7. Метилпиразины.

В метилпиразинах так же, как в а- и γ-пиколинах, метильные группы достаточно активны, чтобы конденсироваться с ароматиче­скими альдегидами. Под действием хлористого цинка 2,5-диметилпиразин реагирует с одной или двумя молекулами альдегида в зависимости от условий и от природы карбонильного соединения. Кислый катализатор превращает пиразин в соль, повышая, таким образом, реакционноспособность метальных групп. Если используются четвертичные соли пиразина, то конденсация также происходит с применением в качестве катализатора пиперидина.

2-Метилпиразин при нагревании легко конденсируется с формальдегидом с образованием (2-β-оксиэтил)пиразина, который при сплавлении с едким кали дает 2-винилпиразин. В реакции Манниха с диэтиламином 2-метилпиразин образует с низким выходом 2-диэтиламиноэтилпиразин.

2,5-Диметилпиразин вступает в реакцию Манниха в тех же условиях. Из реакции с солянокислым диметиламином и формальдегидом в кипящем спирте был выделен только диметиламинометанол.

Попытки металлировать метильную группу в 2,5-диметилпиразине при­вели к открытию реакции, позволяющей вводить еще один заместитель в метилпиразины. При обработке 2,5-диметилпиразина этил- или фениллитием ожидаемые литиевые производные не образуются, а вместо этого происходит присоединение по азометиновой связи с образованием тризамещенного пира­зина[28,29].

3. Обсуждение результатов

3.1 Синтез 1-[3-замещенных пиразин-2-ил]-пиперидин-3-карбоновых кислот.

Синтез 1-[3-замещенных пиразин-2-ил]-пиперидин-3-карбоновых кислот был осуществлен в соответствии с трехстадийной схемой исходя из 2-хлорпиразина.

Схема 1

Где R₁–H,CH₃.

3.1.1. Хлорирование 2-хлорпиразина сульфурилхлоридом

2,3-дихлорпиразин 2был получен по модифицированной методике при действии сульфурилхлоридом на 2-хлорпиразин1в диметилформамиде (выход 80%).

К перемешиваемому раствору 2-хлорпиразина в ДМФА прибавляли по каплям сульфурилхлорид. После прибавления всего сульфурилхлорида смесь перемешивали 2 часа, охлаждали до комнатной температуры, осторожно прибавляли воду, избегая сильного разогрева и бурного выделения газа. Затем рН раствора доводили до 7 сначала раствором NaOH, потомNaHCO₃. Целевой продукт извлекали из реакционной смеси перегонкой с водяным паром. После охлаждения отгона до 5С, выпавший осадок отфильтровывали, высушивали на воздухе.

Структура устанавливалась с помощью ЯМР ¹Н спектроскопии. В спектре наблюдается одиночный синглет эквивалентных протоновH^5,6, при

δ= 8,56 м.д. (рис. 1).

Рис. 1. ЯМР ¹Н спектр 2,3-дихлорпиразина

3.1.2. Синтез 2-хлор-3-(замещенных)пиразинов

Также отмечена легкость замещения первого атома галогена в 2,3-дихлорпиразине (1)на арилтиогруппу в условиях межфазного катализа. В результате с высоким выходом (82%) был получен 2-хлор-3-(-фенилтио)пиразин и 2-хлор-3-(-м-толилтио)пиразин(3).

К смеси 2,3-дихлорпиразина (2),KOH, тетрабутиламмоний бромида в смеси воды бензола добавляли тиофенол (м-толилтиофенол). Полученную смесь перемешивали в течении 4 час при слабом нагревании. Органический слой отделяли, сушили над безводнымNa₂SO₄, растворитель отгоняли в вакууме. Остаток промывали пропанолом-2 и высушивали.

Об успешном протекании реакции можно судить по характеру спектров ЯМР ¹Н синтезированных соединений(3).

Так, в спектре 2-хлор-3-(м-толилтио)пиразина в ДМСО-d₆ фиксируются сигналы, подтверждающие строение этого производного. В наиболее слабом поле при δ 8.27 и 8.15 м.д. наблюдаются два узких дублетных сигнала (³J =2.6 Гц) незамещенных протонов пиразинового цикла. Четырехспиновая система протоновм-замещенной тиофенольной группы проявляется в виде триплета при δ = 7,29 (2Н, Н^5’6’,J ³ = 3,55), синглета при δ = 7,26 (1Н, Н^2’) мультиплета при δ = 7,23 (1H,H^4’). Протоны метильной группы дают ожидаемый сигнал – синглет приδ2,35 м.д.