Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов рака молочной железы. Монография

нениепоследовательноилиодномоментнопредоперационнойхимио-

илучевой терапии. Дальнейшее лечение базируется на результатах гистологического исследования [57, 115].

Основным принципом назначения таргетной терапии при «типичных» морфологических формах считается наличие в опухоли гипер­ экспрессии или амплификации HER-2.

Ксожалению,донастоящеговремениотдельныхрекомендацийпо лечению редких форм РМЖ нет.

В целом для терапии тубулярного и слизистого рака рекомендует- сястандартныйподход—комбинацияхирургического,химиотерапев- тического и лучевого лечения в зависимости от стадии заболевания

[58, 84, 95, 98, 131].

При медуллярном раке предпочтительным считается более агрессивное лечение, как минимум комбинированное, с ориентацией на стадию заболевания, статус рецепторов стероидных гормонов, HER-2

ифазу клеточного цикла [49, 105, 109].

При папиллярном раке конкретных рекомендаций также нет, хотя он считается самой благоприятной в прогностическом отношении формой РМЖ. В связи с этим ряд авторов рекомендуют ограничиваться хирургическим лечением, а при сохраняющем оперативном вмешательстве дополнить лечение только лучевой терапией [20, 88]. Таким образом, системное лечение становится терапией резерва.

По последним данным, для группы пациентов с метапластическим характером РМЖ необходимы более агрессивное первичное лечение с включением высокодозной химиотерапии, интенсификация схем стандартной полихимиотерапии, непременное использование таксанов, новые варианты лучевой и эндокринотерапии [46, 74, 89, 93].

Для любой из редких форм РМЖ при положительном РЭ/РПстатусерекомендованаэндокринотерапиявразличныхвидах:медикаментозное, лучевое или оперативное выключение функции яичников у женщин в репродуктивном возрасте в сочетании с антиэстрогенами,

12Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов

рака молочной железы

атакже антиэстрогены или ингибиторы ароматазы в менопаузальной группе пациенток [85, 86, 101, 129, 132].

Данные по отдаленным результатам лечения различны и постоянно меняются с получением новой информации [76]. В последних публикациях Института эпидемиологии и генетики рака (Роквилл, США) [141] основным критерием прогноза назван рецепторный статус опухоли. Висследовании,входекоторогобылопроанализированоболее450тыс. случаевРМЖ,вошлииредкиеформыРМЖ—тубулярная,медуллярная, слизистаяипапиллярная.Основнымфактором,определяющимпрогноз заболевания, был назван статус рецепторов стероидных гормонов опухоли. Авторы показали, что в случаях с рецепторположительным статусом наблюдается более благоприятное течение заболевания, нежели с рецепторотрицательным, а редкие формы РМЖ имеют более благоприятный прогноз по сравнению с классическими. При этом период наблю- дениясоставил11 лет—с1992по2002г.

Глава II

ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ РЕДКИХ ФОРМ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Тубулярный РМЖ получил свое название из-за характерной морфологической картины: опухолевый узел представлен тубулярными железистыми элементами [9, 20, 22, 24, 58].

ПервоеописаниеэтогогистотипабылоданоRanvierв1869г.,нопо классификацииегоотносиликгруппесклерозирующегоаденоза.Только в 1959 г.T. Foote вторично выделил его в группу особых эпителиальныхопухолеймолочныхжелез.ВпервойМеждународнойгистологической классификации 1968 г. эта редкая форма РМЖ не была выделена

вотдельную гистологическую группу и описывалась как ИПР I степени злокачественности [9].

Всоответствии с последней Международной гистологической классификацией (Lion, 2003) тубулярный рак выделен в группу «особых гистологическихформэпителиальныхопухолеймолочнойжелезы».Тем самым поставлена точка в спорах о правомерности выделения данного гистологическоговариантакарциномы[22].

Частота ее встречаемости, по данным разных авторов, колеблется в пределах 1,2–10 % всех случаев рака этой локализации, составляя

всреднем 2–4 % [1, 42, 120]. По данным РОНЦ им. Н.Н. Блохина, тубулярныйраквстречаетсяв2%случаев[1].

Столь большой разброс значений объясняется трудностями выделения гистологических признаков этой формы из группы ИПР в связи с различием процентного соотношения тубулярных элементов в сочетании с мелкоальвеолярными структурами.

Поданнымбольшинствазарубежныхисточников,длятубулярного рака характерным считается возрастной интервал 45−55 лет. Однако

14Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов

рака молочной железы

существует вероятность развития РМЖ этого типа и в других возраст-

ных категориях (36−91 год) [58, 84, 95, 141].

Из клинических особенностей тубулярного рака обращают на себя внимание две основные характеристики: медленный рост опухолевого узлаи,какследствие,небольшиеегоразмеры—до2−3см,атакжеполное клиническое и маммографическое сходство с картиной ИПР: плотный неподвижныйпоотношениюкокружающимтканямузелснечеткимизвезд-

чатымиконтурами[20,84,96,99,131].

Микроскопическая картина тубулярного рака представлена мелкимижелезамиввидеоднослойныхкаплевидныхтрубочек,равномернорасположенныхвобильнойфибрознойстроме[24,35,131].Железы не ветвятся и не анастомозируют друг с другом, эпителий — кубическийилинизкийцилиндрический.Приэтоммногиеклеткинаапикальной поверхности имеют реснички — признак наличия апокринового типа секреции. Клеточные элементы, как правило, мономорфны, фигуры митоза не обнаруживаются. Базальная мембрана присутствует в виде небольших фрагментов, миоэпителиальные клетки не определяются. В просветах большинства желез, как правило, нет продуктов секреции,авнекоторыхструктурахвпросветеимеютсяклеточныемостики, соединяющие противоположные стороны железы [24, 88].

Строма опухоли богата клеточными элементами и микрокальцификатами. При этом последние могут обнаруживаться не только вне, но и в просветах железистоподобных структур [24].

Узначительнойчаститубулярныхкарциномвопухолевомузлеипо его периферии определяются очаги внутридолькового или внутрипротокового рака, как правило, микропапиллярного или криброзного типа. Исходя из этого, выделяют «чистый» тубулярный рак и опухоли

сразличным числом тубулярных элементов (25, 50, 75%) в сочетании

смелкоальвеолярными структурами [20, 21, 58].

Оценивая локорегионарное прогрессирование, большинство исследователей отмечают низкий процент метастазирования в лимфа-

тические узлы опухолей, высокое содержание тубулярных элементов и положительный рецепторный статус — всего 7% случаев [21, 58, 84]. В целом же регионарное поражение лимфатических узлов отмечается в 30% клинических случаев [1, 21].

Мультицентрический рост регистрируется в 18–56% случаев, а двухстороннее поражение у 16–38% больных [1, 21].

По данным последних исследований в США и Европе, для тубулярного рака в 85–90% случаев характерен рецепторположительный статус, причем как по РЭ, так и по РП [84, 92, 104, 130].

Исследование HER-2-статуса при тубулярных карциномах, проведенное Департаментом радиационной онкологии и Департаментом оперативной онкологии Гарвардской медицинской школы (Бостон, США), выявило наличие данного фактора в 90,9% клинических случаев — гиперэкспрессия (+++), но число наблюдений не выдерживает критики — всего 11 больных [130].

Сведения, касающиеся Ki-67, также единичны и малоинформа-

тивны [101].

Исходя из полученных данных по морфологическим и биологи­ ческим характеристикам тубулярного рака, в США (National Compre­ hensive­CancerNetwork)иЕвропелечениеэтихпациентовпроводится по общему стандарту NCCN [57]. Он включает в себя хирургическое лечениеразличногообъема,лучевуютерапиюприсохраняющемоперативном вмешательстве, а химио- и эндокринотерапию — по показаниям.

Прогноз при тубулярной карциноме благоприятный. Только в 4% случаев обнаруживаются отдаленные метастазы, а показатель 5- и 10-летней выживаемости самый высокий среди редких форм и составляет 94−96%, достигая 100% при выявлении на ранних клинических стадиях [65, 70, 79].

Слизистый рак — второй по распространенности из редких гистотипов РМЖ. Частота встречаемости его, по разным источникам,

16Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов

рака молочной железы

составляет 0,7–7,2% [16, 20, 21, 24]. По данным РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, она соответствует 2% [1].

Описание его морфологии впервые было сделано F. Lange (1896). В первой Международной гистологической классификации опухолей молочной железы 1968 слизистый рак выделен в группу редких эпителиальных опухолей [9]. В последней Международной гистологической классификации (Lion, 2003) эта форма отнесена в группу особых разновидностей РМЖ [22].

Слизистый рак характеризуется тем, что достоверно чаще регистрируется у женщин пожилого и старческого возраста (60−70 лет) при вероятномвозрастномдиапазонезаболеванияот30до85лет[12,21,98,141].

Клинически слизистый рак представляет собой округлый узел, крепитирующий при пальпации, эластической консистенции [16, 21, 24]. По ультразвуковым и маммографическим данным контуры образованиячащеровные,округлые,чтонередкоприводиткдиагностическим ошибкам [36, 65, 98].

Вместе с тем это единственная редкая форма РМЖ, гистологический диагноз которой может быть установлен после стандартной тонкоигольной пункционной биопсии по наличию большого количества слизи в мазке и характерным клеточным элементам [11, 26, 31].

Макроскопическое исследование выявляет опухолевый узел

сжелеобразной консистенцией на разрезе с тонкими фиброзными прослойками и очагами кровоизлияния. Размеры его варьируют в широких пределах — от 1,5 до 20 см в диаметре [11, 16, 98].

Микроскопическая картина не всегда однородна. В соответствии

споследней гистологической классификацией принято выделять «чистый» слизистый рак (поля слизи с островками мономорфных клеток с возможной нейроэндокринной дифференцировкой), слизистую аденокарциному (из высоких цилиндрических клеток с внутриклеточнойслизью)иперстневидноклеточныйрак,чаще наблюдающийсяпри ИДР [6, 12, 22, 102].

Подобное разделение связано с биологическими и прогностическими различиями, частотой метастазирования в регионарные лимфатические узлы. Эти формы различны по статусу стероидных рецепторов и уровню экспрессии HER-2.

Более благоприятный прогноз характерен для «чистой» слизистой формы описываемой карциномы, при ней частота метастазирования составляет 3–6%; при перстневидноклеточном раке — до 35–60%, как и при ИДР [1, 21, 98].

Подобное соотношение наблюдается и в оценке уровней РЭ/РП. При слизистой карциноме в 85−90% случаев они положительные, а гиперэкспрессия HER-2, как правило, не выявляется. При этом для перстневидноклеточной карциномы характерна обратная закономерность: отрицательные значения РЭ/РП и гиперэкспрессия HER-2 [19, 20, 26, 28, 98].

Метастазы в регионарных лимфатических узлах регистрируются в 6–25% случаев [1, 21]. Столь большой разброс значений связан с неоднородностью гистологической структуры группы слизистого рака. При перстневидноклеточном гистотипе этот процент значительно выше, чем при «чистом» слизистом раке.

Встречается также сочетание слизистой формы рака с ИПР, тубулярной или папиллярной карциномой, но чаще очаги слизеобразования находят в узлах ИПР и ИДР [24, 29, 30].

Лечение подбирается индивидуально в зависимости от стадии заболевания, особенностей морфологической структуры, уровня рецепторов стероидных гормонов и HER-2 [3, 26, 98].

Прогноз при «чистом» слизистом раке весьма благоприятен. Общая выживаемость составляет 87–92%. При перстневидноклеточном раке эти значения сопоставимы с выживаемостью при ИДР [53, 62, 63, 65, 132].

Медуллярный РМЖ — это гистологический тип карциномы, которая развивается в железистой ткани органа [24].

18Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов

рака молочной железы

Первое известное описание его дано в работах F.M. Stewart (1950) и R.W.Icarff(1968).Ужев1985г.медуллярныйраквыделиливотдельную группуредкихформопухолеймолочнойжелезы[21],авновойМежду- народнойгистологическойклассификации(Lion,2003)—вгруппуосо- бых разновидностей РМЖ [22].

Большинство авторов считают медуллярный рак одной из самых «ранних» возрастных форм РМЖ с медианой 51 год и превалирующим возрастным диапазоном 45−55лет. Общий же возрастной интервал заболеваемости колеблется в пределах от 29 до 80 лет [1, 21, 24, 141].

Характерной чертой и основным парадоксом этой формы рака считается несоответствие анапластической морфологии с высокой степенью митотической активности клеток, рецепторотрицательным их статусом — с одной стороны и относительно благоприятными показателями общей выживаемости — с другой [1]. Как показало исследование SEER, 1992−2002 [44, 116, 117], общая выживаемость при медуллярномракесрецепторотрицательнымстатусомграфическиимеет тужекривуюпериодаудвоения,чтоиприрецепторотрицательныхвариантах ИПР и ИДР, хотя и достоверно различается с ними по частоте. Иначе говоря, группа РЭ-отрицательных опухолей имеет схожие с положительными новообразованиями тенденции в течении заболевания

[141].

Ранее пытались найти объяснение такому течению заболевания в различиях содержания р53 и bcl-2, связав их с быстрым ростом клеток медуллярного рака, сопровождающимся увеличением популяции «погибающих» клеток и, как следствие, лучшим прогнозом. На основании этой теории выделяли типичный и атипичный медуллярный рак. Однакоиз-заотсутствияподтвержденийданныхразличийдаженауль- траструктурном уровне данная гипотеза была отвергнута [1].

Макроскопически медуллярный рак представлен четко очерченнымузломсочагаминекрозаикровоизлиянийдиаметром2−3см.Консистенция узла весьма разнообразна. Она может быть равновероятно

как плотной [1], так и мягкой [21, 24]. С гистологической точки зрения структураопухолисамапосеберыхлаяиз-замалогоколичествасоеди- нительной ткани, но одним из характерных признаков служит перифокальнаялимфоцитарнаяинфильтрация,дающаяуплотнениеструктуры ткани молочной железы.

Существуют4основныхморфологическихпризнакамедуллярного рака:четкиеграницыопухолевогоузла,массивныеполяполиморфных клетоксотсутствиемтрубчатыхкомпонентов,скудныесоединительнотканные прослойки и выраженная перифокальная лимфоцитарная инфильтрация [1, 24].

Частота метастазирования составляет, по данным различных исследований, от 7 до 34% случаев в регионарные лимфатические узлы и от 3 до 11% — в отдаленные органы [1, 20, 51, 141].

Рецепторный статус клеток медуллярного рака, как правило, отрицательный по обоим рецепторам. Гиперэкспрессия HER-2 не выявляет-

ся [141].

Общая выживаемость больных медуллярной карциномой высока и составляет более 80% [1, 6, 20, 24]. Вместе с тем некоторые исследователи определяют 50- и даже 40процентную общую продолжительность жизни больных [141].

По данным исследования SEER, наблюдается тенденция увеличения смертности при медуллярном раке на второй год после постановки диагноза и первичного лечения. Затем следуют небольшое ее снижение и дальнейшее возрастание с 8-го года послеоперационного периода до значений, сравнимых с ИПР и ИДР [141].

Лечение подбирается индивидуально, в зависимости от стадии заболевания, уровня рецепторов стероидных гормонов, экспрессии HER-2иKi-67.Наоснованииданныхпоследнихисследованийпообщей продолжительности жизни больных РМЖ с медуллярной формой в мировой практике стали применять более агрессивную противоопухолевую терапию при этом диагнозе [49,141].

20Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов

рака молочной железы

Одна из самых благоприятных и в то же время самая малоизученная редкая форма РМЖ — папиллярная, ее распространенность составляет всего 0,3–3% [20, 21], по данным РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, — 1,2% [1].

Впервые папиллярный рак выделен как самостоятельная гистологическая группа F.W. Stewart в 1959 г. Длительное время считалось, что эта форма рака развивается на базе цистаденопапиллом. В последующем было показано, что сосочковый рак как таковой чаще возникает самостоятельно [1, 6, 11, 12, 15, 20].

В последней Международной гистологической классификации (Lion,2003)папиллярныйракотнесенвгруппуособыхразновидностей РМЖ [22].По данным большинства авторов, эта форма рака встречается у женщин постменопаузального, пожилого и старческого возраста

спревалирующим возрастным интервалом 55−65 лет [1, 20, 141]. При этомвероятностьобнаруженияданногогистотипаракаодинакововысока как у пациенток 30 лет, так и у больных позднего старческого возраста — 80 лет и старше [141].

Кособенностям папиллярного рака относят самый длительный среди прочих редких форм РМЖ дооперационный период развития заболевания — до 10 лет, но известны случаи и самого минимального преддиагностического периода — до 1 мес [24, 26, 29, 30, 88].

По клиническим данным поставить диагноз этой формы рака не представляется возможным, так как его проявления весьма схожи

склассическими формами. Некоторые авторы отмечают «деревянистую» плотность узла [20], другие, напротив, считают самым подходящим определением его консистенции «мягковатость» [29, 88].

Маммографически оценка данной формы рака сложна по двум основным причинам. Первая: если это изначально солидное образование, то его контуры в 45−50% случаев четкие, а размер мал, что неизменно ведет к диагностическим ошибкам и требует проведения неоднократной тонкоигольной аспирационной или кор-биопсии под