Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Магнитные поля в экспериментальной и клинической онкологии
.pdf
В механизмах прямого действия ВМП на клетки (в том числе
и опухолевые) важное место занимает увеличение за счет различных физико-химических реакций содержания оксирадикалов
(О
, ОН, Н2О2, NO), поражаемыми мишенями для которых явля-
2
ются биологические мембраны и ДНК. Повреждение биологической мембраны и ДНК может оказаться критическим для клетки
и привести к ее преждевременной гибели посредством механизмов апоптоза и некроза. При этом образование большого избытка оксирадикалов ведет к некротическим изменениям клетки,
а незначительные нарушения окислительно-восстановительного
равновесия в клетке могут послужить запуском программы апоптоза. Поэтому можно предположить, что результат прямого действия слабого ВМП для некоторых клеток, получивших в результате воздействия необратимые повреждения, может проявиться
в индукции апоптоза [199].
В одном из исследований Ю. Л. Рыбаковым показано, что
ВМП может увеличивать продукцию АФК как у атипичных (опухолевых), так и у нормальных клеток на 20–50% по отношению
к контролю. Вызванное воздействием ВМП увеличение продукции
АФК может послужить причиной запуска программы апоптоза,
приводящей к задержке и блокированию клеточного цикла [198].
Результаты выполненных экспериментальных исследований позволили предположить, что общее воздействие слабого вихревого
магнитного поля определенных параметров способно усилить защитные противоопухолевые механизмы организма, а следовательно, заслуживает апробации в клинической онкологии в качестве
дополнительного терапевтического средства в признанных схемах
лечения онкологических заболеваний. Результаты применения ВМП
в клинической практике будут изложены в последующих главах.
Высокоинтенсивное импульсное магнитное поле. Еще
в 1960–70-е гг. Ф. Винтерберг, основываясь на математических
расчетах, высказал предположение, что высокоэффективным
в отношении опухолевых клеток должно оказаться использование очень мощных магнитных полей [351]. Это предположение
в определенной степени подтвердили выполненные на различных видах опухолей экспериментальные исследования.
101
а б
Рис. 6. Динамика роста опухоли М-1 при однократном (а) и четырехкратном (б)
воздействиях на нее ВИМП в течение 5 мин: по оси ординат – абсолютный
прирост опухоли; по оси абсцисс – срок наблюдения (в сут); I – южный полюс,
интенсивность 5; II – южный полюс, частота 16 Гц, интенсивность 5;
III – сочетание режимов I и II; IV – контроль
В эксперименте на 46 беспородных крысах с перевитой саркомой М-1 изучен противоопухолевый эффект высокоинтенсивного
импульсного магнитного поля. Животные были разделены на четыре группы в соответствии с условиями облучения. В 1-й группе животных облучали при индукции магнитного поля 1800 мТл,
21 посылке импульсов в минуту, интервале между посылками
60 мс, время облучения составляло 5 мин. Во 2-й группе животных облучали при индукции магнитного поля 1140 мТл, частоте 16 Гц, время облучения 5 мин. В 3-й группе животных омагничивали 2,5 мин во втором режиме, затем 2,5 мин – в первом.
4-ю группу составили контрольные животные с опухолью, которым воздействие магнитным полем не проводилось.
Результаты динамического определения объема опухоли у животных исследованных групп представлены на рис. 6. Из приведенных данных явствует, что местное воздействие импульсным
магнитным полем вызывало снижение темпов роста или полной
регрессии опухоли, особенно после четырехкратного облучения.
При многократном воздействии на опухоль высокоинтенсивным
магнитным полем наиболее эффективным оказалось облучение
при индукции магнитного поля 1140 мТл и частоте 16 Гц.
Согласно морфологическим исследованиям, применение магнитного поля приводило к наличию в опухоли некротического
процесса различной степени выраженности, сопровождающегося
102
уменьшением или даже полным отсутствием делящихся клеток.
Следует отметить, что наибольшая выраженность некротического процесса на глубине опухоли с резким уменьшением делящихся клеток отмечена в 1-й группе животных. Поскольку облучение
опухоли как по поверхности, так и по глубине неравномерное,
о чем свидетельствовали результаты гистологических исследований, имелись участки неповрежденной ткани опухоли, которые
явились зонами продолжающегося ее роста.
Авторы отмечают, что для достижения оптимальных лечебных результатов необходимо определение условий, позволяющих
добиться равномерности облучения опухоли импульсным магнитным полем [162].
3.2. Модуляция магнитными полями действия
противоопухолевых средств в эксперименте
Несмотря на то, что некоторые методы магнитотерапии, как
показали экспериментальные исследования, почти не уступают
по эффективности противоопухолевого действия общепринятым
в онкологии методам, они вряд ли могут иметь самостоятельное
значение в лечении злокачественных новообразований. Более
правильно их считать дополнительным неспецифическим методом, способным улучшить ближайшие и отдаленные результаты
лечения пациентов с онкопатологией основными методами (хирургия, химиотерапия, лучевая терапия), т. е. магнитные поля
можно отнести к модификаторам биологических реакций [194].
Ниже приводятся результаты экспериментальных исследований,
демонстрирующие модулирующее влияние магнитных полей на
противоопухолевое действие цитостатиков, радиотерапии и других терапевтических средств.
Противоопухолевые препараты. Не только эффективность
противоопухолевой фармакотерапии, но и ее осложнения не удовлетворяют современную медицину и онкологию. Для устранения
разрыва между противоопухолевым и токсическим действием
цитостатиков могут использоваться, как это видно из приводимой
схемы (рис. 7), различные пути и методы [107]. Как нам представ-
103
Фармакологическое
снижение
органотропной
токсичности
Общая
неспецифическая
Иммуно-
защита
модуляторы
Витамины
эффектов
Снижение побочных
кинетики клеточного
Режим введения с учетом
Повышение избирательности действия
опухолевых клеток
Усиление повреждения
цикла
Конкурентное
взаимодействие
кинетика
Фармако-
Доставка препарата
в опухолевую клетку
Чувствительность
опухолевых клеток
Биологи-
Хими-
Модификация
Гипер-
Оксиге-
ческое
ческое
мембраны
клеточной
термия
нация
Иммобили-
Пути
Биотранс-
Специфические
зованные
препараты
выведения
и скорость
в системе
формация
микросферы, МАТ
носители: липосомы,
монооксидаз
Активация Ингибирование
Рис. 7. Пути модификации биологических эффектов противоопухолевых препаратов
104
Синхрони-
зация
Гипергликемия
ляется, одним из них может быть применение магнитных полей,
обладающих разносторонним физиологическим и лечебным действием, что подтверждают приводимые ниже сведения.
В работе Ю. Л. Рыбакова и соавт. представлены результаты
исследования комбинированного влияния ВМП и противоопухолевых цитостатиков (сарколизин и 6-меркаптопурин) на рост
перевиваемых опухолей (рак шейки матки, рак молочной железы
и меланома). Итоговые данные приведены в табл. 11.
Согласно полученным данным, сочетанное воздействие цитостатиков с ВМП заметно не усилило торможение роста опухоли
РШМ-5 и не вызвало увеличения продолжительности жизни животных.
Воздействие ВМП на мышей с меланомой В-16 существенно
тормозило рост опухоли. Максимум торможения (71,8%) отмечен
Таблица 11. Комбинированное воздействие ВМП (В
и химиопрепаратов сарколизина (СК) и 6-меркаптопурина (6-МП)
на рост перевиваемых животным опухолей: рак шейки матки (РШМ-5),
рак молочной железы (СА-755) и меланома (В-16)
Вид
опухоли
РШМ-5
Са-755
В-16
* Увеличение продолжительности жизни животных.
Группы
наблюдения
ВМП 10,8 4,2 11,3 2,5 –
СК 73,6 83,2 95,7 97,0 –
СК+ВМП 83,8 90,6 95,0 95,5 –
6-МП 20,3 12,8 22,3 39,0 –
6-МП+ВМП 20,5 12,1 22,9 27,1 –
ВМП 70,4 69,4 57,7 61,4 0
СК 93,4 – 97,8 48,7 41
СК+ВМП 98,1 – 98,4 93,5 28
6-МП 98,8 – 100,0 99,7 52
6-МП+ВМП 98,8 – 100,0 99,7 56
ВМП 58,7 71,8 44,3 – 10
СК 54,9 66,1 69,1 – 31
СК+ВМП 68,5 78,9 96,4 – 9
6-МП 28,8 70,0 76,4 – 10
6-МП+ВМП 66,3 80,6 76,0 – 20
Торможение роста опухоли, %
Сроки наблюдения, недели
1 2 3 4
= 3,0 мТл, 100 Гц)
мах
УПЖ*,
%
105
по окончании 10-дневного курса ВМП-терапии и превышал этот
показатель как по отношению к сарколизину (66,1%) и 6-меркаптопурину (70,0%). Увеличение продолжительности жизни
животных при этом составило 10%. Комплексное действие цитостатиков с ВМП вначале заметно усиливало противоопухолевый эффект (на 10–38%), а в последующем эффект суммирования
уменьшался. Воздействие ВМП на опухоль Са-755 существенно
тормозило ее рост по отношению к контролю. Максимум торможения (70%) отмечен к окончанию курса лечения ВМП. Комбинированное воздействие ВМП и химиопрепаратов сопровождалось
торможением роста опухоли и увеличением продолжительности
жизни животных только при использовании физического фактора
с 6-меркаптопурином [72].
Ряд работ посвящен изучению действия пульсирующего
магнитного поля на противоопухолевую активность различных
химиотерапевтических препаратов (митомицин С, цисплатин,
карбоплатин, доксорубицин и др.) при лечении экспериментально индуцированных опухолей. В них показано, что комбинированное лечение (МП + химиопрепарат) не только по отношению
к контролю (нелеченные животные), но и по сравнению с химиотерапией достоверно тормозит рост опухолей и увеличивает выживаемость животных-опухоленосителей [275, 348].
Особого внимания заслуживает тот факт, что импульсное магнитное поле повышает чувствительность к химиотерапии опухолей с множественной лекарственной устойчивостью. Например,
на сублинии человеческой карциномы (КМТ-17), инокулированной самкам мышей, было установлено, что только комбинированное лечение (ИМП + даунорубицин) оказывало достоверное
тормозное влияние на рост опухоли у животных [290]. Изменение
устойчивости резистентных опухолевых клеток к противоопухолевым агентам (доксорубицин, винбластин) под влиянием импульсного магнитного поля отмечали также Pasquinelli et al. [269].
E. Laque-Ruperez et al. выявили различное влияние ИМП
(1,5 мТл, 25 Гц) на цитотоксичность изученных препаратов (метотрексат, мотомицин С, цисплатин) [318].
106
Анализируя результаты приведенных исследований, можно
говорить о том, что совместное использование ВМП и цитостатиков усиливает противоопухолевый эффект.
Л. Х. Гаркави и соавт. изучалась гистологическая структура
и клеточный состав тимуса у животных с асцитной опухолью яичников при экспериментальной химиотерапии (ТиоТЭФ, 15 мг/кг)
и сочетании ее с воздействием переменного магнитного поля
(0,3 мТл, 50 Гц), вызывающего в организме развитие антистрессорной адаптационной реакции активации. Показано, что применение ПеМП достоверно повышает эффективность противоопухолевого действия ТиоТЭФ и предохраняет вилочковую железу
от токсического повреждения больших доз химиопрепаратов [42].
В. С. Улащиком и соавт. изучено влияние высокоинтенсивного магнитного поля на метастазирование и противоопухолевую
активность химиопрепаратов у животных с перевитыми опухолями. Химиотерапия проводилась на фоне искусственной гипергликемии, создаваемой внутривенным введением глюкозы в дозе
9 г/кг.
Результаты исследования площади некроза в срезах опухолей (саркома М-1 и альвеолярный рак печени РС-1) приведены
в табл. 12. Хорошо видно, что дополнительное воздействие на
опухоль ВИМП (1250 мТл, 100 Гц, 60 мин) почти в 2 раза увеличивает некротические изменения в ней.
Комплексное лечение, включающее внутривенное введение
глюкозы (ИВГ), внутривенное введение циклофосфана (50 мг/кг)
и местное воздействие ВИМП, вызывает практически полное
подавление роста опухоли в течение всего периода наблюдения
Таблица 12. Площадь некроза в опухолях крыс
после комплексного воздействия без и с использованием ВИМП
Тип опухоли Воздействие на опухоль Площадь некроза в срезе, %
М-1 ИВГ + ЦФ (контроль) 39,2 ± 2,80
ИВГ + ЦФ + ВИМП 75,4 ± 2,08*
РС-1 ИВГ + ЦФ (контроль) 36,41 ± 2,35
ИВГ + ЦФ + ВИМП 71,4 ± 3,35*
* Различия с контролем достоверны (р < 0,5).
107
а б
Рис. 8. Динамика роста Са М-1 (а) и РС-1 (б) у крыс контрольной
и опытной групп
(28–30 сут). У животных контрольной группы в эти сроки наблюдался прогрессивный рост как саркомы М-1, так и альвеолярного рака печени РС-1 (рис. 8). Кроме того, в опытной группе
у ⅓ животных отмечалась полная регрессия опухолей, у остальных животных – небольшое увеличение продолжительности жизни – до 34,6 ± 1,5 сут (в контрольной группе случаи регрессии
опухоли вообще отсутствовали, а средняя продолжительность
жизни составила 33,9 ± 1,9 сут [257].
Усиление противоопухолевого действия использованных терапевтических средств, по-видимому, во многом обусловлено
прямым повреждающим действием физического фактора на опухоль [11, 162]. Кроме того, ВИМП может ингибировать ангиогенез опухоли [346], влиять на иммунитет животных-опухоленосителй [11, 200], а также потенцировать действие химиопрепаратов
и увеличивать поступление их в опухоль [232].
В. С. Улащиком и соавт. изучено в эксперименте влияние
ВИМП на метастазирование опухолей (карциносаркома Уокер-256
и эпидермоидная карцинома Льюис), получавших внутривенное
введение растворов глюкозы (9 г/кг), циклофосфана (50 мг/кг) или
цисплатина (5 мг/кг). Воздействие ВИМП (1,25 Тл, 100 Гц, 60 мин)
на опухоль проводилось с помощью аппарата «Сета-1». Полученные
и статистически обработанные данные приведены в табл. 13–16.
108
Таблица 13. Частота метастазирования у крыс
с карциносаркомой Уокер-256
Частота метастазирования, %
Вид воздействия
сумма
всего паховые подвздошные
в лимфоузлы
в легкие
Контроль 100 100 100 100 100
ИГ + ЦФ 100 100 42,9 100 71,4
ИГ + ЦФ + ВИМП 87,5 87,5 75,0 75,0 37,5
ИГ + ЦП 100 85,7 71,4 85,7 100
ИГ + ЦП + ВИМП 87,5 87,5 50,0 62,5 37,5
Таблица 14. Среднее число метастазов у животных
с карциномой Уокер-256
Среднее число метастазов на одно животное
Вид воздействия
сумма
всего паховые
в лимфоузлы
подвздош-
ные
в легкие
Контроль 17,6 ± 1,1 9,4 ± 0,7 3,3 ± 0,5 6,1 ± 0,3 8,2 ± 0,8
ИГ + ЦФ 6,7 ± 1,2* 4,3 ± 0,6* 0,6 ± 0,3* 3,7 ± 0,6* 2,4 ± 0,9*
ИГ + ЦФ + ВИМП 2,3 ± 0,6* 2,1 ± 0,5* 1,0 ± 0,3* 1,1 ± 0,4* 0,4 ± 0,2*
ИГ + ЦП 6,7 ± 1,5* 4,4 ± 0,9* 1,4 ± 0,4 3,0 ± 0,7* 2,3 ± 0,8*
ИГ + ЦП + ВИМП 2,9 ± 0,7* 2,3 ± 0,6* 0,6 ± 0,3* 1,6 ± 0,5* 0,5 ± 0,3*
* Здесь и в табл. 16 достоверность различий показателей по сравнению
с таковыми в контроле, р < 0,05.
Таблица 15. Индекс торможения метастазирования у животных
с карциносаркомой Уокер-256
Индекс торможения метастазирования, %
Вид воздействия
сумма
всего паховые подвздошные
в лимфоузлы
в легкие
Контроль 0 0 0 0 61,9
ИГ + ЦФ 61,9 54,3 92,1 39,5 79,4
ИГ + ЦФ + ВИМП 88,6 80,4 77,3 86,5 98,2
ИГ + ЦП 61,9 59,9 69,7 58,1 72,3
ИГ + ЦП + ВИМП 85,6 78,6 90,9 83,7 97,7
109
Таблица 16. Показатели метастазирования в легкие у животных
с карциномой Льюиса
Вид воздействия
Контроль 100 10,13 ± 2,45 0
ВИМП 100 2,80 ± 0,66* 72,4
ИГ + ЦФ 100 2,68 ± 0,59* 73,5
ИГ + ЦФ + ВИМП 50 0,86 ± 0,46* 95,8
ИГ + ЦП 100 2,42 ± 0,53* 76,1
ИГ + ЦП + ВИМП 75 1,38 ± 0,37* 89,8
Частота
метастазирования,
%
Среднее число метастазов
на одно животное
ИТМ, %
Из полученных авторами данных видно, что монотерапия
ВИМП, не изменяя частоты метастазирования, существенно (почти в 4 раза) снижает по сравнению с контролем среднее
число метастазов карциномы Льюис на одно животное. Включение же ВИМП в терапевтический комплекс (искусственная
гипергликемия + циклофосфан или цисплатин) тормозит метастазирование обеих опухолей и уменьшает среднее число метастазов в лимфатические узлы и легкие на одно животное-опухоле но сителя [38].
Путем воздействия МП можно повлиять на множественную
лекарственную устойчивость опухолевых клеток. В клетках
устойчивой к винбластину линии CEM/VLB человеческого лимфобластного лейкоза и мышиных клетках линии Р388/Дх, устойчивых к доксорубицину, после воздействия МП наблюдалось
значимое включение 3Н-тимидина при высокой концентрации
химиопрепаратов. Отмечено также увеличение продолжительности жизни мышей с трансплантированными клетками при интраперитонеальной инъекции доксорубицина с одновременной
экспозицией магнитного поля [269]. Усиление гибели раковых
клеток при использовании МП как адъюванта к противоопухолевым препаратам отмечено также на линии клеток рака молочной
железы [325].
Г. М. Порубова и соавт. использовали омагниченный раствор
5-фторурацила при лечении крыс с карциномой Эрлиха: повы-
110
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]