Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Магнитные поля в экспериментальной и клинической онкологии
.pdf
сигнала, доставляемого эндокринной системой, паракринными механизмами или через синаптические окончания нейронов.
Трансформированная клетка продуцирует сигналы сама по себе,
вне зависимости от потребностей организма, что и приводит
к безостановочному делению опухолевого клона, автономному
росту опухоли. Стимулирование клеточного деления в опухолевых клетках может осуществляться различными путями [111].
2. Потеря чувствительности к сигналам, сдерживающим
процесс пролиферации, обусловленная инактивацией супрессорных (антимитотических) белков. Клоны, обладающие аномаль-
ной способностью к аутостимуляции пролиферативного каскада,
могут возникать в организме достаточно часто, что обусловлено
постоянно протекающим в нем мутационным процессом. Однако все многоклеточные представители живой природы выработали несколько уровней защитных систем, препятствующих
несанкцио нированному накоплению клеток. Трансформированные клетки, в отличие от нормальных, утратили способность
к восприятию сигналов, направленных на прекращение пролиферации. Подобная нечувствительность к супрессорным воздействиям может происходить в результате утраты соответствующих
мембранных рецепторов или других компонентов сигнальных каскадов, участвующих в проведении экстрацеллюлярного сигнала
к клеточному ядру. Основными опухолевыми генами-супрессорами являются RB и TR53, которые чрезвычайно важны для регуляции клеточной пролиферации [111].
3. Замедление процессов программируемой клеточной гибели,
опосредованное дисбалансом биохимической регуляции процессов
апоптоза. Принято выделять две основные разновидности кле-
точной смерти: непрограммируемую и программируемую. Непрограммируемая гибель клеток (некроз) происходит вслед ствие
выраженных неблагоприятных воздействий (гипоксия, ожог
и т. д.). Программируемая клеточная гибель, в отличие от некроза, является управляемым процессом, направленным на сохранение и поддержание морфофункциональных характеристик органов и тканей. Апоптоз обеспечивает «плановую» элиминацию
клеток, что особенно характерно для тканей с высокой интенсив-
21
ностью клеточного обновления (кровь, кожа, эпителий желудочно-кишечного тракта). Раковые клетки, в отличие от нормальных,
утрачивают способность к самоэлиминации (блокада апоптоза), что позволяет сохранять им жизнеспособность, несмотря
на наличие повреждений ДНК и ассоциированных с гиперпролиферацией стрессовых условий существования.
Для ограничения или обхода апоптоза опухолевые клетки
используют разные возможности. Наиболее часто ингибируется
функция опухолевого гена-супрессора TR53. Кроме того, опухоли могут увеличивать уровень экспрессии антиапоптотических регуляторов (Bcl-2, Bcl-xL) и сигналов выживания (ИФР-1
и ИФР-2), снижать концентрацию проапоптотических факторов
(Bax, Bim, Puma) или даже ингибировать апоптоз, который стимулируется внешним лигандом [111].
4. Неограниченный репликативный потенциал клеток, сопря-
женный с реактивацией экспрессии фермента теломеразы и, как
следствие, отсутствием физиологического укорачивания теломер.
В многоклеточных организмах существует ограничение репликативного потенциала делящихся клеток («лимит Хэйфлика»).
L. Hayick установил, что нормальные клетки могут делиться не
более 100–150 раз, после чего весь клон утрачивает возможность
к самовоспроизведению. Преодоление лимита Хэйфлика является необходимым условием злокачественной трансформации.
Неограниченный репликативный потенциал опухолевых клеток
принято объяснять активацией фермента теломеразы, которая
компенсирует наблюдаемое в ходе клеточного деления физиологическое укорочение концевых участков теломер [270]. Следовательно, теломераза может быть перспективной молекулярной
мишенью для противоопухолевой терапии.
5. Стимуляция процессов ангиогенеза в опухоли, вызванная
экспрессией трансформированными клетками ангиогенных факторов и направленная на удовлетворение повышенных потребностей быстроделящихся неопластических компонентов в оксигенации.
J. Folkman предположил и экспериментально доказал, что
опухолевые клетки могут сформировать клинически распознава-
22
емое новообразование лишь в том случае, если они продуцируют
факторы неоангиогенеза [296]. Формирование сосудистой сети
опухоли происходит за счет активных, управляемых трансформированными клетками биологических процессов. К настоящему
времени идентифицированы десятки факторов, провоцирующих
или, наоборот, ингибирующих ангиогенез.
Опухолевая неоваскуляризация характеризуется ранним ростом капилляров, изогнутостью и избыточным ветвлением сосудов, рыхлостью, их деформацией и увеличением, неустойчивым
кровотоком, микрокровотечениями, необычным уровнем пролиферации эндотелиальных клеток и их апоптозом [300]. При активации ангиогенеза в опухолях характер неоваскуляризации может
быть различным [111].
Ангиогенез контролируется динамическим равновесием
про- и антиангиогенных факторов. Управление ангиогенезом
осуществляется с помощью сигнальных молекул, среди которых
про- (VEGF, Ang 1, Ang 2, PDGF, TGF-a, bFGF) и антиангиогенные (ангиостатин, эндостатин, TSP-1) факторы. Ключевыми регуляторами роста сосудистой сети являются VEGF-A и его тирозинкиназные рецепторы [295]. Экспрессия последних характерна
для многих опухолей [301, 330]. Именно поэтому подходы, направленные на подавление ангиогенеза и регрессию патологических сосудов, рассматривают как важный инструмент в борьбе
с онкологическими заболеваниями [192, 193, 243, 326].
6. Способность к инвазии и метастазированию, ассоцииро-
ванная с продукцией опухолью гистолитических ферментов (протеаз), а также факторов, угнетающих локальный иммунитет.
Данная особенность злокачественной трансформации почти всегда упоминается в качестве ключевых компонентов опухолевого
роста, что обусловлено их огромной клинической значимостью.
Инвазия опухоли протекает в три фазы и обеспечивается
определенными генетическими перестройками [101]. Первая
фаза инвазии опухоли характеризуется ослаблением связей между клетками, о чем свидетельствуют уменьшение количества
межклеточных контактов, снижение концентрации некоторых
молекул адгезии из семейства СD44, CD54 и др. Усиливается
23
экспрессия интегринов, обеспечивающих прикрепление клетки
к компонентам межклеточного матрикса – ламинину, фибронектину и коллагенам. Во второй фазе опухолевая клетка секретирует
протеолитические ферменты и их активаторы, которые обеспечивают деградацию межклеточного матрикса, тем самым освобождая ей путь для инвазии. В то же время продукты де градации
фибронектина и ламинина являются хемоаттрактантами для опухолевых клеток, которые мигрируют в зону деградации в ходе
третьей фазы инвазии.
Процесс метастазирования объясняет теория метастатического каскада, в соответствии с которой опухолевая клетка претерпевает цепь (каскад) перестроек, обеспечивающих распространение в отдаленные органы. Метастатический каскад условно
может быть разделен на четыре этапа: 1) формирование метастатического опухолевого субклона; 2) инвазия в просвет сосуда; 3) циркуляция опухолевого эмбола в кровотоке (лимфотоке);
4) оседание опухолевых клеток на новом месте с формированием
вторичной опухоли.
До сих пор неизвестно, нужны ли дополнительные мутации
в клетках опухоли для преодоления большинства стадий каскада
инвазии – метастазирования, или же достаточно тех мутаций, которые были необходимы для образования первичной опухоли [111].
7. Геномная нестабильность, опосредованная инактивацией
систем репарации ДНК и нарушениями в молекулярном контроле
клеточного цикла. Для опухолевой клетки характерно повышенное
накопление мутаций, что отчасти связано со снижением эффективности репарации повреждений ДНК. Такая особенность приводит
к чрезвычайной биологической пластичности новообразований,
которые способны быстро приспосабливаться к изменяющимся
условиям метаболизма и разнообразным лечебным воздействиям.
Потеря стабильности генома опухолевых клеток связана с инактивирующими мутациями генов-супрессоров или с эпигенетической
репрессией [265]. Следует также принять во внимание, что фермент теломеразу необходимо рассматривать не только как инструмент неограниченного потенциала для репликации, но и с точки
зрения генов, которые обеспечивают целостность генома [111].
24
Существенно, что геномная нестабильность является, очевидно, тем свойством опухолевых клеток, которое обеспечивает
«терапевтическое окно» при назначении цитостатических препаратов.
8. Перестройка стромальных компонентов, создающая более
благоприятные условия для эволюции злокачественного клона.
Длительное время предполагалось, что элементы стромы образуют лишь пассивный каркас для размножающихся опухолевых
клеток. Многочисленные же факты свидетельствуют, что стромальные компоненты опухолей заметно отличаются от таковых
в нормальных тканях. Стромальные элементы опухоли представлены клетками и межклеточным матриксом соединительной ткани, сосудами и нервными окончаниями.
Образование стромы в опухоли является сложным многостадийным процессом, основными ступенями которого можно считать [101]:
– секрецию опухолевыми клетками митогенных цитокинов –
различных факторов роста и онкопротеинов, стимулирующих пролиферацию соединительнотканных клеток, прежде всего эндотелия, фибробластов, миофибробластов и гладкомышечных клеток;
– синтез опухолевыми клетками некоторых компонентов межклеточного матрикса – коллагенов, ламинина, фибронектина и др.;
– пролиферацию и дифференцировку клеток – предшественниц соединительнотканного происхождения, секрецию ими компонентов межклеточного матрикса и формирование тонкостенных сосудов капиллярного типа, что в совокупности и является
стромой опухоли;
– миграцию в строму опухоли клеток гематогенного происхождения – моноцитов, плазмоцитов, лимфоидных элементов,
тучных клеток и др.
Роль стромы для опухоли не ограничивается только трофическими и опорными функциями. Строма оказывает модифицирующее влияние на поведение опухолевых клеток, т. е. влияет
на пролиферацию и дифференцировку опухолевых клеток, возможности инвазивного роста и метастазирования. Модифицирующее воздействие стромы на опухоль осуществляется благодаря
25
наличию на клеточных мембранах опухолевых клеток интегринов, принимающих участие в передаче сигналов на элементы
цитоскелета и далее – в клеточное ядро. Интегрины обеспечивают межклеточное взаимодействие опухолевых клеток, а также
с клетками и межклеточным матриксом стромы, что во многом
определяет способность опухоли к инвазивному росту и метастазированию.
Взаимодействие опухолевых клеток между собой и со стромальными компонентами обеспечивают также молекулы адгезии
мембран. При опухолевой трансформации происходит изменение
структуры и экспрессии молекул адгезии, что приводит к нарушению взаимосвязи между опухолевыми клетками, а следовательно, к инвазии и метастазированию. Многими авторами нарушению адгезионных взаимодействий отводится исключительная
роль в биологии злокачественного роста [27, 106].
Многие авторы к числу характерных черт опухолей относят
атипизм (от греч. atypicus – отклонение от нормы). В опухолях
выделяют четыре типа атипизма: морфологический, биохимический, антигенный и функциональный.
Морфологический атипизм (атипизм структуры опухоли) выражается в том, что ткань опухоли не повторяет строение аналогичной зрелой ткани, и клетки опухоли могут быть не похожи
на зрелые клетки того же происхождения. Злокачественным опухолям присущ тканевой и клеточный атипизм. Тканевой атипизм
выражается в преобладании паренхимы над стромой, изменении
величины и формы тканевых структур с появлением уродливых
тканевых образований различной величины. Клеточный атипизм
заключается в появлении полиморфизма клеток, укрупнении
в клетках ядер, часто имеющих изрезанные контуры, увеличении
ядерно-плазматического соотношения в пользу ядра, появлении
крупных ядрышек.
Биохимический атипизм проявляется в метаболических изменениях опухолевой ткани. В опухолевых клетках регистрируется усиленный синтез онкобелков, факторов роста и рецепторов
к ним, превращение опухолевых клеток в факультативные анаэробы, снижение содержания цАМФ и гистонов.
26
Антигенный атипизм опухоли связан с появлением в ней
особых антигенов. Г. И. Абелев выделяет пять таких типов:
1) антигены вирусных опухолей – идентичны для любых опухолей, вызванных данным вирусом; 2) антигены опухолей, вызванных канцерогенами; 3) изоантигены трансплантационного
типа – опухолеспецифичные антигены; 4) онкофетальные антигены – эмбриональные (α-фетопротеин, раково-эмбриональный
антиген и др.); 5) гетероорганные антигены [101].
Согласно данным литературы, антигенный атипизм опухолей
заключается в появлении опухолеспецифических и онкофетальных антигенов, а также в утрате некоторыми опухолями антигенов гистосовместимости, тканеспецифических антигенов, что
приводит к развитию антигенонегативных опухолей и формированию к ним толерантности.
Функциональный атипизм характеризуется утратой опухолевыми клетками специализированных функций, присущих аналогичным зрелым клеткам и/или появлением новой функции, не
свойственной клеткам данного типа.
Необходимо подчеркнуть, что представление о характерных
чертах опухолей и компонентах биологии опухолевого роста
постоянно пополняются новыми фактами и гипотезами. В последнее время большое внимание привлек феномен так называемого эпителиально-мезенхимального перевоплощения (ЭМП)
трансформированных клеток [78]. Считается, что клетки эпителия практически не способны к миграции внутри организма, в то
время как мезенхимальные клетки, наоборот, могут перемещаться на довольно значительные расстояния и закрепляться в отдаленных анатомических областях. Под ЭМП подразумевается
феномен приобретения (обратимого) эпителиальными клетками
отдельных свойств мезенхимальных, проявляющийся в экспрессии соединительнотканных молекулярных маркеров, утрате черт
эпителиальной дифференцировки, приобретении способности
к миграции и т. д. ЭМП часто рассматривается как неотъемлемый
компонент опухолевой прогрессии, обеспечивающий инвазию
и метастазирование злокачественного клона [350].
Среди других характерных особенностей опухолевых клеток
называют и такие, как:
27
а) перепрограммирование энергетического метаболизма;
б) воспаление, стимулирующее развитие опухоли;
в) уклонение от разрушения иммунной системой организма
[111]. Неэффективность иммунных реакций в защите от опухоли,
вероятно, можно объяснить развитием иммуносупрессии у онкологических больных, наличием феномена антигенного ускользания опухоли в связи с антигенной лабильностью, антигенным
упрощением ее клеток, а также усилением роста опухоли под
влиянием противоопухолевых антител [111, 244].
Таким образом, приведенные выше признаки, отличающие
опухолевую и неопухолевую клетку, хотя и имеют убедительные
доказательства и выдержали проверку временем, вряд ли являются окончательными. Вне сомнения, достижения молекулярной
онкологии выявят в будущем у опухолевых клеток новые отличительные признаки. Более детально вопросы молекулярной биологии канцерогенеза рассмотрены в ряде монографий [89, 146, 340].
1.4. Общие принципы лечения опухолей
В клинической онкологии накоплен богатый опыт, который
позволяет условно разделить все злокачественные опухоли на несколько групп, для которых могут быть сформулированы общие
подходы к выбору методов их лечения [97].
В первую группу входят опухоли, характеризующиеся относительно медленным ростом, локальным или локально-регионарным распространением, высокой степенью морфологической
дифференцировки (плоскоклеточный рак гортани, полости рта,
шейки матки, высокодифференцированный рак щитовидной железы и др.). Опухоли этой группы подлежат, как правило, локальным методам лечения (операция, лучевая терапия) с дополнением
системными методами (химиотерапия, гормонотерапия, иммунотерапия) при распространенных стадиях с наличием метастазов
за пределами регионарного барьера.
Ко второй группе могут быть отнесены опухоли, отличающиеся быстрым ростом, ранним лимфогенным и гематогенным
распространением, недифференцированной или низкодиффе-
28
ренцированной морфологической структурой (саркома Юинга,
мелкоклеточный рак легкого, лимфосаркома и др.). Основным
методом лечения опухолей данной группы является химиотерапия, но с условием максимального воздействия на первичный
очаг и регионарные метастазы для их девитализации и уменьшения опухолевой массы. Оптимальным методом лечения опухолей
второй группы считается химиолучевая терапия, а хирургические
методы, иммуно- и гормонотерапия рассматриваются как дополнительные, направленные на повышение локально-регионарного
эффекта.
Третью группу составляют опухоли, характеризующиеся агрессивным инфильтративным или инфильтративно-язвенным
ростом, поэтапным локально-регионарным распространением
и выраженной способностью метастазирования на определенном
этапе своего развития (плоскоклеточный и аденогенный рак легкого, рак желудка, пищевода, молочной железы, меланома кожи
и др.). Основной способ лечения этих опухолей – хирургический,
который должен быть дополнен лучевой и/или химиотерапией. Нередко они оказываются нечувствительными к облучению
и лекарственным воздействиям, поэтому чаще всего используют
комп лексное или комбинированное лечение.
В свете изложенного представляется необходимым хотя бы
кратко охарактеризовать основные методы лечения злокачественных опухолей.
Хирургический метод и сегодня остается основным в онкологии, на его долю приходится 40–50% от всех способов лечения
злокачественных новообразований. Хирургический метод применяется как единственный способ лечения опухолей (при доброкачественных опухолях, начальных и ранних формах злокачественных новообразований), но чаще его используют как компонент
комбинированного и комплексного лечения. В онкологии используют три вида хирургического вмешательства: диагностическое,
радикальное и паллиативное. Принципиальные установки хирургической онкологии, сложившиеся на основании многолетнего
опыта, обобщены в справочном пособии «Клиническая онкология» [97] и «Руководстве по онкологии» [196].
29
Лучевая терапия в том или ином варианте применяется более чем у 70% пациентов со злокачественными новообразованиями, подлежащих специальному лечению. Лучевая терапия может
быть использована:
– как самостоятельный или основной метод;
– в комбинации с хирургическим вмешательством;
– в сочетании с химио- и гормонотерапией;
– в качестве мультимодальной терапии.
Для облучения злокачественных опухолей применяют различные виды излучений (β-частицы, нейтроны, протоны, рентгеновские, γ-лучи и др.). В качестве источников излучения могут
быть использованы естественные и, чаще, искусственные радиоактивные вещества.
Все существующие способы облучения делятся на наружные и внутренние. Наружное облучение может быть дистантным
и контактным. Внутреннее облучение предусматривает введение
радиоактивных источников в организм и классифицируется как
лечение с помощью закрытых (брахитерапия) и открытых (системная терапия) радиоактивных источников. В настоящее время
с помощью векторов (чаще всего антител) радиоизотопы могут
быть избирательно доставлены в клетки опухоли (радиоиммунотерапия).
Для повышения эффективности лучевой терапии и снижения
вызываемых побочных эффектов применяют различные радиомодифицирующие агенты (гипербарическая оксигенация, гипертермия, гипоксия, витаминотерапия и др.).
Химиотерапия с использованием противоопухолевых препаратов с различным механизмом действия применяется в лечении
большинства пациентов со злокачественными новообразованиями.
Представление о многообразии групп препаратов, используемых в онкологии, дает приводимая ниже классификация [97].
I. Алкилирующие препараты:
1. Алкилсульфонаты (бисульфан, треосульфан).
2. Этиленимины (тиотепа).
3. Производные нитрозомочевины (кармустин, ломустин,
мюстофоран, нимустин, стрептозотоцин).
30
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]