться в тех слу чаях, когда необходимо усилить действие нитратов.

Метионин используется в медицине для лечения заболеваний печени, а N ацетил цистеин — как отхаркивающее ЛС (под названием АЦЦ). Поэтому взаимодейст вие с этими ЛС вполне может возникнуть

впрактике лечения больных ИБС с со путствующими заболеваниями легких и печени.

Сердечные гликозиды. При сочетанном применении нитратов и сердечных глико зидов не наблюдается признаков фарма кодинамического взаимодействия (как это наблюдается при совместном назна чении, например, верапамила и сердеч ных гликозидов), поэтому при комбиниро ванном назначении нитратов и сердечных гликозидов коррекции дозы последних не требуется.

Диуретики. Нитраты хорошо комбини руются со всеми диуретиками. Примене ние диуретиков способно ослаблять вы раженность привыкания к нитратам и может использоваться как один из спосо

бов борьбы с привыканием к нитратам (см. выше).

Силденафил (виагра). Это ЛС имеет оп ределенное сходство в механизме дейст вия с нитратами. Поэтому при совместном применении нитратов и силденафила на блюдается взаимное потенцирование их эффектов, что может привести к значи тельному снижению АД, иногда — к воз никновению ишемии миокарда. Описаны случаи возникновения ИМ при сочетан ном применении нитратов и силденафила.

Литература

1.Марцевич С.Ю. Дебюты ишемической болезни сердца: стратегия диагности( ки и лечения. Кардиоваскулярная тера( пия и профилактика. 2002; 1: 76—83.

2.Марцевич С.Ю., Егоров В.А., Козыре( ва М.П., Кутишенко Н.П. Поиск опти( мальных схем назначения нитратов: рандомизированное сравнение эффек( тивности и переносимости двух ле( карственных форм — обычных табле( ток изосорбида динитрата и изосор( бид(5(мононитрата пролонгирован( ного действия у больных стабильной стенокардией напряжения. Кардиова( скулярная терапия и профилактика. 2003; 2: 53—7.

3.De Werf F.V., Ardissino D., Betriu A. et al. Management of acute myocardial infarc( tion in patients presenting with ST(seg( ment elevation. Eu. Heart. J. 2003; 24: 28—66.

4.Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico. GISSI(3: effects of lisinopril and trans( dermal glyceryl trinitrate singly and together on 6(week mortality and ventri( cular function after acute myocardial infarction. Lancet 1994; 343: 1115—22.

5.ISIS(4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. ISIS(4: a randomized factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magne( sium sulphate in 58 050 patients with sus( pected acute myocardial infarction. Lancet 1995; 345: 669—85.

6.Martsevich S.Y., Koutishenko N.P., Metelitsa V.I. Abrupt cessation of short( term continuous treatment with isosor( bide dinitrate may cause a rebound increase in silent myocardial ischaemia in patients with stable angina pectoris. Heart. 1996; 75: 447—50.

7.Metelitsa V.I., Martsevich S.Y., Kozyre( va M.P., Slastnikova M.P. Enhancement of the efficacy of isosorbide dinitrate by captopril in stable angina pectoris. Am. J. Cardiol. 1992; 69: 291—6.

8.Needleman P., Johnson E. Mechanism of tolerance development to organic nitra( tes. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1973; 184: 709—15.

9.Silber S. Rational therapy with nitrates. In: Rezakovic D.E., Alpert J.S., editors.

Nitrate therapy and nitrate tolerance. Current concepts and controversies. Basel: Karger 1993; 397—442.

10.Thadani U. Nitrate tolerance, rebound and their clinical significance in stable angina pectoris, unstable angina, and heart fai( lure. Cardiovascular Drugs and Therapy 1996; 10: 735—42.

11.Thadani U., Whitsett T., Hamilton S.F. Nitrate therapy for myocardial ischemic syndrome: current perspectives including tolerance. Curr. Probl. Cardiol. 1988; 13: 725—84.

12.Van de Voorde J. Mechanisms involved in the development of tolerance to nitrova( sodilators. J. Cardiovasc. Pharmacol 1991; 17, 304—8.