Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов рака молочной железы. Монография

Таблица 67. Медиана Ki-67 в различных группах в зависимости от статуса РЭ/РП

*  Значения медианы, которые получены на основе подгрупп, включающих < 3 пациентов. **  Значениямедианы,которыеполучены наосновесамойбольшойпочисленностиподгруппы в каждой из групп с различными формами рака (наиболее характерный статус РЭ/РП для каждой редкой формы РМЖ). Прочерк означает, что подгруппа, сочетающая в себе определеннуювстрокеформуракаиопределенныйвстолбцестатусРЭ/РП,невключаетниодного пациента. Остальные значения получены на основе подгрупп, включащих от 3 до 6 больных.

экспрессии рецепторов стероидных гормонов в опухоли. Для уровня экспрессии HER-2 подобной корреляции провести не представлялось возможным ввиду единичных значений гиперэкспрессии только в группе метапластического рака.

Прикомплекснойоценкебиологическихмаркероввгруппахсразличной морфологией получены следующие результаты (табл. 68−72).

Сочетание рецепторов РЭ+/РП+, HER-2 (–)/(+) и уровня Ki-67 в интервале0−10наиболеехарактернодлятубулярногоислизистогорака: по 12 больных, что составило 56,2 и 41,4% соответственно.

Таблица 68. Комплексная оценка биологических маркеров в группе тубулярного рака

112Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов

рака молочной железы

Таблица 69. Комплексная оценка биологических маркеров в группе слизистого рака

Таблица 70. Комплексная оценка биологических маркеров в группе папиллярного рака

Таблица 71. Комплексная оценка биологических маркеров в группе медулярного рака

Сочетание рецепторов РЭ+/РП+, HER-2 (–)/(+) и уровня Ki-67 в интервале 6−29 наиболее характерно для папиллярного рака (n = 16; 51,6%).

Сочетание рецепторов РЭ–/РП–, HER-2 (–)/(+) и уровня Ki-67 ≥ 30 наиболее характерно для медуллярного рака (n = 20; 64,5%).

Таблица 72. Комплексная оценка биологических маркеров в группе метапластического рака

СочетаниерецепторовРЭ–/РП–,HER-2(–)/(+)иуровняKi-67 ≥ 11наи- болеехарактернодляметапластическогорака(n = 14;46,7%).Толькопри этойредкойформеРМЖвстречается2(6,7%)случаясиммуногистотипом РЭ–/РП–,HER-2(+++),Ki-670−5.

Сопоставление вышеприведенных результатов позволяет определить сочетания маркеров, характерные для различных редких гистотиповРМЖ(табл.73).

Таблица 73. Наиболее часто встречающиеся иммуногистохимические комбинации рецепторов и маркеров редких форм РМЖ

Результаты анализа свидетельствуют о высокой иммуногистохимическойгетерогенностиредкихформРМЖ.

114Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов

рака молочной железы

ГлаваVI

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Частотавстречаемостиизучаемыхредкихформсредивсехморфологических вариантов РМЖ составляет 4,6% (p = 0,005).

В целом выживаемость при редких формах РМЖ сравнима с продолжительностью жизни при классических формах. Так, при ИПР и ИДР в зависимости от стадии процесса и прогностических факторов разброс значений показателя общей 10-летней продолжительности жизни больных составляет 50−90% [46, 93, 130, 141]. В отношении тубулярной, слизистой и папиллярной карцином эти значения с учетом всех достоверно влияющих на прогноз факторов, по нашим данным, колеблются в пределах от 66 до 94%. Для медуллярного рака они несколько ниже и составляют 61−89%. Наихудший вариант из всех исследованныхвнашейработеи,возможно,извсехэпителиальныхопухолей молочных желез — метапластический рак: имеет минимальные показатели общей 10-летней продолжительности жизни больных —

от 49 до 53%.

Для каждой группы пациентов с редкой формой РМЖ характерен определенныйвозрастнойпикзаболеваемости.Всреднемдлявсехисследуемыхформонсоставляет54,4года.Среднийвозрастзаболевших при ИПР и ИДР составляет 58−60 лет, т. е. редкие формы РМЖ более «ранние» по возрасту, чем классические [20, 141].

Возраст — статистически достоверная прогностическая характеристика слизистого (p = 0,042) и папиллярного (p = 0,03) рака. С увеличением возраста растут значения общей и безрецидивной выживаемости. Схожие тенденции определяются в группе тубулярного и медуллярного рака. Лишь в группе больных метапластической карциномой возраст больных прогностической характеристикой не является.

Клиническая картина редких форм РМЖ разнообразна и зависит от гистологичестого типа опухоли, стадии и морфологических особенностей процесса. Характерные для рака симптомы отмечались у 709 (68,6%) больных. Превалирующей стороны поражения среди всех исследуемых редких форм РМЖ не выявлено. Так, опухоли с левосторонней локализацией отмечены в 529 (51,2%) клинических случаях, а с правосторонней — в 504 (48,8%).

Редкие формы РМЖ отличаются высокой частотой клинического обнаружения при пальпации — 1007 (97,5%) случаев по всему исследованию.

Специфической для редких форм локализации опухоли в молочной железе нет.

Мультицентричный характер роста в целом для редких форм нехарактерен — 86 (8,3%) наблюдений по всем группам.

Частота цитологической верификации для редких форм РМЖ составляет 72,5% (n = 749). Для классических форм рака точность этого метода колеблется в пределах от 60 до 98% [21, 141]. Достоверно ниже частота цитологического подтверждения диагноза при тубулярной карциноме, а выше — в группе пациентов со слизистой формой новообразования (p < 0,001).

Неблагоприятные морфологические признаки в целом также не являются отличительной чертой редких гистотипов (n = 183; 17,7%), «благоприятные» же более свойственны (n = 850; 82,3%).

Наличие неблагоприятных морфологических признаков статистически значимо влияет на общую и безрецидивную выживаемость в группах тубулярного (p = 0,017 и 0,028 соответственно),

слизистого (p = 0,003 и 0,001), медуллярного (p = 0,014 и 0,004) и ме-

тапластического (p = 0,043  и  0,046) рака. Для группы папиллярной карциномы прогностической значимости данного признака не выявлено (p = 0,953), отмечается лишь тенденция к снижению продолжительности жизни.

116Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов

рака молочной железы

Статистически достоверным прогностическим фактором служит степень распространенности процесса в следующих группах исследуемыхредкихформРМЖ:тубулярной(p = 0,029),слизистой(p = 0,001) и медуллярной (p = 0,004). Общая и безрецидивная выживаемость в них увеличивается по мере уменьшения стадии.

Вгруппеметапластическойкарциномыбезрецидивноетечениезаболевания статистически не связано со степенью распространенности процесса (p = 0,265), однако она достоверно оказывает влияние на общую продолжительность жизни (p = 0,002).

Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов при редких формах РМЖ встречается практически у трети больных (n = 305; 30,2%). При этом объем поражения от 1 до 3 лимфатических узловсоставляетнаибольшийпроцент—78%(n = 238),поражение4–9 лимфатическихузловвстречаетсяв20,3%(n = 62),а>10—лишьв1,6% (n = 5).

Выживаемость в зависимости от количества пораженных регионарныхлимфатическихузловимееттежетенденции,чтоивзависимости от стадии. Так, по всему исследованию при отсутствии метастати- ческогопоражениярегионарныхлимфатическихузловобщая5-летняя выживаемость составляет 93,6 ± 1,1%, а 10-летняя — 89,1 ± 1,6%; без-

рецидивная 5-летняя — 91,6 ± 1,2%, 10-летняя — 84,9 ± 2% (p < 0,001).

При поражении 1−3 лимфатических узлов общая и безрецидивная выживаемостьзначимоснижаетсяисоставляет:общая5-и10-летняя—

84,3 ± 2,7% и 75,3 ± 3,8%, а безрецидивная — 79,9 ± 2,9% и 74,2 ± 3,5%

соответственно (p < 0,001).

При обнаружении ≥ 4 метастазов во всех группах, кроме группы папиллярного рака, отмечалось существенное снижение отдаленных результатов.

Статистически достоверную прогностическую значимость имеет число пораженных лимфатических узлов ≥ 4 для групп тубулярного и метапластического рака. Сам факт наличия метастазов значим для

118Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов

рака молочной железы

Эндокринотерапия, использованная в лечении больных тубулярным, слизистым и папиллярным раком, положительно влияет на показатели как общей, так и безрецидивной выживаемости.

Основные результаты, касающиеся оценки прогностических факторов при редких морфологических вариантах РМЖ, мы приводим ниже.

•Рецепторпозитивность более характерна для тубулярного (n = 21; 65,6%) и папиллярного (n = 22; 71%) рака, а отрицательный по обоим типам рецепторов статус чаще встречается при медуллярной (n = 26; 83,9%) и метапластической (n = 23; 76,9%) карциномах

(p < 0,05).

•Для редких форм РМЖ в целом нехарактерна гиперэкспрессия белка HER-2. В группах тубулярного, слизистого и медуллярного рака выявлены всего по 1 (3%) клиническому случаю с HER-2-положительными опухолями. У пациентов с папиллярным раком гиперэкспрессии HER-2 вообще не наблюдалось, при этом достоверно выше частота встречаемости гиперэкспрессии этого белка(+++)вгруппеметапластическогорака(n = 6;20%)(p < 0,002).

•Так же, как и при «типичных» гистологических вариантах, гиперэк- спрессияHER-2служитфактором,снижающимпродолжительность жизни больных с редкими формами РМЖ. При его наличии общая 5-летняя выживаемость составляет 71,4 ± 17,1%, в отсутствие — 90,4 ± 3,2% (p = 0,084), а безрецидивная 5-летняя выживаемость —

68,6 ± 18,6% и 87,3 ± 3,4% соответственно (p = 0,124).

•Наиболее высокий средний уровень Ki-67 наблюдался при медуллярном (38,97%) и метапластическом (27,37%) раке. Минимальные значения признака зарегистрированы при тубулярном (6,31%) и слизистом (7,97%) типе. Говоря о группе папиллярного рака, отметим, что средний уровень Ki-67, равный 13,03%, ставит эту форму в «промежуточное» положение по искомому критерию.

•Высокая пролиферативная активность также признак неблагоприятного прогноза. При уровне Ki-67 > 10% общая 5-летняя выживаемость составляет 85,7 ± 5,4%, а при значениях маркера

< 10% — 92,2 ± 3,8% (p = 0,18). Аналогичная тенденция наблюда-

ется для безрецидивной 5-летней выживаемости: при Ki-67 > 10%

она составляет 85,2 ± 5,3%, < 10% — 87,3 ± 4,3% (p = 0,58).

Характеристики редких морфологических типов РМЖ

Тубулярный рак — наиболее часто встречающаяся форма: 1,6% клинических случаев.

Выживаемость при данной карциноме — одна из самых высоких висследованииисоставляет:общая5-летняя—92,9 ± 1,6%и10-летняя

— 86,5 ± 2,6%; безрецидивная 5-летняя — 88,7 ± 1,9% и 10-летняя — 77,9 ± 3,4%, что сравнимо с группами слизистого и папиллярного рака.

Тубулярная карцинома чаще регистрируется у женщин перименопаузального и менопаузального возраста, а пик заболеваемости приходится на возрастной интервал 45−54 года при медиане 55,4 года. Причем возраст служит значимым фактором прогноза для этого типа опухолей: с увеличением возраста растет продолжительность жизни больных.

Характерной стороны поражения для этой формы нет. У трети больных (n = 119; 32,8%) опухоль располагается в верхне-наружном квадранте.

Мультицентричный характер роста при тубулярном раке отмечается редко (n = 20; 5,5%). Характерные клинические симптомы регистрируются в 39,5% (n = 143), что достоверно чаще, чем в группах слизистого, папиллярного и медуллярного рака (p < 0,001). Из них деформация контура молочной железы отмечается в 33,3% и втяжение соска — в 30%.

120Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов

рака молочной железы

Цитологически верифицировать тубулярный рак удается в 63% (n = 228),чтозначимореже(p < 0,001),чемвгруппахслизистого,медуллярного и метапластического рака.

Наличие неблагоприятных морфопрогностических характеристик, выявленное в 19,6% (n = 71), достоверно (p = 0,017) снижает общую и безрецидивную 5- и 10-летнюю выживаемость.

Степень распространенности процесса при тубулярном раке, так же как при ИПР и ИДР, имеет достоверную прогностическую значи-

мость (p < 0,001).

Более чем у 1/3 пациенток с диагнозом тубулярного РМЖ (36,4%) наблюдается локорегионарное прогрессирование. В наибольшем количестве случаев регистрируются метастазы в 1−3 лимфатических узлах (n = 101; 77,8%).

Категория N — важный фактор прогноза: увеличение количества пораженныхлимфатическихузлов≥4достоверноснижаетпоказатели:

общей 10-летней — до 54,5 ± 12,6%; безрецидивной — до 44,7 ± 13,2% (p < 0,001).

Неоадъювантное лечение (химиолучевая терапия) незначительно влияет на опухолевый процесс при тубулярном раке. Доля пациентов с 0−I степенью патоморфоза высока — 73,1% (n = 19), чего нельзя сказать относительно выраженного или хотя бы умеренно выраженного патоморфоза (в сумме не более 27% — 7 клинических наблюдений).

Возможность проведения оперативного лечения при тубулярном раке — определяющий фактор, достоверно увеличивающий общую и безрецидивную выживаемость (p < 0,001).

Средний период развития метастазов в группе тубулярного рака самый высокий в исследовании — 4,22 года. Наиболее частая их лока- лизация—костискелета.Средимолекулярныххарактеристикэтуред- кую форму рака отличают положительный статус рецепторов стероидных гормонов (n = 21; 65,6%) (p < 0,05), отсутствие гиперэкспрессии

HER-2 (p < 0,002) и средний уровень Ki-67 6,31% (p < 0,001).