Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_4763_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
21
антибиотиков при ОРВИ у детей в разных странах варьирует от 14 до 80 %. Каждый
ребенок в США в среднем проходит около трех курсов антибиотиков к 2 годам и
около 10 курсов к 10 годам [73]. Довольно давно признана опасность развития
резистентности у комменсальных популяций при терапии антибиотиками.
Микробные виды, имеющие естественную толерантность к используемому агенту,
могут быть патогенными, и, хотя в нормальных условиях не могут конкурировать за
пространство ниши, во время терапии им предоставляется возможность
расширяться. По данным некоторых авторов, использование антибиотиков
увеличивает вероятность колонизации слизистых оболочек Streptococcus, H.
influenzae и Moraxella. Кроме того, доказано, что антибактериальная терапия у детей
раннего возраста задерживает формирование нормального микробиома [50].
Streptococcus наиболее распространен среди детей в возрасте до 1 года (52,7%),
затем частота выявления снижается до 25,7% в возрасте 1–3 года (р <0,001) и 19,5%
в возрасте от 3 до 7 лет (р <0,001). Neisseria, Haemophilus, Leptotrichia и Prevotella
являются 4 преобладающими родами микробиома, частота обнаружения которых
увеличивается с 0,6–9,3% до 4,2–22,6% у детей старше 1 года (р≤0,05) [88].
В возрасте 6–7 лет Moraxella, Staphylococcus, Corynebacterium, Streptococcus и
Dolosigranulum составляют от 65,5% до 78,5% микробиома [79]. Около 10 % состава
микробиома составляют патогены - Streptococcus, Prevotella, Neisseria, Veillonella и
Haemophilus.
Анализ состава микробиома ВДП у детей с РРИ проводят зарубежные и
российские специалисты [17,18,45,87]. Так, при исследовании состава микробиома
детей до 7-летнего возраста, подверженных частым ОРВИ, выделили 7 различных
профилей микробиома ВДП [89]:
1. Staphylоcoccus aureus/epidermidis,
2. Corynebacterium macginleyi/accolens,
3. Haemophilus influenzae/haemolyticus,
22
4. Moraxella catarrhalis/nonliquefaciens,
5. Veillonella dispar,
6. Actinobacillus porcinus,
7. Streptococcus pneumoniae.
При этом у детей в возрасте от 3 до 7 лет включительно преобладали S.
aureus/epidermidis (p=0,25), а медиана бактериальной нагрузки в профиле с
преобладанием S. pneumoniae (67 пг/мкл) была значительно выше, чем в профиле с
преобладанием C. propinquum и D. pigrum (15 пг/мкл; p=0,002), но не отличалась от
профиля с преобладанием M. catarrhalis/nonliquefaciens (35 пг/мкл; p=0,40).
Установлены существенные различия по составу микробиомов, в сравнении со
здоровыми детьми этого возраста:
- выявлена более высокая численность H. influenzae/H. haemolyticus, S.
pneumoniae, Actinomyces spp. и Prevotella spp. в случаях повторных эпизодов ОРВИ,
чем при единичных эпизодах
- повышено содержание Neisseria и Actinomyces, при сниженном количестве
Moraxella, Dolosigranulum и Helcococcus.
У пациентов с зарегистрированной частотой заболеваний ОРВИ более 14
случаев в год также отмечалось преобладание Haemophilus, Streptococcus (включая
S. pneumoniae), Veillonella и Actinomyces, на фоне обеднения Moraxella,
Dolosigranulum и Corynebacterium spp.
1.3. Формирование микробиома кишечника.
Концепция «ось мозг-кишечник». Кишечно-легочная ось
Знания о микроорганизмах совершенствовались на протяжении многих
десятилетий, роли микробиома для макроорганизма с течением времени придавалось
все большее значение. Микробиом кишечника является наиболее густонаселенным
23
участком микробиома человека, и, так же как микробиом ВДП, представляет собой
сложно организованную экосистему.
Доминирующими типами микробиома кишечника являются Firmicutes,
Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria и Verrucomicrobia. Около
90% состава микробиома составляют Firmicutes и Bacteroidetes [63].
Кишечная слизь является источником углеводов для микроорганизмов.
Бокаловидные клетки кишечника продуцируют муцин, который выполняет функцию
сорбента и утилизируется микроорганизмами - гликозилирование слизи и муцина
играют ключевую роль в формировании кишечного микробиома. Муцин является
основным компонентом пристеночного геля, в котором происходит синтез,
связывание и химическое превращение нутриентов. Расположенные в строго
определенной последовательности скопления микроорганизмов и их метаболитов
составляют отдельные микроколонии [25]. Микробиом кишечника характеризуется
одновременно и разнообразием микроорганизмов, и большой биомассой, и
представлен 10 основными типами: Actinobacteria, Bacteroidetes, Cyanobacteria,
Firmicutes, Fusobacteria, Lentisphaerae, Proteobacteria, Spirochetes, Synergistetes,
Verrucomicrobia.
Вопреки существовавшему ранее мнению, что плод в утробе матери до своего
рождения считается стерильным, основанному на многолетних исследованиях и
получивших название «парадигма стерильной матки», новые данные спорят с этой
теорией [38,102]. Согласно этим данным, в меконии, плаценте и околоплодных
водах определены Enterococcus, Escherichia, Streptococcus и Lactobacillus [86,106].
После рождения ребенка заселение микробиома происходит из окружающей среды,
от матери (вертикальный путь), а также горизонтальным путем - заселение членами
одного вида, и находится в прямой зависимости от множества факторов, включая
гестационный возраст новорожденного, вид вскармливания и медикаментозное
воздействие. Состав микробиома недоношенного новорожденного имеет
24
существенные отличия от микробиома ребенка, рожденного в срок, ввиду
функциональной незрелости кишечника и факторов окружающей среды [65].
Первоначальная колонизация микробиома напрямую зависит от вида
родоразрешения- при естественных родах плод подвергается первому микробному
контакту уже в родовых путях, минуя этот шаг при оперативном родоразрешении
[29].Домингес-Белло и его коллеги показали, что в микробиоме кишечника
новорождённых, рождённых естественным путем, преобладали виды, выявляемые во
влагалище матери - Lactobacillus , Prevotellа и Sneathia spp., тогда как в кишечном
микробиоме младенцев, рождённых с помощью кесарева сечения, определялись
Staphylococcus, Corynebacterium и Propionibacterium – аналогичные тем, которые
выявляются на поверхности кожи [53,105].
Бэкхед и его коллеги также сообщили, что в кишечном микробиоме
младенцев, рождённых посредством кесарева сечения, преобладали микроорганизмы
кожи и полости рта, а также бактерии из окружающей среды, в то время как
микробиомы кишечника новорожденных, рождённых естественным путем, были
обогащены классическими микроорганизмами кишечника (Bacteroides,
Bifidobacterium, Parabacteroides, Escherichia / Shigella) [51,59,63,72]. Авторы также
установили, что 72% ранних колонизаторов новорождённых, родившихся через
естественные родовые пути, можно проследить до микробиома кишечника их
собственной матери, в то время как это число составляло только 41% для младенцев
с кесаревым сечением. В совокупности эти исследования убедительно показывают,
что способ родоразрешения сильно влияет на состав микробиома новорождённых.
Еще одним заметным эффектом кесарева сечения было резкое и стойкое сокращение
популяций Bacteroides, регулирующей иммунитет кишечника. Доказано, что этот
эффект сохраняется в течение первого года жизни и связан с измененным
метагеномным ландшафтом в кишечнике [50].
25
В процессе становления кишечный микробиом проходит четыре
последовательные фазы [25]:
— 1-я фаза занимает первые 2 недели жизни новорожденного. В микробиоме
доминируют Streptococcus и Escherichia.
— 2-я фаза занимает промежуток времени до начала введения в рацион
ребенка прикорма. Формирование микробиома в эту фазу напрямую зависит от вида
вскармливания.
— 3-я фаза длится до завершения грудного вскармливания и характеризуется
возрастанием Bacteroides, Bifidobacterium, Clostridiumпо мере увеличения в рационе
ребенка количества твердой пищи [55].
— 4-я фаза начинается по завершению грудного вскармливания. В этот
период состав микробиома приобретает свою стабильность и приближается к
составу взрослого человека. Именно в этот период пищевые привычки становятся
факторами, играющими решающую роль в становлении микробиома кишечника.
Употребление в пищу продуктов с высоким содержанием клетчатки способствует
увеличению содержания Firmicutes, тогда как обогащение рациона продуктами с
высоким содержанием животного белка вызывает увеличение Bacteroidetes [101].
У младенцев, получающих естественное вскармливание, состав микробиома
кишечника более сложен и разнообразен, в бифидофлоре кишечника преобладают B.
bifidum, B. infantis, участвующие в расщеплении лактозы грудного молока [66].
Олигосахариды женского молока обладают способностью модулировать состав
микробиома ребенка, оказывая защитное пребиотическое влияние [74].
В составе кишечного микробиома детей, находящихся на искусственном
вскармливании, чаще выявляются Escherichia coli, Bacteroides и Clostridium difficile
[68]. Также в кишечном микробиоме младенцев определяются B. adolescentis,
которые превалируют над B. longumиB. bifidum. У детей в возрасте старше 3 лет, как
26
и у взрослых, в кишечнике доминируют B. longum и B. adolescentis, при этом частота
выделения вида B. bifidum снижается [28].
Применение лекарственных препаратов, в частности антибиотиков может
оказывать модулирующее действие на кишечный микробиом, провоцируя появление
или резкое увеличение одних видов, и исчезновение других, приводя к дисбалансу
между Firmicutes и Bacteroidetes, снижению бактериального разнообразия. Каждый
класс антибиотиков обладает различными свойствами и фармакологическими
эффектами, что приводит к различным изменениям в составе микробиома [70].
Взаимодействие между двумя биотопами организма осуществляется
непосредственно при участии метаболитов микробиома. Микробиом осуществляет
взаимодействие с нервной системой в рамках концепции «ось мозг — кишечник»
(англ. Gut—Brain Axis), оно заключается во взаимном влиянии в системе
«микробиом — головной мозг», осуществляемом посредством секреции
нейроактивных факторов (нейроанатомический путь), регуляции напряжения
иммунного ответа и работы кишечника, а также с использованием n. Vagus [26,58].
Это система двунаправленной связи, и микробиом кишечника играет в этом
сообщении огромную роль. Микробиом кишечника может рассматриваться как
независимая переменная в оси, а ее влияние на мозг рассматривается как зависимая
переменная. Изменения в микробиоме кишечника могут влиять на физиологические,
поведенческие и когнитивные функции мозга [99].
Исследователи выделяют пять путей взаимосвязи между кишечным
микробиомом и мозгом, включающие нейронную сеть кишечника, гипоталамо-
гипофизарно-надпочечниковую ось, иммунную систему кишечника,
нейротрансмиттеры и нейрорегуляторы, синтезированные бактериями кишечника, и
барьерные пути, включая кишечный слизистый барьер и гематоэнцефалический
барьер.
27
Прямая нейронная связь между кишечным микробиомом и мозгом в основном
реализуется через N. vagus. (бактерии стимулируют афферентные нейроны, что
провоцирует противовоспалительную реакцию, предотвращая септицемию [88],
рисунок 2.
Рисунок 2 – Ось мозг — кишечник (Gut—Brain Axis)
Участвуя в пищеварении, в процессе гидролиза углеводов, бактерии типа
Firmicutes синтезируют короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК- ацетат,
пропионат, бутират), выполняющие множество функций в организме. Наибольшее
количество КЖК образуется в толстом кишечнике - слепой и восходящей ободочной
кишке, поскольку здесь сосредоточено максимальное количество субстрата для
гидролиза. Являясь основным источником энергии для колоноцитов, КЖК также
снижают рН в просвете кишечника, ограничивая таким образом пролиферацию
МОЗГ
Нейро-
анатомический
путь
Нейро-
эндокринный
путь
Иммунная
система
кишечника
Нейро-
трансмиттеры
бактерий
микробиома
Кишечный
слизистый и
гематоэнцефа-
лический
барьер
Кишечный
микробиом
28
патогенных микроорганизмов, и способствуют созреванию иммунных клеток,
которые обеспечивают защиту от воспалительных реакций. Соль масляной кислоты
– бутират является ключевым энергетическим, противовоспалительным и
противоонкологическим метаболитом - сохраняет целостность эпителиального
барьера кишечника, снижает системное воспаление, подавляя активность
провоспалительных цитокинов (Ил-1, Ил-6, Ил -8, ФНО-а, С-реактивный белок) и
повышая синтез противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10) [103].КЖК влияют на
метаболическую деятельность хозяина, служа связующим звеном между пищевыми
волокнами, микробиомом и хозяином [57].
Кишечный микробиом и микробиом ВДП также находятся в сложной
взаимной связи, влияя на гомеостаз друг друга, рисунок 3.
Рисунок 3 – Кишечно-легочная ось
29
Слизистые оболочки представляет собой барьер между средой, с которой
находится множество аллергенов и антигенов - вирусов, бактерий, грибов и
непосредственно внутренней средой организма. Ввиду этого слизистая кишечного
тракта содержат большое количество иммунокомпетентных клеток,
обеспечивающих защитную функцию [31]. Получая стимуляцию со стороны
микроорганизмов, иммунная система получает стимул к правильному развитию,
созреванию и реактивности [42,54]. Лимфоидная система желудочно-кишечного
тракта (ЖКТ) (GALT-система – gut associated lymphoid tissue) является частью
иммунной системы, обеспечивающей эту защиту, и представлена мезентеральными
лимфатическими узлами, Пейеровыми бляшками и рассеянными лимфоидными
клетками собственной пластинки.
Подобно кишечнику, лимфоидные скопления находятся и в слизистых
оболочках дыхательной системы - MALT-система (мукоза-ассоциированная
лимфоидная ткань – mucosa-associated lymphoid tissue), где выделяют отделы: TALT
(носоглотка, евстахиева труба, ухо); NALT (носовая полость, рот и ротоглотка,
конъюнктивы), BALT (трахея, бронхи, легкие, грудные железы у женщин), все они
находятся между собой в тесной непрерывной связи [36].
Микробные антигены могут быть фагоцитированы макрофагами и поступить в
брыжеечные лимфатические узлы, где они стимулируют Т и В-клетки к активной
дифференцировке и созреванию, а также стимулируют секрецию IgA [27,82].
Активированные Т и В-клетки попадают в циркуляцию и мигрируют в
кишечные, а также внекишечные сайты (в том числе бронхиального эпителия и
лимфоидных тканей) тем самым передавая иммунологическую информацию между
различными органами.
Кишечный микробиом играет важную роль в контроле индукции и
функционирования IgA [37]. Плазматические клетки, синтезирующие секреторный
IgA по всему организму, формируют как местный, так и общий иммунитет.
30
Димерная молекула IgA, пройдя с помощью трансцитоза эпителиальную клетку,
присоединяет секреторный компонент, превращается в секреторный IgA.
Секреторный IgA обладает способностью к нейтрализации антигенов вирусов и
бактерий, блокирует адгезию патогенов к слизистым оболочкам, стимулирует
антибактериальную активность иммунокомпетентных клеток [21]. Выходя из
мезентеральной лимфатической системы и попадая в системную циркуляцию,
бактериальные фрагменты и метаболиты, наряду с КЖК, могут модулировать
иммунный ответ легких [54]. Благодаря этому процессу на нескольких уровнях
микробиом поддерживает постоянную готовность и реактивность иммунной
системы организма, что делает ее способной к быстрому и эффективному
реагированию в случае необходимости.
Вышеупомянутые аспекты учитывают влияние микробиома кишечника на
иммунитет легких, обратное взаимодействие в настоящий момент также изучается.
Ряд исследований на различных моделях животных установили, что проявления
пневмонии, вызванной Pseudomonas aeruginosa, могут вызвать воспалительный
процесс и повреждение стенки кишечника [90]. Пневмония, вызванная P.
aeruginosa приводит к снижению эпителиальной пролиферации кишечника. Этот
процесс может быть связан с взаимодействием между иммунными клетками
дыхательных путей и микрофлоры кишечника.
По данным некоторых исследователей, дисбиоз микробиома кишечника тесно
связан с ОРВИ [71]. Установлена взаимосвязь нарушений микробиома кишечника с
развитием бронхиальной астмы [47,85]. Кроме того, некоторыми исследователями
получены данные об изменении в микробном составе кишечника вследствие
изменения микробиома легких - инфицирование вирусом гриппа увеличивает
колонизацию Enterobacteriaceae, и снижает количество Lactobacillus и Lactococcus
spp. в микробиоме кишечника [84]. Таким образом, ось кишечник - легкие является
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана