2. Нуклеофильное замещение

Нуклеофильное замещение может быть разделено на:

а)Замещение с гидридным перемещением (прямое замещение водорода) иб) смещение других заместителей.

Диазины легко присоединяют реактив Гриньяра, а также алкил- и ариллитиевые соединения с образованием неароматических про­дуктов. Их ароматизация с отщеплением гидрида требует более жестких условий окисления, чем ароматизация соответствующих дигидропиридинов, что, вероятно, связано с более низкой энергией резонанса диазинов. Интересно отметить, что пиридазины с алкиллитием реагируют по С₃-атому, а с реактивом Гриньяра — по С₄-атому, тогда как в пиримидинах присоединение идет только по четвертому, а не по второму атому углерода. Причины такой ориен­тации пока не ясны.

Смещения типа а) редки и характеризуется реакцией Чичибабина. Пиразин реагирует с NaNH₂/NH₃ , чтобы получить 2-аминопиразин.Аминирование пиразина и его производных амидом натрия является реакцией, которая демонстрирует восприимчивость ядра пиразина к атакам нуклеофильных реагентов[6].

Схема 17

Вообще синтез аминопиразинов, аминохиноксалинов и аминофеназинов достигнут альтернативными методами, особенно замещением галогена. Влияние второго кольцевого азота наглядно проявляется в реак­циях нуклеофильного замещения галогена под действием обычных реагентов: 2-хлорпиридин в этих реакциях значительно менее акти­вен, чем 2-хлорпиразин и 3-хлорпиридазин[43].

Схема 18

Феназин реагирует с бензолсульфокислотой кислотой в спиртовом растворе хлорида.

Схема 19

По-видимому, промежуточным соединением является 5,10– дигидрофеназин. Данная реакция – хороший метод получения дизамещенного феназина, так как сульфогруппа легко замещается.

Направление смещения заместителей в нуклеофильных реакциях изменяется в зависимости от вступающего в реакцию замещения реагента.

2-галопиразины являются более реакционноспособными, чем 2-галопиридины, и 2-галохинолины являются более реакционноспособными, чем галопиразины.

В случае галофеназинов и хинолинов нуклеофильное замещение невозможно, однако, известно, что 2 – хлорофеназины реагируют с нуклеофильными заместителями; образуется аминофеназин с высоким выходом [44].

Монохлорпиразины подвергаются всем ожидаемым реакциям замещения нуклеофилами, такими как: CN, аммиак, алкиламины, тиолами, другими группами, такими какSMe,SO₂Me. Одна из нитрильных групп в 2,3 – дицианопиразине, очень неустойчива и замещается при нагревании ДМФА со спиртом, третичным амином в качестве катализатора.

Нуклеофильное замещение часто не следует простому механизму. Реакции нуклеофильного замещения показаны как простые реакции по механизму – присоединения-отщепления (схема 20)[7]

Схема 20

но доказательства, представленные для данной реакции, показывают, что во многих случаях это упрощенный механизм. Хлорпиразин реагирует с амидом в жидком аммиаке, для получения смеси аминопиразина, 2-цианоимидазола и имидазола (схема 21).

Схема 21

Схема 22

Возможно самое убедительное доказательство о нуклеофильном замещении в неожиданное положение в кольце доказывается из непосредственного наблюдения промежуточных комплексов в спектре ЯМР. Когда 2 – хлоро – 3,6 – дифенилпиразин взаимодействует сKNH₂ в жидком аммиаке, наблюдается непосредственно промежуточное звено20[8,9]

Схема 23

20 21

Первоначально сформированный комплекс перестраивается 21, который дает наблюдаемый продукт устранением иона хлора.

Обработка 2 – хлоро – 3 – дихлорометилпиразина избытком MeONaприводит к введению метоксигруппы в шестое положение в кольце пиразина. Эта реакция сопровождается потерей хлорид – иона от дихлорметильной стороны цепи.

Схема 24