Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Магнитные поля в экспериментальной и клинической онкологии
.pdf
Экспериментальные исследования, выполненные на различных типах опухолей (карцинома Герена, карцинома легкого Льюис,
саркома 45, лимфосаркома Плисса, карциносаркома Уокер-256
и др.), показали, что применение электромагнитной гипертермии:
– тормозит или незначительно стимулирует (при температуре
в центре опухоли ниже 39,5 °С рост опухоли;
– как снижает, так и инициирует процессы метастазирования
у животных с некоторыми типами опухолей;
– сопровождается выраженным радиосенсибилизирующим
действием, что позволяет достоверно повысить значение фактора
изменения дозы;
– потенцирует действие противоопухолевых препаратов
и снижает химиорезистентность опухолей [109, 110, 185, 287].
Приведенные данные стали основой для вывода о нецелесообразности применения электромагнитной терапии как монофактора, который может приводить к вероятностному усилению роста злокачественных опухолей и процессов их метастазирования.
В то же самое время электромагнитную гипертермию целесообразно и перспективно использовать в комплексе с лучевой терапией или химиотерапией. Непосредственные результаты комплексного лечения онкологических больных с использованием
радиочастотной гипертермии свидетельствуют, что она не вызывает негативных изменений клинико-лабораторных показателей,
не сопровождается развитием осложнений, существенно влияющих на общее состояние больного и сроки пребывания в стационаре. Включение электромагнитной гипертермии в стандартную
схему лечения пациентов улучшает как непосредственные, так
и ближайшие и отдаленные результаты лечения онкологических
больных [119, 185, 294]. Методические аспекты терморадиои термохимиотерапии подробно рассмотрены в работе сотрудников МРНЦ РАМН [110].
Основными показаниями для терморадиотерапии и терморадиохимиотерапии являются местнораспространенные формы
первичных опухолей или их рецидивы, резистентные к химиолучевой терапии: рак гортани, рак легких, рак молочной железы;
опухоли кожи и мягких тканей; рак пищевода; рак прямой кишки
151
(средне- и нижнеампулярные отделы); рак эндометрия; рак шейки
матки; десмоидная опухоль; одиночные метастазы; любые другие
локализации опухолей, при которых возможно достижение оптимального температурного режима – 41,5–43,0 °С [110, 185].
Противопоказаниями для применения радиочастотной гипертермии при лечении онкологических заболеваний являются: лихорадящее состояние, острые воспалительные процессы, системные заболевания крови, активный туберкулез, тяжелое течение
ИБС, аневризма сердца и сосудов, нарушение сердечного ритма,
недостаточность кровообращения выше II ст., наличие в тканях металлических тел, беременность, эпилепсия, кровотечение
и склонность к нему, декомпенсированные нарушения функций
печени, почек, поджелудочной железы и внешнего дыхания, полисерозиты и лейкопения [256].
В последние годы в ряде стран получает распространение онко-
термия – новая технология, основанная на локальном применении
электромагнитного поля малой мощности и частотой 13,56 МГц.
Метод предложен венгерским биофизиком Андрошем Сасом.
Суть метода состоит в том, что под воздействием радиочастотного поля формируется разность температур по обе стороны
мембраны опухолевой клетки – трансмембранный температурный градиент, запускающий ряд процессов, нарушающих структуру и функции мембраны. Одним из последствий этого является
активация апоптоза, приводящая к естественной гибели злокачественных клеток [197].
Основными показаниями для онкотермии являются глубокорасположенные солидные опухоли на поздних стадиях опухолевого процесса, которые ограниченно показаны или не показаны
для резекции, а также рецидивирующие опухоли и метастазы
в печени, поджелудочной железе, желудке, пищеводе, почках, легких, головном мозгу, малом тазу и др. Эффективность онкотермии
подтверждена в целом ряде клинических исследований [197, 298].
Лазерная гипертермия. Эта технология, основанная на использовании лазерного излучения, получила наименование «интерстициальная лазерная термотерапия» – ИЛТТ (laser induced
interstitial thermotherapy, LITT).
152
Поскольку «терапевтическое окно» для глубокого проникновения лазерного излучения лежит в диапазоне волн от 800 до
1100 нм, то для лазерной гипертермии (термотерапии) используют инфракрасный лазер в качестве источника нагревания ткани
[191].
При лазерной термотерапии осуществляют нагревание опухоли до 45 °С, следствием чего является практически необратимое
повреждение опухолевых клеток в результате белковой коагуляции [8, 191].
ИЛТТ проводится чрескожно (неинвазивно), лапараскопически и хирургически (малоинвазивно). Слабой стороной метода
лазерной гипертермии является успешное лечение лишь опухолей
небольших размеров (около 2–3 см в диаметре). Для воздействия
на большие объемы опухолевой ткани приходится использовать
несколько оптоволоконных лазерных источников, подводимых
к различным регионам опухоли [307]. Для более равномерного
нагрева и увеличения его площади используют также термоаппликаторы. Для повышения избирательности нагрева опухоли
стали применять термосенсибилизаторы: магнитные или плазменно-резонансные наночастицы, которые вводят в кровоток или
непосредственно в опухоль. В качестве плазменно-резонансных
термосенсибилизаторов обычно используют наночастицы металлов, прежде всего золота и серебра, а также кремниевые наномикросферы и углеродные нанотрубки [9, 77, 321]. С использованием нанокомпозитов торможение роста опухоли может достигать
100% [77].
Имеющийся опыт применения лазерной гипертермии в онкологии свидетельствует об эффективности и перспективности развития этого метода противоопухолевой терапии. Метод лазерной
интерстициальной термотерапии успешно использован в лечении глиальных внутримозговых опухолей, гепатоклеточного рака
печени, внутриглазных опухолей [8, 43, 133, 292]. В НИИ онкологии им. профессора Н. Н. Петрова Министерства здравоохранения Российской Федерации лазериндуцированная термотерапия применялась при базальноклеточном раке кожи, первичных
меланомах кожи, опухолях трахеи, бронхов, пищевода, желудка
153
и двенадцатиперстной кишки, а также при рецидивах опухоли
и метастазах в области головы и шеи. По мнению авторов, применение лазерной гипертермии существенно улучшает отдаленные результаты лечения и качество жизни онкологических больных [43].
Имеющиеся недостатки метода (трудность полной абляции
опухоли, высокая стоимость технологии, инвазивность метода
при глубоком расположении опухоли и др.) пока сдерживают его
широкое применение и стимулируют дальнейшее усовершенствование ИЛТТ, прежде всего как компонента комбинированного лечения злокачественных новообразований.
Ультразвуковая гипертермия. Этот метод основан на использовании фокусированного ультразвука, обеспечивающего
локальное повышение температуры в фокальной плоскости, которая расположена в центре кривизны излучающей поверхности
ультразвуковой головки. Используя излучатели с разной формой
и линзы с различным фокусным расстоянием, можно добиться
того, чтобы фокальная область находилась в опухоли, расположенной на различной глубине. Метод позволяет вызывать в опухоли повышение температуры до 42 °С, сопровождающееся гибелью опухолевых клеток.
В настоящее время создано большое количество разнообразных аппаратов для ультразвуковой гипертермии, в том числе с несколькими источниками излучения и использованием фокусировки акустического потока, а также внутриполостными зондами.
Акустическая аппаратура для гипертермии опухолей может быть
совмещена с ультразвуковой техникой для прецизионной визуализации глубоких тканей организма, в том числе и злокачественных новообразований. При этом гипертермическая процедура
может выполняться с помощью одной и той же акустической системы в два этапа: 1) обнаружение опухоли в контрольно-диагностическом режиме; 2) ее нагрев в режиме активного воздействия.
Механизмы противоопухолевых эффектов ультразвука при
ультразвуковой гипертермии, по-видимому, связаны не только
с его чисто тепловым действием за счет поглощения акустической энергии опухолевой тканью, но и с его механическими эф-
154
фектами, в частности с кавитацией. Имеют значение также происходящие при воздействии высокоинтенсивным ультразвуком
повышение проницаемости клеточных мембран, иммуностимулирующий эффект, изменение микроциркуляции и др.
Имеются сообщения об успешном применении ультразвуковой гипертермии при раке мочевого пузыря, предстательной
железы, раке прямой кишки, саркоме забрюшинного пространства, меланоме, раке молочной железы, яичников, почек и печени,
а также при метастазах в печень и паховые лимфоузлы. Ультразвуковая гипертермия показана также для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, миомы матки и других доброкачественных опухолей [128, 135].
Ультразвуковая гипертермия повышает эффективность химиотерапии, радиотерапии, увеличивает чувствительность опухолей к цитостатикам [33, 254]. Для повышения эффективности
ультразвуковой гипертермии и снижения интенсивности применяемого ультразвука предложено использовать термосенсибилизаторы. Наиболее перспективным для этих целей считается применение наночастиц из диоксида титана, золота, твердофазных
соносенсибилизаторов или нанокластеров кремния [181, 208].
Показано, например, что сочетанное действие ультразвука и нанокластеров кремния вызывает повреждение раковых клеток, которые инициируют дальнейшую клеточную гибель по механизму
апоптоза [208].
Несмотря на имеющиеся успехи в использовании рассмотренных методов аппаратной гипертермии, окончательно место
их в комплексной терапии злокачественных новообразований,
показания и противопоказания к их клиническому применению
не определены. Для решения этих вопросов сегодня активно
проводятся международные клинические рандомизированные
исследования. Параллельно им осуществляются: а) создание более совершенных универсальных многофункциональных гипертермических систем, работающих в широком диапазоне частот
и позволяющих обеспечить нужный температурно-экспозиционный режим в опухолях независимо от их локализации, объема
и консистенции; б) комбинированное применение гипертермии:
155
с биотерапией; гемосорбцией, позволяющей снизить эндогенную
опухолевую интоксикацию; с химиоэмболией или разрушением
сосудов, кровоснабжающих опухоль; закислением опухолей; фотодинамической терапией; с термоактивируемыми лекарствами,
иммуномодуляторами и др. Одновременно с совершенствованием техники и технологии гипертермии необходимо дальнейшее
изучение механизмов ее повреждающего действия на опухоль,
а также взаимно потенцирующих эффектов высокой температуры, химиотерапевтических и лучевых воздействий.
Перспективной считается и разработка новых методов локальной гипертермии, основанных на преобразовании различных
видов энергии в тепло. Одним из таких методов может считаться
магнитная гипертермия, привлекающая внимание исследователей многих стран.
5.2. Магнитная гипертермия
Магнитная гипертермия – метод локального нагревания
ткани до высоких температур (порядка 42–46 °С) с помощью
магнитных частиц, подвергаемых воздействию внешнего магнитного поля. Суть метода состоит в фокусировке введенных тем
или иным способом магнитных частиц (микро- или наночастиц)
в опухоли (или другого патологического очага) и последующем
нагреве их с помощью переменного магнитного поля определенной силы и частоты. Магнитные частицы при этом трансформируют энергию переменного магнитного поля в тепло и вызывают
нагрев ткани в месте своего нахождения.
Первые экспериментальные исследования возможности применения магнитных материалов для гипертермии датируются
1957 годом, когда R. Gilchrist et al. [339] подвергли магнитной
обработке в переменном магнитном поле частотой 1,2 МГц различные образцы опухолевой ткани с внедренными в нее наночастицами γ-Fe2O3 размерами 20–100 нм. Затем последовали многочисленные работы, в которых описывались разнообразные схемы,
использующие различные типы магнитных материалов, различные величины и частоты магнитных полей, различные методы
156
приготовления, покрытия и функционирования, а также доставки
магнитных частиц [143]. Благодаря выполненным исследованиям
в настоящее время магнитная гипертермия опухолей переходит
из стадии экспериментальной терапии в клиническую.
Методические аспекты метода. Ключевой вопрос метода
локальной магнитной гипертермии заключается в выборе типа
магнитных частиц и параметров переменного магнитного поля.
В физическом смысле его решение не представляет больших
сложностей, но их в большом количестве создают биофизические
и морфофункциональные особенности биологических тканей.
Для магнитной гипертермии частицы должны обладать высокой
SAR (specic absorption rate). Наряду с такими характеристиками,
как величина температуры Кюри, значение насыщения удельной
намагниченности, токсичность, биосовместимость и др. SAR во
многом определяет возможность и эффективность применения
магнитных частиц в медицинских целях, в том числе и для магнитной гипертермии [142, 144].
О чем прежде всего приходится думать при использовании
метода? Одна из проблем в клиническом применении этой технологии в лечении онкологических больных заключается в возможности доставить необходимое количество магнитных частиц
в опухолевую ткань, чтобы достичь достаточной температуры
в опухоли, используя приемлемые магнитные поля. Большинство лабораторных экспериментов на животных моделируют такие
параметры магнитных полей, которые не могут безопасно использоваться у больных. А уменьшение индукции или изменение
частоты переменного магнитного поля до безопасного уровня
приводит к такому значительному сокращению тепловыделения
магнитного материала и снижению температуры, что делает данный метод не очень эффективным для медицинского использования [143]. При вычислении необходимого тепловыделения приходится учитывать, что оно будет существенно корригироваться
кровотоком в ткани опухоли, значительно варьирующимся у различных типов новообразований и на разных стадиях онкогенеза. Из-за этого в медицинской практике сегодня обычно придерживаются эмпирического правила, согласно которому скорость
157
тепловыделения в области опухоли должна быть порядка 100 мВт/
см3 [143]. Ограничения метода магнитной гипертермии определяются тем, что применяемые частота и индукция магнитного поля
могут вызывать нежелательные побочные эффекты (возбуждение
мышц и нервов, сердечное возбуждение и др.).
Разумеется, подбор материала частиц прежде всего должен
вестись с учетом того, чтобы частицы были химически и биологически безвредными для всего организма и впоследствии легко из него выводились [53]. И еще. При локальной гипертермии
в клинике желательно придерживаться температуры в опухоли от
42 до 46 °С, поскольку более высокие температуры, приводящие
к острому термическому разрушению ткани, могут сопровождаться побочными системными осложнениями (повышение давления,
сердечный приступ и др.) [143, 238, 331]. В связи с этим при использовании метода, как правило, необходим строгий контроль
температуры в опухоли. Возможным способом термостатирования опухоли на необходимом уровне является также использование магнитных наночастиц с температурой Кюри 44–45 °С.
В этом случае выделение в опухоли, содержащей такие магнитные частицы, автоматически прекращается по достижении частицей температуры, необходимой для подавления роста злокачественных клеток и соответствующей температуре Кюри. При
таком подходе отпадает необходимость введения в ткань термометров и строгого контроля мощности на магнитном индукторе [28].
Как уже отмечалось, эффективность и безопасность метода
магнитной гипертермии зависит от свойств и размеров магнитных частиц. Они же во многом определяют и параметры используемого для магнитной гипертермии магнитного поля.
В качестве магнитных материалов для магнитной гипертермии обычно используют оксиды железа – магнетит Fe3O4
и γ-Fe2O3 вследствие их достаточно хороших магнитных свойств
и биологической совместимости [143]. Для гипертермии кроме
чистого магнетита применяют наночастицы магнетита с добавлением ионов гадолиния, за счет которого достигается увеличение
скорости поглощения энергии [264]. Важным для гипертермии
опухолей свойствами обладают также магнитные частицы фер-
158
рита кобальта [36, 170]. Возможно также использование железа
в виде нанопорошка Fe/C (размер частиц 25 нм, содержание железа – 99,99%, углеродная пленка толщиной 5 нм) [302]. Предложены для магнитной гипертермии также наночастицы магнетита,
в котором двухвалентное железо замещено двухвалентным марганцем и цинком, а часть трехвалентного железа – гадолинием
[28]. Используются для магнитной гипертермии и другие магнитные материалы, однако их токсичность не изучена, что делает
пока невозможным их медицинское использование [223].
Частицы сложного оксида железа Fe3O4 (Fe2O3 · FeO) в настоящее время считаются наиболее подходящим магнитным материалом для биомедицинских исследований. Движением таких
магнитных частиц можно управлять посредством наложения
внешнего магнитного поля, локализуя их в заданной области
и части органа. Для повышения устойчивости в биологических
средах магнитных частиц можно применять различное их покрытие (декстран, полиэтиленгликоль, крахмал, гепарин, поливинилэтанол, цитрат натрия и др.) [306]. Поверхность наночастиц,
имеющих покрытие, можно модифицировать различными функциональными группами, что позволяет с ними связывать лекарственные средства [271, 310], специфические антитела или другие
рецептирующие молекулы [333, 334].
Наиболее часто для магнитной гипертермии используют ультрамалые (~10 нм) однодоменные супермагнитные частицы оксидов железа, терапевтически значимое поглощение энергии
которыми достигается в полях субмегагерцового диапазона с относительно малой (≈100 Э) амплитудой [263]. Б. Э. Кашевским
и соавт. развивается альтернативный подход, состоящий в использовании более крупных частиц (до 100 нм) с магнитным гистерезисом и более сильных магнитных полей (до 850 Э), превосходящих
коэрцитивную силу частиц, но гораздо меньшей частоты (3,7 кГц).
Исследования на различных моделях перививаемых опухолей подтвердили возможность управляемого разрушения их с помощью
этой технологии ферромагнитной гипертермии [141, 344].
Заслуживает упоминания и способ гипертермии, предложенный А. М. Тишиным. В нем применяется принципиально другой
159
механизм нагрева, основанный на так называемом магнитокалорическом эффекте (МКЭ). В основе его лежит способность магнитного материала изменять свои температуру и энтропию под
воздействием магнитного поля. Если эти изменения происходят
при адиабатических условиях, то это приводит к повышению или
понижению температуры. Чем выше МКЭ, тем эффективнее происходит выделение или поглощение тепла в магнетиках при воздействии на него магнитного поля.
Для этого способа гипертермии опухоли необходим материал,
обладающий высоким МКЭ и имеющий температуру магнитного
фазового перехода, лежащую вблизи температуры человеческого
тела (от 36 и до ~37 °С). Примером такого материала является
сплав железо-радий Fe
0,49Rh0,51
(температура магнитного фазового перехода антиферромагнетизм-ферромагнетизм находится
в пределах 37…43 °С, а величина МКЭ достигает 13 °С при индукции магнитного поля 2 Тл). Под действием магнитного поля
находящиеся в опухоли частицы такого магнитного материала
равномерно разогреваются. Когда они за счет выделения тепла
вследствие магнитокалорического эффекта разогревают окружающие ткани до температуры 40…42 °С, раковые клетки гибнут,
а частицы материала размагничиваются за счет выключения поля
и охлаждаются. После понижения температуры происходит нагрев частиц за счет теплообмена с организмом человека (животного) и затем повторное их намагничивание. Следовательно, они
снова под действием магнитного поля нагреваются до необходимой температуры и разогревают пораженные ткани [218].
Важным моментом для гипертермии является доставка наночастиц в опухоль. Быстрое и качественное уничтожение опухолевых клеток возможно лишь при определенной концентрации
магнитных частиц в опухолевой ткани. Прямые внутриопухолевые инъекции страдают от неконгруэнтности опухоли и инвазивности, как правило, оставляя недолеченные участки, которые
впоследствии приводят к возобновлению роста опухоли. Внутривенное введение вызывает более равномерное распределение
магнитных частиц в опухоли, но при этом трудно достичь необходимой концентрации их, обеспечивающей терапевтический
160
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]