Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов рака молочной железы. Монография

ОГЛАВЛЕНИЕ

4Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов

рака молочной железы

ПРЕДИСЛОВИЕ

Редкие формы рака молочной железы составляют всего 4,6% совокупности всех морфологических вариантов этого рака. Однако они отличаются большим разнообразием морфологических и прогностических признаков, что делает проблему изучения этих форм чрезвычайно актуальной. Наряду с «благоприятными» прогностическими формами, к каковым относятся тубулярная, слизистая и папиллярная карциномы, встречается метапластическая, отличающаяся наихудшим прогнозом. Так, рецепторотрицательные опухоли, положительные по HER-2, чаще встречаются при метапластическом раке. Наиболее высокий уровень Ki-67 наблюдается также при метапластическом раке. Все сказанное выше диктует необходимость разработки индивидуальной программы лечения в каждом конкретном случае.

Выявление в определенном проценте наблюдений при слизистом раке секреции хромогранина А — показателя нейроэндокринной активности, скорее всего, изменит терапевтические подходы в лечении этой категории больных.

Монографиярассчитананадостаточноширокийкругчитателей— от студентов медицинских вузов до уже опытных врачей-онкологов, хирургов, радиологов, морфологов, гинекологов.

Заслуженный деятель науки РФ, профессор В. П. Летягин

Глава I

СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

Среди эпителиальных опухолей молочной железы в настоящий момент всесторонне изучены и продолжают изучаться наиболее часто встречающиеся гистологические типы — инфильтративный и неинфильтративныйпротоковыйидольковыйрак.Повышенныйинтерес к этим формам рака полностью оправдан, так как распространенность данной патологии, инвалидизация и смертность от нее весьма высоки и продолжают расти [13, 53, 72, 78].

Среди прочих гистологических типов эпителиальных опухолей этой локализации с 1968 г. по рекомендации ВОЗ принято выделять так называемые редкие формы рака [15]. Частота их встречаемости, по данным разных авторов, составляет от 4,1 до 25% [1, 21, 24, 45, 120].

ПоданнымРОНЦим.Н.Н.БлохинаРАМН,этотпоказательдостигает

12,7% [1].

Многочисленные многоцентровые исследования показали, что морфологическая структура опухоли — один из значимых факторов прогноза. Поэтому в последнее время появилось большое количество работ, посвященных изучению редких гистологических типов рака молочной железы (РМЖ).

В большинстве из проанализированных зарубежных публикаций описываются достаточно крупные исследования (до 110−150 случаев), но все ониограничиваютсяоднойгистологическойформой[46,93,130].Приэтом медуллярная и папиллярная карциномы встречаются только в виде единичныхслучаевврамкахисследованийпоинфильтративнымпротоковым (ИПР) и дольковым (ИДР) формам РМЖ. Эти обстоятельства абсолютно исключаютпереносданныхисследованийнаобщуюпопуляцию.

Редкимиданныеформыкарциномназванынеслучайно.Так,распространенность тубулярного рака, по данным разных источников, состав-

6Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов

рака молочной железы

ляет 1,2−10% [35, 58, 95, 99, 131], слизистого — 0,7–7,2% [1, 16, 20, 36, 98], медуллярного — 0,4–8% [20, 34, 49, 103, 142], папиллярного — 0,3–3% [1,20,21,47,120],раксметаплазиейсоставляет0,75–4%[49,61,81,91,126]

всехредкихгистологическихтиповракаданнойлокализации.

В литературе имеются сведения о том, что вероятность обнаружениятогоилииногоредкогоморфологическоговариантаракавразличных возрастных категориях больных неодинакова [1, 21, 42, 43, 86].

По данным большинства источников, для тубулярного рака характерным считается возрастной интервал 45−55 лет [58, 96, 99, 130].

Слизистый рак достоверно чаще регистрируется у женщин пожилого и старческого возраста — в 60−70 лет [1, 20, 36, 98].

Медуллярный рак относят к одной из «ранних» форм РМЖ с возрастным интервалом больных от 45 до 55 лет [1, 20, 49, 105].

Самая малоисследованная форма — папиллярная — встречается, поимеющимсяданным,уженщинпостменопаузального,т. е.пожилого и старческого, возраста [1, 20, 50, 88].

Метапластическаякарциномаопределяетсявбольшинствепубликаций как самый прогностически неблагоприятный вариант, чаще всего отмечается у женщин в возрасте 50−60 лет [1, 21, 52, 136, 139].

Редкость патологии определяет отсутствие единства мнений в отношенииклиническихособенностейэтихформопухолей.Так,одниавторы считают, что явных отличительных признаков не существует, отмечаясхожестьсИПРиИДР.Проявляясьтольконаличиемопухолевого образования в ткани молочной железы, они не имеют особенностей локализации и патогномоничных симптомов [11, 24, 46, 61, 142].

Другие, напротив, выделяют ряд отличительных черт клинической картины, такие, как мягковатая консистенция узлов медуллярного ислизистогорака;кровянистыевыделенияизсоскамолочнойжелезы, более характерные для папиллярного рака; малый размер узла и длительный анамнез, отличающие тубулярный тип образования; «каменистая» плотность опухоли при раке с метаплазией [6, 16, 20, 113, 136].

Трактовкаморфологическихособенностейредкихформтакжедалеко неоднозначна.Например,тубулярныйраквпервойМеждународнойгистологической классификации 1968 г. описывался как ИПР I степени злокачественности[14,15].

Слизистыйраквсвязисналичиемслизистогокомпонентавопухоли всегда вызывает сомнения относительно его происхождения. Одни авторы считают слизь продуктом клеточного метаболизма, другие — продуктом распада опухолевых клеток, третьи — явлением метаплазии стромального и эпителиального компонентов. В последнее время появились данные о возможном наличии нейроэндокринной активности клеток муцинозной карциномы [4, 24, 33].

Термин «медуллярный рак» (от лат. medulla) не подразумевает отражения гистологической структуры опухоли и появился лишь благодарямакроскопическимхарактеристикамузла,которыйнаразрезеотдаленно напоминает ткань мозга [24].

Суть структуры папиллярного рака с гистологической точки зрения, полностью отражена в названии формы, т. е. это редкая форма РМЖ, которая представлена узлом, состоящим из сосочкоподобных структур [14].

Рак с явлениями метаплазии — это, как правило, ИПР с очагами плоскоклеточной, хрящевой, костной, веретеноклеточной, смешанной идажегигантоклеточнойостеокластоподобнойдифференцировки[14, 17, 24].

Что же заставило выделить в отдельную группу опухолей молочныхжелезстольразныепостроениюобразования?Несмотрянаявные различия в гистологической структуре все они имеют ряд общих черт.

Первая — это сравнительно низкая частота встречаемости [1, 20, 42, 120];вторая—явнопрослеживающеесявлияниегистотипаопухолинаоб- щуюибезрецидивнуювыживаемость[53,62,70,77,78,79];третья—отсут- ствие явных предрасполагающих факторов к развитию именно редкой формы РМЖ, т. е. в любой возрастной категории женщин может встре-

8Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов

рака молочной железы

чаться опухоль с той или иной особой гистологической структурой [42, 86]. Более того, существует ряд клинических и рентгенологических симптомов, позволяющих с определенной долей вероятности поставить диагнозособойгистологическойструктуры[21,80,106].

Следующий аспект изучения редких морфологических типов РМЖ был связан с определением их биологического своеобразия. Однако в этом вопросе мнения мировых исследователей были также неодинаковы. По статусу рецепторов стероидных гормонов одни исследователи относят тубулярный рак к рецепторотрицательным опухолям, другие — к противоположным [28, 84, 92, 131]. Последние публикации свидетельствуютотом,чтодляэтогораканаиболеехарактеренрецепторположительный тип клеточного состава [4, 40, 125, 141].

Вместе с тем относительно слизистого рака практически все авторы единывомнении:существуетотрицательнаякорреляциямеждусодержаниемслизииуровнемрецепторовэстрогенов(РЭ)ипрогестерона(РП).По данныммногоцентровогоисследованияSEER—Surveillance,Epidemiologi, and End Results, 1992−2002, Национального института эпидемиологии и генетики рака (Роквилл, США), более 80% муцинозных карцином характеризуется высоким содержанием рецепторов стероидных гормонов [44, 116,117].

Медуллярныйрак,позаключениюавторовосновногочислаисследований, рецепторотрицательный. Но для этого типа опухолей свойственна перифокальная лимфоидная инфильтрация, что, возможно, определяет благоприятный прогноз [40, 49, 105].

По поводу рецепторного статуса папиллярного рака большинство авторов сходятся во мнении: эта форма всегда содержит достаточно высокий уровень РЭ и РП [6, 20, 88], чего не скажешь о метапластической карциноме, при которой содержание РЭ и РП самое низкое [20, 40, 90, 100].

Исследования одного из ключевых прогностических факторов — HER-2вопухоляхсредкойгистоструктуройпозволилиустановитьинте-

реснуюзакономерность.ВцеломприредкихформахРМЖнеотмечает- сягиперэкспрессияилиамплификацияHER-2[38,72,76,119,124].Этого нельзясказатьтолькооракесметаплазией[46,93],прикоторомвопределенном проценте клинических случаев регистрируется (+++)-статус соответствующегорецептора.Длятубулярногоракахарактернопроме-

жуточноезначениеуровняHER-2—(+/++) [108,119,127,130].

Работы по изучению уровня Ki-67 при редких формах РМЖ единичны и основаны на малой выборке. Но в целом они свидетельствуют о том, что у эпителиальных опухолей с явлениями метаплазии его значение достоверно выше, чем при прочих [46].

Факт присутствия при большинстве слизистых вариантов рака специфического маркера нейроэндокринной активности хромогранинаАвдоступнойлитературепрактическинеосвещен.Начатыеединичные исследования ставят эту форму опухолей несколько особняком. Подобные структурные особенности, весьма вероятно, влияют на прогноз при этих образованиях и требуют коррекции лечебной тактики.

Варианты лечения редких форм карцином чаще всего основываются на общих принципах первичной терапии РМЖ [7, 20]. В США, на-

пример,эторекомендацииNationalComprehensiveCancerNetwork[58],

для европейских стран — консенсусные решения ASCO, Сант-Галлен. Принципиальные моменты в выборе алгоритма — стадия опухолевого процесса и оценка факторов прогноза эндокриночувствительности и риска рецидивирования болезни.

Опухоли с максимальным диаметром ≤ 0,5 см в отсутствие поражения лимфатических узлов имеют такой благоприятный прогноз, что адъювантное системное лечение дает лишь минимальное преимущество, и поэтому может считаться терапией выбора [57].

Больных с опухолями размером 0,6−1,0 см без поражения лимфатических узлов можно подразделить на две группы: с малым риском рецидивирования и с неблагоприятными прогностическими характеристиками. Последние включают поражение ангиолимфатической

10Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов

рака молочной железы

системы, высокий процент клеток, находящихся в S-фазе клеточного цикла, высокую злокачественность по ядерным характеристикам и по гистологическим данным (категория 2), а также гиперэкспрессию или амплификацию HER-2. Для этой категории больных системная терапия — необходимый компонент лечебной программы [57].

Больныеспоражениемлимфатическихузловилисопухолямидиаметром > 1,0 см становятся кандидатами на адъювантную системную терапию.Целесообразнымможетсчитатьсяпроведениехимиотерапии женщинам при наличии опухоли диаметром > 1,0 см, без поражения лимфатических узлов, с отрицательным статусом стероидных рецепторов. Для больных с отсутствием поражения лимфатических узлов и рецепторположительными опухолями диаметром 1,0−3,0 см оправдано применение тамоксифена в сочетании с химиотерапией или без нее. При опухолях размером > 3,0 см, но в отсутствие поражения лимфатических узлов целесообразно проведение химиотерапии в сочетании с тамоксифеном или без него [57].

Из схем лекарственной терапии для больных РМЖ с отсутствием поражения подмышечных лимфатических узлов рекомендованы режимы CMF (циклофосфамид, метотрексат и 5-фторурацил), FAC/CAF (5-фторурацил, адриамицин и циклофосфамид) или АС (адриамицин и циклофосфамид). При поражении лимфатических узлов целесо­ образно применение схем FAC/CAF, АС с последующим использованием паклитаксела (таксола) либо адриамицина с дальнейшим переходом на режим CMF или только схемы CMF индивидуально. Однако предпочтительными считаются антрациклинсодержащие режимы, которые к тому же более эффективны [57].

Несколькоклиническихиспытанийпоказали,чтохимиотерапияна основедоксорубицинаможетбытьболееэффективнойубольных,опухоли которых характеризуются гиперэкспрессией HER-2 [38, 97, 103, 111, 127, 128]. Для более поздних стадий при невозможности проведения оперативного лечения на первом этапе рекомендуется приме-