Добавил:

ivanov666 Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Башкирский Государственный Аграрный Университет

Предмет:

[НЕСОРТИРОВАННОЕ]

Файл:

Магнитные поля в экспериментальной и клинической онкологии

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

07.09.2026

Размер:

2 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 12 / 232 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 > Следующая >>>

висимости от их способности взаимодействовать с ДНК канцерогены делятся на генотоксические и эпигенетические. К генотоксическим канцерогенам относятся полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины, нитрозосоединения и др. Эпигенетические химические канцерогены не дают положительных результатов в тестах на мутагенность, но их введение вызывает развитие опухолей. Эпигенетические канцерогены представлены хлорорганическими соединениями, иммунодепрессантами и др.

Химический канцерогенез – многоступенчатый процесс, включающий стадии инициации, промоции и прогрессии опухоли. На стадии инициации происходит взаимодействие химического канцерогена с геномом клетки, сопровождающееся его перестройкой (повреждением). Это приводит к значительному увеличению частоты возникновения опухоли при повторном контакте с инициатором или воздействиями иной природы. Злокачественная трансформация обеспечивается действием еще одного повреждающего агента, вызывающего дополнительные перестройки в геноме, – промотора. Промотор стимулирует деление клеток и тем самым увеличивает популяцию клеток, несущих первичную мутацию [123]. Клетка малигнизируется, начинает бесконтрольно делиться. В качестве промоторов нередко выступают эпигенетические канцерогены, а также вещества, не являющиеся сами по себе канцерогенами. Эффект химических канцерогенов зависит от длительности их поступления и дозы, хотя нет той пороговой минимальной дозы, когда канцерогенный агент может считаться безопасным. Инициация является необратимым процессом, вслед за которым уже последует прогрессия опухолевого роста [22].

К физическим канцерогенам относятся различные виды ионизирующей радиации (рентгеновские, γ-лучи, протоны, нейтроны, β-частицы и др.), ультрафиолетовые излучения и механические травмы тканей. Имеются экспериментальные доказательства и клинические наблюдения канцерогенного эффекта перечисленных физических факторов. Как и химические канцерогены, они реализуют канцерогенное действие через повреждение ДНК

генома клеток. Например, ионизирующая радиация вызывает разрывы и транслокации хромосом.

Согласно инфекционной теории, ряд опухолей может раз-

виться под действием вирусов, которые называются онкогенными, и, реже, бактерий. Сегодня известны такие онкогенные вирусы, как вирус саркомы Рауса, вирус рака молочных желез Биттнера, вирус лейкоза кур, вирус папилломы Шоупа, вирус Эпштейна–Барр и др. Онкогенные вирусы отнесены к семействам ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Канцерогенный эффект вирусов обусловлен внедрением их генетического материала в геном клетки-хозяина.

Из бактерий, признанных этиологическим фактором развития опухолей, можно назвать Helicobacter pylori. В литературе обсуждается его роль в развитии лимфом и рака желудка.

Несмотря на генетическую природу всех онкологических заболеваний, далеко не все они (только 7–10%) являются наследственными, поскольку в большинстве своем связаны с соматическими мутациями, не передающимися по наследству [97]. Известно около 200 наследуемых синдромов, предрасполагающих к злокачественным новообразованиям. К их числу относятся пигментная ксеродерма, семейный полипоз кишечника, нефробластома, болезнь Реклингхаузена, ретинобластома, анемия Фанкони, гепатобластома и др.

Полиэтиологическая теория объединяет все другие теории, поскольку опухоли – множество болезней, в развитии каждой из которых могут участвовать разные этиологические факторы. Канцерогенный эффект различных этиологических факторов может не только суммироваться, но и усиливаться.

Согласно современным представлениям, развитие опухолей является результатом возникновения мутаций в клетках, происходящих при повреждении молекул ДНК. Этот взгляд подтверждают три группы фактов: 1) наличие корреляций определенных хромосомных мутаций с некоторыми типами опухолей; 2) развитие опухолевого фенотипа в клетках при трансфекции в них онкогенных вирусов; 3) обнаружение мутагенных свойств у большинства известных канцерогенных агентов [101].

1.2. Молекулярные основы канцерогенеза

Как уже отмечалось, канцерогенные агенты, отличающиеся по механизмам своего действия, приводят к одному и тому же результату – развитию опухолей. При этом мишенями действия канцерогенов являются четыре класса генов:

– протоонкогены, регуляторы пролиферации и дифференцировки клеток;

– гены-супрессоры опухолей (антионкогены), ингибирующие пролиферацию клеток;

– гены, участвующие в гибели клеток путем апоптоза;

– гены, отвечающие за репарацию ДНК [101].

Представление о канцерогенезе в настоящее время связывают с возможностью различных канцерогенов вызывать такие повреждения генома клеток, которые сопровождаются активацией клеточных онкогенов и/или инактивацией антионкогенов (онкогенная теория рака). Связь канцерогенных агентов с этими генами не случайна, так как именно они принимают участие в регуляции клеточного цикла, контролируют пролиферацию и дифференцировку клеток (рис. 1) [101].

Протоонкогены – нормальные гены клеток. В зрелых клетках они обычно не активны. Активация протоонкогенов и превращение их в клеточные онкогены происходят при опухолевом росте, а также в ходе эмбриогенеза. Клеточные онкогены кодируют синтез белков, которые называются онкобелками, или онкопротеинами. Онкобелки связаны с плазматической мембраной, выявляются в цитоплазме или в ядре.

К настоящему времени известны сотни онкогенов, которые принадлежат к самым различным классам белков и могут выполнять широкий спектр клеточных функций. Основные классы онкогенов, кодируемые им белки и роль этих белков в клеточной сигнализации представлены ниже [123].

Лиганды:

– c-sis – β-цепь тромбоцитарного ростового фактора (PDGF);

– hst, int-2 – белки, родственные фактору роста фибробластов

(FGF);

– wnt-l – ростовые факторы, родственные wnt.

Экзогенные

и эндогенные факторы

Наследственные мутации

генов репарации ДНК,

регулирующих рост и апоптоз

Повреждение ДНК

соматической клетки

Мутации в геноме

соматической клетки

Активация онкогенов

Нарушения генов,

регулирующих апоптоз

Нарушения процессов пролиферации,

апоптоза и дифференцировки клеток

Предопухолевая дисплазия

Неинвазивная опухоль

Нарушение репарации

ДНК

Потеря (мутации)

антионкогенов

Множественные мутации

Инвазивная опухоль

Метастазирующая опухоль

Рис. 1. Молекулярные основы канцерогенеза и морфогенез опухолевого роста

Рецепторы:

– trk – высокоаффинный рецептор фактора роста нервов (NGF); связывает также нейротрофин NT3;

– рецептор мозгового нейротрофина (BDNF) и нейро-

– trkB

трофина 3 (NT3);

– с-erbA – α-цепь тиреоидного гормона;

– с-erbB

фактора (EGF);

– mas – рецептор ангиотензина;

– neu

GTP-связывающие белки (G-белки): ras, rab-1, Gas.

Протеинкиназы: c-src, c-abl1, fyn, yes, c-fgr, c-ros, neu, c-kit,

trk, trkB, c-mos, c-raf1.

Индуцибельные белки, связывающиеся с ДНК: c-fos, c-jun, egr-1, egr-2.

ДНК-связывающие белки: c-myb, c-myc, c-rel ные c-rel (NF-kB).

Гены-супрессоры опухолей: rb, р53, Wt.

Ядерные рецепторы гормонов: c-erbA, NGF1-B.

Для того чтобы стимулировать пролиферацию клеток, протоонкогены должны превратиться в клеточные онкогены. Известны четыре основных механизма активации протоонкогенов:

1) инсерционная активация – активация под действием встроенных в геном человека генов (вирусных); 2) активация при транслокации участка хромосомы с встроенным в него прото онкогеном;

3) активация путем амплификации (умножение копий) протоонкогена; 4) активация при точечных мутациях протоонкогенов [101].

В геноме обнаружены гены, которые тормозят пролиферацию клеток и обладают антионкогенным действием (гены-супрессоры опухолей). Потеря клеткой таких генов может приводить к развитию рака. Наиболее известными антионкогенами являются

и Rb. В опухолевых клетках при многих типах опухолей об-

р53

наруживается накопление р53 рицательно сказывается на регуляции клеточного цикла и клетка приобретает способность к усиленной пролиферации. Регуляция пролиферативной активности клетки с помощью р53 осуществляется через усиление или ослабление им апоптоза.

– сходен с рецептором эпидермального ростового

– сходен с рецептором EGF.

и родствен-

в избыточном количестве, что от-

Апоптоз – генетически запрограммированная смерть клеток в живом организме – происходит и при опухолевом росте. Апоптоз в опухолях может быть спонтанным и индуцированным различными терапевтическими, в том числе и физиотерапевтическими воздействиями. Из известных генов – регуляторов апоптоза наиболее изученными являются клеточные онкогены семейства bcl2, c-myc и ген-супрессор р53. Гиперэкспрессия bcl2, например, в мелкоклеточном раке легкого предохраняет опухолевые клетки от апоптоза и тем самым поддерживает рост опухоли. Другим примером может служить гиперэкспрессия мутантного р53 при раке легкого, не способного вызвать апоптоз опухолевых клеток, а напротив, стимулирующего их пролиферацию.

Кстати, магнитные поля влияют на экспрессию генов-регуляторов апоптоза при опухолях, что может определять их антиканцерогенное действие [323].

Гены, отвечающие за репарацию поврежденной ДНК (гены репарации ДНК), являются основным фактором антибластомной защиты, работающим на уровне генома клетки. Значение их огромно, так как они регулируют восстановление нормальной структуры ДНК, поврежденной в ходе пролиферации клеток или действия канцерогенных факторов. Потеря, мутации или наследственный дефект генов репарации ДНК приводит к накоплению мутаций в геноме и злокачественной трансформации клеток. Подобные ситуации описаны при неполипозном раке толстой кишки, пигментной ксеродерме, синдроме Блума, анемии Фанкони и др.

Общее представление о вовлеченных в процессы канцерогенеза генах дает табл. 1 [146].

1.3. Основные свойства опухолей

На протяжении всего ХХ века и до настоящего времени ученые пытались сформулировать, какие признаки отличают опухолевые клетки и ткани от нормальных. Прогресс в данной области, представляющий основу для разработки направленной противоопухолевой терапии, затруднялся огромным биологическим разнообразием проявлений новообразований. Тем не менее к на-

Таблица 1. Некоторые гены, вовлеченные в процессы канцерогенеза

Символ Локус Функция Белок

Apaf1 12q23 Супрессор Apoptotic protease activating factor 1,

человеческий гомолог ced-4 APC 5q21-22 Супрессор ATM 11q22-23 Супрессор Ataxia-telangiectasia mutation BAX 19q13.3-13.4 Супрессор Bc12-associated X protein Bcl1/CCND1/

PRAD1 Bcl2 18q21.3 Онкоген B cell lymphoma 2 Bid/Box1 22q11.2 Супрессор BH3 interacting domain death agonist BIRC5 17q25 Онкоген Baculoviral IAP repeat-containing 5

BRCA1 BRCA2

CDH1 16q22.1 Супрессор Cadherin type 1, E-cadherin (epithe-

CDKN2A/ MTS

CRABP1 CRABP2

CREB1 2q32-q34 Онкоген cAMP responsive element binding

CTNNA 5q31 Супрессор α-катенин, кадерин-ассоциирован-

CTNNB1 3p21 Супрессор β-катенин, кадерин-ассоциирован-

DAP 5p15.2 Супрессор Death-associated protein DAPK1 9q34.1 Супрессор Death associated protein kinase 1 DCC 18q21.3 Супрессор Deleted in colorectal carcinoma, адге-

E2F Семейство Онкогены E2 binding factor EGR1 5q23-q31 Онкоген Early growth response1, транскрип-

ELK1 Xp22 Онкоген ETS-like kinase

11q13 Онкоген B cell lymphoma 1 / cyclin D1 /

17q21-24 13q12-13

9p21 Супрессор CDKN2A cyclin-dependent kinase

15q 1q

Супрессор Breast (and ovarian) carcinoma sus-

Онкогены Cellular RA-bindind protein 1 и 2

Adenomatous polyposis coli

Parathyroid adenomatosis 1

(surviving), ингибитор апоптоза

ceptibility gene, транскрипционный

фактор

lial)

inhibitor 2A/multiple tumour suppres-

sor 1, белок p16/INK4, ингибитор

циклин-D-зависимой киназы cdk4

protein 1, транскрипционный фак-

тор

ный белок

зионная молекула

ционный фактор семейства EGR

Продолжение табл. 1

Символ Локус Функция Белок

ErbB2/neu/

17h21 Онкоген Рецептор EGF

HER-2 ERK1 и 2 ? Онкогены Extracellular regulated kinases 1

MARK

(p42 и 2 (p44

)

MAPK

) FADD 11q13.3 Супрессор Fas-assciated death domain protein FLIP/

? Онкоген FADD-like inhibitor protein

FLAME Flt 13q12 Онкоген Fms-like tyrosine kinase, рецептор

VEGF

GADD45 Семейство Супрессор Growth arrest and DNA damage-

induced GAP ? Супрессор GTPase activating protein Gas2 11p14.3-

Супрессор Growth arrest-specic gene 2

15.2

Grb2 17q24-25 Онкоген Growth factor receptor bound protein

2, белок сигнального каскада HIF1A 14q21-24 Онкоген Hypoxia inducible factor 1α, транс-

крипционный фактор h-Mts1 ? Онкоген Человеческий гомолог мышиного

гена 18A2/Mts1 Int2 11q13 Онкоген Murine mammary tumor virus in-

tegration site 2, ростовой фактор

FGF-3 IQGAP1 15q26.1 Онкоген IQ motif containing GTPase activat-

ing

protein 1 IRF1 5q23-q31 Онкоген Interferon regulatory factor 1 IRS1

IRS2

2q36

Онкоген Insulin receptor substrate 1, insulin

receptor substrate 2 JNK/SAPK ? Онкоген Jun N-terminal kinase / stress-activat-

ed protein kinase c-kit 4q11-q12 Онкоген R-клеточный гомолог вирусного

онкогена v-kit, рецептор фактора

SCF Lef1/Tcf 4q23-q25 Lymphoid enhancer-binding factor 1/

transcription factor MAPK1 22q11.2 Онкоген Mitogen-activated protein kinase 1

MAPK

p38

Семейство Онкоген Одна из МАР-киназ

Продолжение табл. 1

Символ Локус Функция Белок

MDM2 12q13 Онкоген Mouse double minute 2 MDR1 ? Онкоген MEK Семейство Онкогены MAP-kinase/ERK-kinase,

сигнальные протеинкиназы

C-Met 7q31 Онкоген Трансмембранная протеинкиназа,

рецептор SF/HGF

MKP-1 ? Онкоген Mitogen activated protein kinase,

phosphatase 1 Mta1 ? Онкоген Metastasis associated gene c-Myc 8q24 Онкоген Myelocytomatosis NF1 17q11.2 Cупрессор Neurobromatosis type 1 NF-kB1

NF-kB2 nm23 17q21.3 Супрессор Non-metastatic cells protein, белок

p21/ WAF1/ CIP1

p27/Kip1 12p12.3 Супрессор Ингибитор циклинзависимых киназ p57/Kip2 11p15.5 Супрессор Ингибитор циклинзависимых киназ p53 17p13.1 Супрессор Транскрипционный фактор p70S6K ? Онкоген p70 ribosomal S6 kinase PAK2 3 Супрессор p21 (CDKN1A)-activated kinase 2,

PDK1 и 2 ? Онкоген PtdIns(3,4)P2(3,4,5)P3-dependent

PI3K α β

PLAU 10q24-qter Онкоген uPA, plasminogen activator, urokinase PKA ? Онкоген Protein kinase A PKB/ Akt ? Онкоген Protein kinase B PKC ? Онкоген Protein kinase C PML 15q22 Онкоген Promyelocytic leukemia PPARδ 6p21.2 Онкоген Peroxisome proliferator-activated re-

PP2A ? Онкоген Protein phosphatise 2A, ингибитор

4q24 10q24

6p21.2 Супрессор p21/

5q12-q13 19q13

Онкоген Онкоген

Онкогены Phosphatidylinositol-3-kinase,

Nuclear factor kappa B 1

Nuclear factor kappa B 2

NDP (nucleoside diphosphate kinase)

wild-type p53 activated fragment 1/

Cdk-interacting protein

проапоптозный белок

kinase

α-p85 и β-p85субъединицы

PI-киназы

ceptor delta

bc12

Окончание табл. 1

Символ Локус Функция Белок

PTEN/ MMAC1

RB1 13q14 Супрессор Retinoblastoma susceptibility 1 REL 11q13 Онкоген NF-kB (nuclear factor kappa B) Smad Семейство Супрессор Человеческий гомолог гена дро-

mSOS1 mSOS2

Src 20q11.2 Онкоген Sarcoma, сигнальная протеинкиназа STAT Семейство Онкоген Signal transducer and activator of

TBP 6q27 Онкоген TATA-binding protein TCF 5q31 Супрессор T-cell factor, транскрипционный

TNF 6p21.3 Супрессор Tumor necrosis factor (TNF super-

TRAIL ? Супрессор TNF-related apoptosis-inducing li-

VHL 3p Супрессор Von Hippel Lindau syndrome WNT1 12q13 Онкоген Wingless-type MMTV integration site

WT1 11p13 Супрессор Wilms tumor, транскрипционный

10q23 Супрессор Phosphatase and tensin homologue

deleted / mutated in multiple advanced cancers 1

зофилы Mad (Mathers against decapentaplegic), транскрипционный фактор

2p22-p21 Онкогены Mammalian son of sevenless

homologue (Drosophila)

transcription, транскрипционный фактор

фактор

family, member 2)

gand

family member 1

фактор семейства EGR

стоящему времени сформулированы основные признаки опухолей. Наиболее четкое обобщение этих признаков дано в работе D. Hanahan и R. Weinberg [299], которые с некоторыми новейшими дополнениями приводятся нами ниже [78].

1. Самодостаточность в отношении сигналов пролифера-

ции, связанная с аутопродукцией факторов роста, соответствующих рецепторов или других компонентов сигнального промитотического каскада. В нормальной клетке запуск про-

лиферативной программы происходит под влиянием внешнего

<<< < Предыдущая 12 / 232 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 > Следующая >>>

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]