Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов рака молочной железы. Монография
.pdf
Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов |
101 |
|
рака молочной железы |
||
|
||
|
|
Таблица 54. Безрецидивная выживаемость в зависимости от наличия этапа послеоперационной лучевой терапии
|
|
Безрецидивная |
|
||
Форма рака |
ЛТ |
выживаемость, % |
p |
||
|
|
5-летняя 10-летняя |
|
||
|
|
|
|
|
|
Тубулярный |
Непроводилась(n=200) |
86,3±2,7 |
75,9±4,4 |
0,196 |
|
|
Проводилась(n=162) |
90,2±2,7 |
77±5,6 |
|
|
Слизистый |
Непроводилась(n=147) |
86,5±3,1 |
84,2±3,8 |
0,873 |
|
|
Проводилась(n=78) |
90,8±3,6 |
79,4±6,2 |
|
|
Папиллярный |
Непроводилась(n=90) |
87,5±4,3 |
87,5±4,3 |
0,05* |
|
Проводилась(n=34) |
100* |
100* |
|||
|
|
||||
Медуллярный |
Непроводилась(n=99) |
90,9±3,1 |
86,6±4,2 |
0,189 |
|
|
Проводилась(n=88) |
84±4,3 |
81,8±4,7 |
|
|
Метапластический |
Непроводилась(n=75) |
64±6,3 |
44,8±8,8 |
0,457 |
|
Проводилась(n=60) |
67,7±7,2 |
63,2±9,5 |
|||
|
|
||||
* Статистически достоверное значение; ** случаев рецидива не отмечено.
Однако в группах тубулярного, слизистого, папиллярного и метапластическогоракаотмечаетсятенденциякростукакобщей,такибезрецидивной выживаемости при наличии этапа послеоперационной лучевой терапии. Причем безрецидивная выживаемость в группе папиллярного рака увеличивается статистически достоверно. Таким образом, можно констатировать, что в случаях редких морфологических формлучеваятерапияспособнарешатьосновнуюзадачу—контроли- ровать локальное рецидивирование.
Показанием к назначению послеоперационной эндокринотерапии был положительный по стероидным рецепторам статус опухолей. Всилубольшойразнородностисхемикомбинацийметодовмыприводим значения выживаемости в зависимости только от факта наличия/ отсутствия этапа послеоперационной эндокринассоциированной терапии (табл. 55 и 56).
102Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов
рака молочной железы
Таблица 55. Общая выживаемость в зависимости от наличия этапа эндокринотерапии в послеоперационном периоде
Форма рака |
Эндокринотерапия |
Общая выживаемость, % |
p |
||
|
|
5-летняя 10-летняя |
|
||
Тубулярный |
Непроводилась(n=181) |
91,7±2,4 |
85,9±3,4 |
0,398 |
|
Проводилась(n=181) |
94,2±2,2 |
87,5±3,9 |
|||
Слизистый |
Непроводилась(n=128) |
92,2±2,5 |
89,1±3,3 |
0,727 |
|
Проводилась(n=97) |
92,1±3,5 |
83,3±5,8 |
|||
Папиллярный |
Непроводилась(n=63) |
93,4±3,7 |
91,8±4 |
0,752 |
|
Проводилась(n=61) |
91,8±4 |
91,8±4 |
|||
Медуллярный |
Непроводилась(n=151) |
93,4±2,3 |
90,4±3,1 |
< 0,001* |
|
Проводилась(n=36) |
72,1±8,5 |
64,1±10,7 |
|||
Метапластический |
Непроводилась(n=93) |
75,5±5 |
69,2±7,6 |
0,28 |
|
Проводилась(n=42) |
61,8±8,6 |
54,9±10 |
|||
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
* Статистически достоверные значения.
Таблица 56. Безрецидивная выживаемость в зависимости от наличия этапа эндокринотерапии в послеоперационном периоде
Форма рака |
Эндокринотерапия |
Общая выживаемость, % |
p |
||
5-летняя |
10-летняя |
||||
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
Тубулярный |
Непроводилась(n=181) |
85,2±3 |
76,7±4,6 |
0,124 |
|
Проводилась(n=181) |
91,1±2,5 |
75,4±5,3 |
|||
Слизистый |
Непроводилась(n=128) |
89,5±3,2 |
88±3,5 |
0,102 |
|
Проводилась(n=97) |
81,8±4,5 |
73,8±6,1 |
|||
Папиллярный |
Непроводилась(n=63) |
91,8±4 |
89,5±5,2 |
0,611 |
|
Проводилась(n=61) |
90,7±5,4 |
90,7±5,4 |
|||
Медуллярный |
Непроводилась(n=151) |
91±2,5 |
88,3±3,1 |
0,005* |
|
Проводилась(n=36) |
73,5±8,1 |
66,2±10,1 |
|||
Метапластический |
Непроводилась(n=93) |
66,9±5,7 |
52,6±7,5 |
0,035* |
|
Проводилась(n=42) |
56,8±8,8 |
28,4±20,6 |
|||
* Статистически достоверные значения.
Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов |
103 |
|
рака молочной железы |
||
|
||
|
|
В группах тубулярного и слизистого рака показатели общая 5- и 10-летней выживаемости имеют тенденцию к увеличению. В группе папиллярного рака отмечается тенденция к увеличению 10-летней общей выживаемости. Для тубулярного рака наблюдается рост и 5-лет- ней безрецидивной продолжительности жизни леченых больных.
Убольныхметапластическимракомобщая5-и10-летняявыживае- мость статистически значимо не меняется (p = 0,035). Анализ закономерностейвозвратазаболеванияучитывалчастотуотдаленныхиместных рецидивов. На фоне всех редких форм наиболее часто местный рецидив наблюдался у пациенток с метапластическим раком — 4,9% независимо от проведенного лечения.
Данные по частоте и срокам отдаленного метастазирования иллюстрирует табл. 57.
Частота выявления отдаленных метастазов в группе метапластического рака значимо выше, чем в любой другой — 35 (33%) случаев (p < 0,005). Средний срок их появления — 1,9 года. Значимо бόльшее времядопоявленияметастазовотмечалосьвгруппетубулярногорака по сравнению с прочими группами — в среднем 4,35 года (p < 0,001).
Таблица 57. Частота появления отдаленных метастазов у пациентов с редкими формами РМЖ
|
Больные |
|
Время до появления |
|||
|
отдаленных метастазов, лет |
|||||
Форма рака |
с отдаленными |
|||||
метастазами, |
Среднее |
Минимальное |
Максималь- |
|||
|
||||||
|
абс. (%) |
|||||
|
значение |
значение |
ное значение |
|||
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
Тубулярный |
51 |
(16,6) |
4,35* |
< 1 |
16 |
|
Слизистый |
26 |
(13,4) |
2,08 |
< 1 |
8 |
|
Папиллярный |
7 |
(6,7) |
1,57 |
< 1 |
4 |
|
Медуллярный |
21 |
(12,8) |
2,48 |
< 1 |
8 |
|
Метапластический |
35(33)* |
1,86 |
< 1 |
12 |
||
Всего (n=876) |
140(16) |
2,89 |
< 1 |
16 |
||
Примечание.Различия во времени появления отдаленных метастазов между группами значимы по H-критерию Краскела−Уоллиса (p < 0,001).
* Достоверные значения.
104Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов
рака молочной железы
Частотаметастатическогопораженияоргановвзависимостиотгистологического типа редких форм РМЖ представлена в табл. 58.
С большей частотой метастатическое поражение костей скелета выявляется в группах тубулярного, слизистого, папиллярного и медуллярногорака.Вгруппеметапластическогораканаиболеевысокая частота метастатического поражения легких. Генерализованным характером прогрессирования отличаются группы тубулярного и слизистого рака.
Таблица 58. Частота поражения органов в зависимости от гистологического типа редкой формы РМЖ
Поражение, локализация
ЛУ
Кости
Печень
Легкие
Плевра Мягкие ткани Головной мозг Яичники Средостение
Контрлатеральная молочная железа
Брюшина
Асцит Надключичные ЛУ
Множественные метастазы
|
|
Число пациентов (%) |
|
|
||
Тубулярный (n=39) |
Слизистый (n=24) |
Папиллярный (n=7) |
Медуллярный (n=11) |
Метапластический (n=31) |
||
6(15,4) |
5(20,8) |
2(28,6) |
4(36,4) |
6(19,4) |
||
25(64,1)* |
13(54,2)* |
3(42,9)* |
9(81,8)* |
16 |
(51,6) |
|
4(10,3) |
5(20,8) |
2(28,6) |
3(27,3) |
5(16,1) |
||
14 |
(35,9) |
8(33,3) |
2(28,6) |
4(36,4) |
20(64,5)* |
|
2 |
(5,1) |
2(8,3) |
0(0) |
1(9,1) |
6 (19,4) |
|
4(10,3) |
2 (8,3) |
0(0) |
0(0) |
0(0) |
||
2 |
(5,1) |
0(0) |
0(0) |
0(0) |
0(0) |
|
3 |
(7,7) |
0(0) |
0(0) |
0(0) |
1 |
(3,2) |
1 |
(2,6) |
0(0) |
0(0) |
0(0) |
0(0) |
|
1 |
(2,6) |
2(8,3) |
0(0) |
0(0) |
0(0) |
|
2 |
(5,1) |
0(0) |
0(0) |
0(0) |
1 |
(3,2) |
0(0) |
0(0) |
0(0) |
0(0) |
2 |
(6,5) |
|
0(0) |
0(0) |
0(0) |
0(0) |
1 |
(3,2) |
|
2 |
(5,1) |
1(4,2) |
0(0) |
0(0) |
0(0) |
|
Примечание.Частота встречаемости метастазов рассчитана от числа пораженных органов, т. е. у 1 больной могло быть поражено более одного органа-мишени.
* Самые часто встречающиеся локализации.
Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов |
105 |
|
рака молочной железы |
||
|
||
|
|
Стоитотметить,чтопритубулярномракенаблюдаетсясамоебольшое разнообразие локализаций метастатического поражения.
Анализ иммуногистохимических параметров биологических маркеров
Для выбранных маркеров изучали их прогностическую значимость и влияние на продолжительность жизни больных на основании критериев выживаемости.
Анализ полученных данных (p < 0,05) (рис. 31) позволяет утверждать следующее:
•в группах больных тубулярным и папиллярным раком статус РЭ+/РП+ встречается значимо чаще, чем остальные — 21 (65,6%)
и22 (71%) наблюдения соответственно;
•вгруппахбольныхмедуллярнымиметапластическимракомстатус РЭ–/РП– встречается значимо чаще, чем остальные — 26 (83,9%)
и23 (76,9%) случая соответственно.
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
РЭ–/РП+ РЭ+/РП– РЭ–/РП– РЭ+/Р+ РЭ–/РП+ |
РЭ+/РП– РЭ–/РП– РЭ+/Р+ |
РЭ–/РП+ РЭ+/РП– РЭ–/РП– РЭ+/Р+ |
РЭ–/РП+ РЭ+/РП– РЭ–/РП– РЭ+/Р+ |
РЭ–/РП+ |
РЭ+/РП– РЭ–/РП– |
РЭ+/Р+ |
Тубулярныйрак |
Слизистыйрак |
Папиллярныйрак |
Медуллярныйрак |
Метапластический |
||
|
|
|
|
|
рак |
|
Рис. 31. Характеристика рецепторных статусов по встречаемости и значимости в разных группах редких форм РМЖ
106Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов
рака молочной железы
Иначе говоря, для метапластических и медуллярных опухолей более характерна рецепторотрицательность, а для тубулярного и папиллярного рака — позитивность по обоим типам рецепторов.
Отмечается явная тенденция к росту общей 5-летней выживаемости при наличии хотя бы одного вида рецепторов стероидных гормонов (РЭ+/РП– или РЭ–/РП+) — 83,3±15,2%, по сравнению с полным их отсутствием — 60,5±12,1% (табл. 59).
Таблица 59. Общая и безрецидивная выживаемость в группе пациентов с метапластическим раком в зависимости от статуса РЭ и РП
5-летняя выживаемость |
РЭ-/РП- (n=23) |
Другие (n=7) |
р |
|
|
|
|
Общая, % |
60,5±12,1 |
83,3±15,2 |
0,632 |
Безрецидивная, % |
56,9±13,2 |
100* |
– |
* Рецидивы не выявлены.
Помимо статуса рецепторов стероидных гормонов в лабораторной группе был определен HER-2-статус:
•гиперэкспрессия белка HER-2 (+++) достоверно выше у пациентов в группе метапластического рака (n = 6; 20%) (p < 0,002) по сравнению с другими исследуемыми редкими формами РМЖ, при которых данный показатель близок к 0;
•в группах тубулярного, слизистого и медуллярного рака частота встречаемости гиперэкспрессии HER-2 составляет всего по 1 (3%) случаю;
•вгруппепапиллярногоракаслучаевгиперэкспрессииHER-2невы- явлено.
Для оценки возможной прогностической значимости уровня экспрессии HER-2 проведен анализ выживаемости во всех исследуемых группах и отдельно в группе метапластического рака, так как данный вид карциномы имел наибольшее число терминальных случаев (табл. 60 и 61).
Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов |
107 |
|
рака молочной железы |
||
|
||
|
|
Таблица 60. Общая и безрецидивная выживаемость больных в зависимости от уровня HER-2
5-летняя выживаемость |
HER-2 (-/+) (n=144) |
HER-2 (+++) (n=9) |
р |
|
|
|
|
Общая, % |
90,4±3,2 |
71,4±17,1 |
0,084 |
Безрецидивная, % |
87,3±3,4 |
68,6±18,6 |
0,124 |
Таблица 61. Общая и безрецидивная выживаемость в группе больных метапластическим раком в зависимости от уровня HER-2
5-летняя выживаемость |
HER-2 (-/+) (n=24) |
HER-2 (+++) (n=6) |
р |
|
|
|
|
Общая, % |
75±21,7 |
63,2±11,5 |
0,64 |
Безрецидивная, % |
75±21,7 |
63,1±12,7 |
0,811 |
|
|
|
|
Вцелом по группам отмечается тенденция к снижению общей
ибезрецидивной выживаемости при наличии гиперэкспрессии HER-2.
Вгруппе метапластического рака регистрируются схожие тенденции. При гиперэкспрессии HER-2 общая и безрецидивная выживаемость снижается. Таким образом, не свойственный в целом для редких гистологическихтиповРМЖвысокийуровеньHER-2также,какприти- пичных морфологических вариантах, служит предсказателем плохого прогноза.
Помимо оценки статуса рецепторов стероидных гормонов и уровня экспрессии HER-2, проведена оценка уровня пролиферативной активности в соответствии со значениями Ki-67 (табл. 62).
По данным проведенного анализа с уровнем значимости p < 0,001 можно утверждать следующее.
• Наиболее высокий средний уровень Ki-67 по группе наблюдался при медуллярном и метапластическом раке. Уровень Ki-67 в этих группах значимо выше по сравнению с группами тубулярного и слизистого рака.
• Низкий средний уровень Ki-67 характеризует группы тубулярного и слизистого рака. Уровень Ki-67 по данным группам в сравнении с медуллярным и метапластическим вариантами значимо ниже.
108Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов
рака молочной железы
Таблица 62. Значения фактора Ki-67 при различных редких формах РМЖ (множественное сравнение пар)
Форма рака
Тубулярный
Слизистый
Папиллярный
Медуллярный
Метапластический
Тубулярный |
Слизистый |
Папиллярный |
Медуллярный |
Метапластический |
– |
0,552 |
2,337 |
6,301* |
4,586* |
0,552 |
– |
1,732 |
5,599* |
3,931* |
2,337 |
1,732 |
– |
3,932* |
2,251 |
6,301* |
5,599* |
3,932* |
– |
1,65 |
4,586* |
3,931* |
2,251 |
1,65 |
– |
* Значения, превышающее критическое (для критического уровня значимости p = 0,05
и 5 сравниваемых групп критическое значение Qкр = 2,807), т. е. эти значения определяют группы, различия между которыми в уровне Ki-67 статистически значимы.
•В отношении параметра Ki-67 папиллярный рак представляется «промежуточной» формой.
Другимисловами,овысокомуровнепролиферативнойактивности
суверенностьюможноговоритьвотношениидвухгистологическихтипов редких форм РМЖ — медуллярной и метапластической. При этом наибольшими значениями данного признака обладает медуллярная форма рака.
Напротив, низкой пролиферативной активностью характеризуются тубулярная и слизистая формы новообразования.
При папиллярном раке значение уровня пролиферативной активности выше, чем при слизистом и тубулярном, но ниже чем при медуллярной и метапластической карциномах. Следовательно, он занимает промежуточное положение среди всех исследуемых редких форм РМЖ.
Для оценки возможной прогностической значимости уровня Ki-67 проведен анализ выживаемости в группах и отдельно в группе метапластического рака (табл. 63 и 64).
Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов |
109 |
|
рака молочной железы |
||
|
||
|
|
Таблица 63. Общая и безрецидивная выживаемость пациентов в зависимости от уровня Ki-67
5-летняя выживаемость |
K-67 < 10 (n=78) |
Ki-67 >10 (n=75) |
р |
Общая, % |
92,2±3,8 |
85,7±5,4 |
0,18 |
Безрецидивная, % |
87,3±4,3 |
85,2±5,3 |
0,58 |
Таблица 64. Общая и безрецидивная выживаемость в группе больных метапластическим раком в зависимости от уровня Ki-67
5-летняя выживаемость |
K-67 < 10 (n=14) |
Ki-67 >10 (n=16) |
р |
Общая, % |
75±12,8 |
57,7±14,7 |
0,668 |
Безрецидивная, % |
75±12,7 |
56,1±17,2 |
0,91 |
Отмечается тенденция к снижению общей и безрецидивной выживаемости при высоком уровне Ki-67.
Для группы метапластической карциномы характерно наличие тенденции к снижению общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от повышения уровня Ki-67.
Исследование уровня хромогранина А при слизистом раке — одноизпервыхвмировойпрактике.Внашейгруппеэкспрессияданного фактора была в 11 из 21 случаев, т.е. более чем у половины больных. Эта информация может оказаться весьма полезной при коррекции лечебных программ больных со слизистым вариантом РМЖ.
Оценить прогностическую значимость по синтезу хромогранина А не представлялось возможным из-за минимального количества событий в лабораторной выборке из группы слизистого рака (2 рецидива) (табл. 65).
По данным, касающимся уровня РЭ и РП в опухолях слизистого гистотипа и хромогранина, проведена оценка уровня последнего при различных комбинациях рецепторов стероидных гормонов (табл. 66).
Стоит отметить, что для рецепторного статуса опухолей РЭ–/РП+ значение хромогранина (+) — в 100% случаев, а при статусе РЭ–/РП–
110Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов
рака молочной железы
Таблица 65. Частота фиксации уровня хромогранина А в исследовании
Уровень хромогранина |
Число проб |
95% доверительный интервал |
||
Абс. |
% |
для доли, % |
||
|
||||
|
|
|
|
|
+ |
8 |
38,1 |
18,1; 61,6 |
|
– |
10 |
47,6 |
25,7; 70,2 |
|
+/– |
3 |
14,3 |
0,03; 36,3 |
|
|
|
|
|
|
Таблица 66. Распределение уровня хромогранина А в зависимости от статуса рецепторов стероидных гормонов в группе слизистого рака
Статус рецепторов |
|
|
Число наблюдений |
|
|
||
Значение (+) |
Значение (–) |
Значение (+/–) |
|||||
стероидных гормонов |
|||||||
Абс. |
% |
Абс. |
% |
Абс. |
% |
||
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
РЭ-/РП+ (n=2) |
2 |
100 |
– |
– |
– |
– |
|
РЭ +/ РП- (n=4) |
1 |
25 |
3 |
75 |
– |
– |
|
РЭ -/РП- (n=4) |
1 |
25 |
3 |
75 |
– |
– |
|
РЭ+/ РП+ (n=11) |
4 |
36,4 |
4 |
36,4 |
3 |
27,2 |
|
иРЭ+/РП– в трети случаев хромогранин не синтезируется. Иначе говоря, имеется некоторая взаимосвязь положительного по прогестерону рецепторного статуса и секреции маркера эндокринной активности.
Втабл. 67 показана взаимосвязь рецепторного статуса с уровнем индексапролиферативнойактивности.Уровеньзначимостирассчитан покритериюКраскела−УоллисадлякаждойизредкихформРМЖидля всей выборки в целом. Сравнивался уровень Ki-67 для каждого статуса РЭ/РП.
Статус РЭ+/РП+ характерен для групп тубулярного (n = 21; 65,6%)
ислизистого (n = 15; 51,7%) рака, для них же характерен и сравнительно низкий уровень Ki-67 — 6, 6 и 9% соответственно.
Рецепторотрицательность по обоим типам рецепторов отмечена для медуллярной (n = 26; 83,9%) и метапластической (n = 23; 76,9%) карцином, для которых характерен высокий уровень Ki-67 — 36 и 24% соответственно. Другими словами, наличие высокого уровня маркера пролиферативной активности имеет обратную взаимосвязь с уровнем